基于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控機(jī)制探討中藥改善高尿酸血癥的研究進(jìn)展

辛家東，高建東

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科（上海 201203）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所，肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 201203）

尿酸是一種弱有機(jī)酸，作為人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，約2/3尿酸的產(chǎn)生源自內(nèi)源性因素，1/3由攝入嘌呤豐富的食物所造成［1］。由于尿酸鹽氧化酶的進(jìn)化缺失，人類與靈長類動(dòng)物無法將尿酸進(jìn)一步分解代謝成水溶性更高的產(chǎn)物［2］，因此人類的血清尿酸水平比其他的哺乳動(dòng)物高5～6倍［3］。血清尿酸水平大于420 μmol/L定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）［4］。近年來，HUA患病率呈明顯上升趨勢，男性患病率遠(yuǎn)高于女性，老年人患病率高于其他年齡段，但許多國家對(duì)HUA的管理理念并不一致，只有1/3至一半的患者接受過降尿酸治療，故對(duì)于HUA的治療成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)［5］。有研究［6］表明HUA與腎臟疾病、心血管疾病、其他代謝性疾病等密切相關(guān)，并被認(rèn)為是肥胖癥、糖尿病、高血壓的最佳獨(dú)立預(yù)測因素［7］。人體長期處于高尿酸水平時(shí)可產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶沉積，引發(fā)炎癥并導(dǎo)致周圍組織的損傷，即痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制［8］，實(shí)際上這背后存在著尿酸鹽產(chǎn)生和排泄之間的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

目前降尿酸的西藥主要為抑制尿酸生成藥（如別嘌醇、非布司他等）和促進(jìn)尿酸排泄藥（如丙磺舒、苯溴馬隆等），然而這些藥物可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、皮疹、肝功能異常，甚至肝衰竭［8］。中藥治療本病效果明顯，并且有許多相關(guān)中藥制劑獲得了國家專利。Yuan等［9］研究發(fā)現(xiàn)有183項(xiàng)治療HUA的中藥專利，其中包括中藥復(fù)方的不同劑型、中藥提取物以及中藥提取物的衍生物。近年來研究［10］顯示，多種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因的多態(tài)性與HUA發(fā)病密切相關(guān)，主要分為尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Lee等［11］認(rèn)為腎臟中尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能是治療HUA的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。本文就中藥靶向尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控機(jī)制改善HUA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供理論與數(shù)據(jù)支撐。

1 尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

Enomoto等［12］首次在腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞管腔膜側(cè)發(fā)現(xiàn)大量表達(dá)的尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1），通過檢測發(fā)現(xiàn)URAT1可重吸收約50%的尿酸量。URAT1具有高容量分布特點(diǎn)，對(duì)尿酸親和力較低，但對(duì)于調(diào)節(jié)人體血尿酸濃度具有重要作用［13-14］。URAT1已被認(rèn)為是HUA產(chǎn)生的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其氨基酸的變化可對(duì)尿酸吸收程度產(chǎn)生影響［15］。臨床上一些促進(jìn)尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯溴馬隆，可通過與URAT1結(jié)合產(chǎn)生干擾尿酸重吸收的作用，以促進(jìn)尿酸排泄［16］。

有研究［17］表明，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9）在參與近端小管的尿酸重吸收過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，甚至可能比URAT1的作用更為明顯。GLUT9具有兩種不同N端的變體，分別是GLUT9-L（長異構(gòu)體）和GLUT9-S（短異構(gòu)體），GLUT9-L的主要作用是負(fù)責(zé)尿酸排泄，而GLUT9-S則具有更高的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力，能夠重吸收腎小管腔中的尿酸［18］。由于SLC2A9基因上36 kb缺損，使231個(gè)氨基酸的蛋白被截?cái)鄬?dǎo)致GLUT9功能喪失，臨床上會(huì)出現(xiàn)HUA、自發(fā)性高血壓、血脂升高［19］。

