伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的老年P(guān)h+急性淋巴細(xì)胞白血病長期帶瘤生存1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙藝潔，王莉，王勇奇，李子夜，魏旭東，符粵文

(1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液科，河南 鄭州 450008；2.河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450003)

費(fèi)城染色體陽性(Ph+)急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)是一組預(yù)后不良的疾病，且易伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)，老年P(guān)h+B-ALL患者治療難度大，并發(fā)癥多，傳統(tǒng)化療耐受差，感染風(fēng)險(xiǎn)高，緩解率低，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯時(shí)生存率明顯降低。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的應(yīng)用已極大改善患者生存率，但如何提高老年P(guān)h+ALL患者生存期、改善其生活質(zhì)量仍需進(jìn)一步探索?，F(xiàn)報(bào)道1例老年P(guān)h+B-ALL合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病長期存活患者，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男，75歲，2018年6月因“間斷發(fā)熱1個(gè)月余”就診，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 75.8×109L-1，血紅蛋白143 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)59×109L-1。骨髓檢查：骨髓增生明顯活躍，原始、幼稚淋巴細(xì)胞占73.6%。流式細(xì)胞術(shù)免疫分型：原始、幼稚B淋巴細(xì)胞比例明顯增多，CD45弱陽性細(xì)胞群占有核細(xì)胞總數(shù)約30%，為原始、幼稚B淋巴細(xì)胞，其免疫表型主要表達(dá)CD33、CD18、CD38、CD10、CD19、HLA-DR，部分表達(dá)CD34、CD7，符合急性B淋巴細(xì)胞白血病免疫表型。融合基因篩查結(jié)果：BCR-ABL(p210)陽性，BCR-ABL占ABL的百分比為28.9%。腹部超聲：肝、脾未見明顯異常。明確診斷為Ph+B-ALL。給予患者醋酸潑尼松片預(yù)治療后給予減低劑量VDCLP(長春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)方案聯(lián)