圖1 腎小管上皮細(xì)胞尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

2 尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）在血清尿酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，由位于染色體4q21-q22痛風(fēng)易感位點(diǎn)（MIM 138900）上的基因所編碼，在肝、腎和腸中均有表達(dá)，是一種高容量尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，生理上可以介導(dǎo)腎內(nèi)以及腎外（腸）的尿酸排泄；在一些特殊情況中，若ABCG2發(fā)生功能異常則會(huì)引起腎尿酸排泄缺乏，最終導(dǎo)致腎排泄不足型HUA的發(fā)生。［21-22］Komori等［23］在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在高尿酸環(huán)境下引發(fā)的氧化應(yīng)激會(huì)抑制蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，使ABCG2的表達(dá)下調(diào)，在造成細(xì)胞損傷的同時(shí)也解釋了HUA病情進(jìn)展至痛風(fēng)的原因。有研究［24］顯示，ABCG2輕度至重度功能障礙患者可占據(jù)早期痛風(fēng)發(fā)作患者的88.2%，而嚴(yán)重ABCG2功能障礙則能夠明顯提高痛風(fēng)早期發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。ABCG2可能在腸道尿酸排泄中的價(jià)值更為重要，尿酸在人和小鼠的腸上皮細(xì)胞ABCG2的作用下分泌到腸中得以排出體外。一項(xiàng)臨床研究［25］發(fā)現(xiàn)，ABCG2具有介導(dǎo)腸道尿酸排泄的作用。Yano等［26］在5/6腎切除小鼠回腸中發(fā)現(xiàn)ABCG2的表達(dá)顯著增加，盡管尿酸排泄減少但血清尿酸水平并未升高，表明腸道可能發(fā)揮了腎外替代作用。在慢性腎臟病導(dǎo)致腎臟排泄尿酸的途徑發(fā)生障礙時(shí)，ABCG2介導(dǎo)的腸道尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)能在一定程度上彌補(bǔ)其代謝不足的后果［27］。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs）由SLC22A基因編碼，目前已知的有超過11個(gè)亞型，免疫定位表明OATs在人體中分布極為廣泛，在肝臟、腎臟、小腸等組織均有表達(dá)［28］。其中OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、OAT10與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)聯(lián)，而OAT1與OAT3為主要負(fù)責(zé)尿酸分泌的蛋白。OAT1在尿酸代謝中具有重要作用，當(dāng)OAT1發(fā)生功能障礙或表達(dá)下降時(shí)，會(huì)顯著增加HUA、痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至病情會(huì)進(jìn)展至痛風(fēng)性腎?。?9］。Wu等［30］發(fā)現(xiàn)在OAT3被敲除的小鼠體內(nèi)血清尿酸水平是對(duì)照組小鼠的1.4倍，證明了OAT3在尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)方面的能力。OAT1與OAT3蛋白通過雙羧酸與有機(jī)離子的交換排泄尿酸，共同參與了腎中尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，特別在尿酸的分泌排泄方面表現(xiàn)突出［31］。因此，研發(fā)以O(shè)AT1/OAT3作為靶點(diǎn)的藥物可促進(jìn)尿液中尿酸的排泄，降低血尿酸濃度，為治療痛風(fēng)新藥的開發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐［32］。

多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP4）單核苷酸多態(tài)性rs4148500的突變與痛風(fēng)發(fā)生具有相關(guān)性，能夠降低男性尿酸排泄水平［33］。此外，在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［34］中發(fā)現(xiàn)，雞在腎臟和腸道的尿酸排泄能力與乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和MRP4的表達(dá)呈正相關(guān)，然而在應(yīng)用磺胺類藥物導(dǎo)致腎功能受損時(shí)，回腸中MRP4和BCRP的水平均明顯升高，腎中MRP4和BCRP水平輕度升高，認(rèn)為MRP4和BCRP不僅是腎尿酸排泄的主要調(diào)節(jié)劑，還可發(fā)揮更多腎外尿酸排泄的作用。因此，MRP4可能為影響尿酸平衡的藥物開發(fā)提供一個(gè)潛在靶點(diǎn)，但需展開更多的動(dòng)物、臨床研究進(jìn)行評(píng)估。

鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（NPT1）是腎臟排泄尿酸的重要載體，其中1269T突變體可以顯著降低痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［35］。另有研究［36］表明NPT1的一個(gè)突變（rs3799352）是正常人及無癥狀HUA患者發(fā)展至痛風(fēng)的保護(hù)因素。鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（NPT4）免疫學(xué)定位與NPT1極為相似，高表達(dá)于腎近端小管上皮細(xì)胞頂膜，兩者共同參與上皮細(xì)胞分泌尿酸鹽至腎小管腔，以降低血尿酸的濃度［37］。此外，NPT4作為一種電壓驅(qū)動(dòng)的尿酸流出轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)細(xì)胞外鉀離子濃度升高，NPT4底物轉(zhuǎn)運(yùn)能力也隨之增強(qiáng)，但這種能力會(huì)被袢利尿劑以劑量依賴的形式所抑制，進(jìn)而出現(xiàn)HUA［38-39］。由此解釋了臨床中使用利尿劑導(dǎo)致的繼發(fā)性痛風(fēng)可能與NPT4受到抑制有關(guān)。因此，HUA或原發(fā)性痛風(fēng)患者在應(yīng)用利尿劑治療時(shí)需權(quán)衡利弊，慎重選擇藥物。見圖2。

圖2 腎小管上皮細(xì)胞尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

3 中藥干預(yù)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的實(shí)驗(yàn)研究

中藥在治療HUA方面具有療效明確、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，單味中藥、單味中藥有效成分提取物以及中藥復(fù)方能夠通過干預(yù)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，以降低HUA動(dòng)物模型的血尿酸水平。

3.1 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控 黃柏是治療痛風(fēng)的常用中藥，主要成分為小檗堿（BBR）。Li等［40］研究發(fā)現(xiàn)高劑量的BBR能夠顯著下調(diào)URAT1的表達(dá)，從而達(dá)到抗HUA和保護(hù)腎臟的作用。二氫小檗堿（DHB）是BBR的一種氫化衍生物，同樣具有良好的降尿酸效果。Xu等［41］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，同等濃度的BBR和DHB均能有效調(diào)節(jié)HUA小鼠URAT1和GLUT9的表達(dá)。

《本草拾遺》記載：“諸藥為各病之藥，茶為萬病之藥?！本G茶、普洱茶已被證實(shí)具有降尿酸的作用。綠茶提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）具有降尿酸的作用。EGCG能夠顯著下調(diào)GLUT9和URAT1 mRNA的表達(dá)水平，相對(duì)高濃度的EGCG具有更好的抑制尿酸重吸收蛋白表達(dá)的能力，相同濃度的EGCG對(duì)URAT1的抑制效果要高于GLUT9，這也表明了GLUT9和URAT1可能是EGCG治療HUA的潛在靶點(diǎn)［42］。普洱茶同樣具有良好的降尿酸作用。Zhao等［43］發(fā)現(xiàn)不同劑量的普洱熟茶均能夠明顯抑制URAT1 mRNA以及蛋白水平表達(dá)，同時(shí)也都能夠顯著降低GLUT9在蛋白水平的表達(dá)；然而不同于EGCG的是，普洱熟茶只有在低、中劑量下才能有效地降低GLUT9 mRNA的表達(dá)；各劑量的普洱熟茶均不會(huì)上調(diào)OAT1的表達(dá)，這可能意味著普洱熟茶是通過抑制尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（URAT1、GLUT9）表達(dá)，以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)尿酸排泄的功效。

社會(huì)組織的多元性不僅體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)分層帶來的利益群體多元化，更大程度上來源于社會(huì)生活的豐富多彩和人們需求的不同。有人傾向從經(jīng)濟(jì)分層的角度討論社會(huì)組織的多元性，筆者更傾向于從人自身的需求不同探尋社會(huì)組織的多元性。

菊苣具有利尿消腫功效，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有顯著的降尿酸作用。有研究［44］表明中、高劑量菊苣可以顯著抑制URAT1和GLUT9 mRNA表達(dá)水平，但是低劑量菊苣沒有類似的抑制效果；各劑量的菊苣對(duì)于OAT1和OAT3 mRNA表達(dá)均沒有明顯影響，以上表明菊苣的降尿酸活性可能是通過抑制尿酸重吸收蛋白（URAT1、GLUT9）表達(dá)而非促進(jìn)尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT1、OAT3）表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

鼠曲草莖葉入藥，為鎮(zhèn)咳、祛痰、治氣喘和支氣管炎以及非感染性潰瘍、創(chuàng)傷之常用藥，內(nèi)服還有降血壓療效。此外，鼠曲草具有抑制黃嘌呤氧化酶以及降尿酸等藥理活性。Zhang等［45］研究發(fā)現(xiàn)鼠曲草對(duì)URAT1和GLUT9的調(diào)節(jié)具有劑量依賴性，中、高劑量的鼠曲草對(duì)URAT1和GLUT9表達(dá)具有更好的調(diào)節(jié)作用。

向日葵以花序托（花盤）、根、莖髓、葉及種子入藥，古醫(yī)籍中記載了葵花頭的藥用價(jià)值，可祛濕、驅(qū)寒。葵花頭酶水解物（SHEH）可以顯著降低HUA大鼠的尿酸水平［46］。Liu等［47］研究發(fā)現(xiàn)SHEH對(duì)URAT1的調(diào)控具有劑量依賴性，高劑量的SHEH對(duì)URAT1在蛋白水平和mRNA水平的抑制效果強(qiáng)于中、低劑量實(shí)驗(yàn)組，表明了尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1是SHEH降尿酸的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。見表1。

表1 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控

3.2 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控 臨床上土茯苓常用于治療HUA及痛風(fēng)，土茯苓中的黃酮類化合物是土茯苓降尿酸的主要活性成分，其提取物光葉總黃酮類化合物（TFSG）能夠顯著提升OAT1的表達(dá)，表明了TFSG可以通過促進(jìn)尿酸分泌蛋白OAT1的表達(dá)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降尿酸的效用［48］。

楊樹菇富含多種營養(yǎng)物質(zhì)，據(jù)文獻(xiàn)記載其具有一定藥用價(jià)值。Yong等［49］制備了楊樹菇的乙醇提取物（AAE）和水提取物（AAW），實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高濃度的AAE和AAW能同時(shí)增加URAT1和OAT1的表達(dá)，證實(shí)了AAE和AAW是通過靶向尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1，而不是尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1來實(shí)現(xiàn)降尿酸效果。見表2。

表2 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控

3.3 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸重吸收及分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控 蕁麻是蕁麻科蕁麻屬多年生草本植物，據(jù)記載，其具有清熱祛濕等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究［50］表明，蕁麻屬富含多種化合物，包括黃酮類、生物堿、香豆素、有機(jī)酸、木脂素等，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕等多種藥理活性。從蕁麻中提取制備的石油醚提取物（UWP）、乙酸乙酯提取料（UWE）、正丁醇提取物（UWB）和醇溶性提取物 （UWA）能顯著下調(diào)URAT1 mRNA的表達(dá)，而高低劑量UWP、低劑量UWE和高劑量UWA能大幅度提升OAT1 mRNA的表達(dá)［50］。

中藥杜仲富含木脂素、環(huán)烯醚萜、苯丙素等多種活性成分，在補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎等方面具有顯著效果［51］。杜仲的乙醇提取物能顯著提高OAT1與OAT3 mRNA表達(dá)，同時(shí)降低URAT1與GLUT9 mRNA表達(dá)［51］。

山藥所含活性成分薯蕷皂苷具有降低尿酸水平的功效［52］。有研究［52］顯示薯蕷皂苷劑量依賴性降低URAT1的表達(dá)并增強(qiáng)OAT1的表達(dá)，表明薯蕷皂苷可以調(diào)節(jié)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降尿酸的作用。

靈芝富含多糖、三萜類、生物堿及有機(jī)酸等多種活性物質(zhì)，具有止咳平喘、護(hù)肝利尿和降血壓等功效［53］。靈芝的水提取物和乙醇提取物均能抑制URAT1和GLUT9 mRNA的表達(dá)并促進(jìn)OAT1的表達(dá)，揭示了靈芝的降尿酸特性是與尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白息息相關(guān)［53］。

桑枝具有祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)等功效［54］。桑枝乙醇提取物以劑量依賴性的方式來降低URAT1和GLUT9在蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)OAT1在蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達(dá)，從而促進(jìn)尿酸鹽排泄，達(dá)到降低血清尿酸鹽水平的效果［54］。

荷葉中富含生物堿、槲皮素及草酸等活性物質(zhì)［55］。An等［55］從荷葉中提取了粗提取物（LL）和總生物堿組分（LA），實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各劑量的LL和LA均能夠加強(qiáng)OAT3 mRNA的表達(dá)，中、低劑量LL和高、低劑量LA能促進(jìn)OAT1 mRNA的表達(dá)，高、中劑量的LL和低劑量的LA顯著抑制GLUT9 mRNA的表達(dá)，僅低劑量的LA可以抑制URAT1的表達(dá)，表明荷葉降尿酸的過程是通過調(diào)控尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1/GLUT9以及尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1/OAT3的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

石斛具有益胃生津、滋陰清熱的功效，其具有抗炎、抗氧化、抗菌以及降尿酸的作用［56］。有研究［56］顯示石斛提取物以劑量依賴性來降低URAT1和GLUT9的表達(dá)并促進(jìn)OAT1和OAT3的表達(dá)，其中中、高劑量的石斛提取物能抑制URAT1的表達(dá)，高劑量的石斛提取物可以促進(jìn)OAT3的表達(dá)，提示石斛是通過調(diào)節(jié)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來實(shí)現(xiàn)降尿酸的功效。

絞股藍(lán)主要活性成分絞股藍(lán)皂苷能夠發(fā)揮多種藥理作用，如降低血糖、膽固醇水平以及抗氧化等［57］。絞股藍(lán)皂苷能夠顯著抑制URAT1和GLUT9的表達(dá)并促進(jìn)OAT1的表達(dá)，表明絞股藍(lán)皂苷可以同時(shí)作用于尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來促進(jìn)尿酸鹽的排泄［57］。見表3。

表3 單味中藥或其提取物對(duì)尿酸重吸收及分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控

3.4 中藥復(fù)方對(duì)尿酸重吸收及分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控中藥復(fù)方由兩味及兩味以上的中藥組成，相比于單味中藥，其具有更多生物活性成分。因此，中藥復(fù)方在治療HUA與痛風(fēng)時(shí)大多可以通過對(duì)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同時(shí)作用，以實(shí)現(xiàn)降尿酸和腎保護(hù)的功效。

四妙丸是治療HUA與痛風(fēng)的常用方劑，由黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁組成。研究［58］發(fā)現(xiàn)，四妙丸能夠以劑量依賴性的方式下調(diào)HUA小鼠體內(nèi)GLUT9、URAT1的表達(dá)及上調(diào)OAT1的表達(dá)，以達(dá)到增加腎臟尿酸鹽排泄的目的；此外，四妙丸還可以降低血肌酐含量，進(jìn)而改善HUA小鼠腎臟功能障礙。Hua等［59］在四妙丸原方基礎(chǔ)上減去蒼術(shù)，加入粉萆薢與知母兩味中藥，化裁出具有益氣解毒、消炎排尿功效的加味四妙丸，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此方可降低HUA小鼠血清尿酸水平，其作用機(jī)理可能與上調(diào)OAT1和下調(diào)URAT1蛋白表達(dá)水平有關(guān)。

四物湯由當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃組成，具有補(bǔ)血活血的功效。四物湯在下調(diào)HUA小鼠體內(nèi)URAT1和GLUT9蛋白水平的同時(shí)還可上調(diào)OAT1和ABCG2蛋白的表達(dá)，最終可降低模型小鼠血尿酸水平，實(shí)現(xiàn)利尿的效果［60］。

二丁顆粒由紫花地丁、蒲公英、半邊蓮及板藍(lán)根組成，臨床上常被作為清熱解毒劑，在“二丁顆粒增加功能主治”開發(fā)項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)其具有顯著的降尿酸作用。研究［61］表明二丁顆粒50%乙醇提取物可以顯著抑制HUA大鼠體內(nèi)URAT1和GLUT9蛋白水平的表達(dá)，并提升OAT1蛋白水平的表達(dá)，此外高濃度的二丁顆粒提取物對(duì)GLUT9的抑制效果要明顯優(yōu)于URAT1，上述驗(yàn)證了二丁顆粒可以同時(shí)調(diào)節(jié)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄、降低血尿酸水平的目的。

五苓散由豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉、桂枝組成，具有溫陽化氣、利濕行水功效。研究［62］發(fā)現(xiàn)，五苓散能夠上調(diào)HUA小鼠體內(nèi)OAT1蛋白及其mRNA的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)URAT1、GLUT9蛋白及mRNA的表達(dá)水平，以促進(jìn)24 h尿酸鹽排泄，增加尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA），達(dá)到降低HUA小鼠血清尿酸水平的功效。此外，五苓散還能夠上調(diào)HUA小鼠體內(nèi)ABCG2的表達(dá)，進(jìn)而顯著降低HUA模型小鼠的血尿酸、血肌酐與血尿素氮水平，增加FEUA［63］。見表4。

表4 中藥復(fù)方對(duì)尿酸重吸收及分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控

4 小結(jié)

尿酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白廣泛存在于腎小管上皮細(xì)胞中，大量研究表明腎臟尿酸排泄減少與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白關(guān)系密切。目前實(shí)驗(yàn)研究基本都集中在用藥后URAT1、GLUT9、ABCG2、OAT1和OAT3的表達(dá)情況，可能與這些尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了絕大部分尿酸鹽的排泄有關(guān)。因此，深入研究尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有望在分子層面揭示HUA及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理，對(duì)于探索降尿酸藥物的新靶點(diǎn)與新型降尿酸藥物的開發(fā)研究均具有積極作用。中藥治療HUA及痛風(fēng)療效確切，但單味中藥及中藥復(fù)方成分復(fù)雜，具有多途徑、多靶點(diǎn)的藥理作用，應(yīng)當(dāng)在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上結(jié)合基因技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)等進(jìn)行深入研究，挖掘及闡明中藥及其有效成分、中藥復(fù)方降低血清尿酸水平的作用機(jī)制與靶點(diǎn)。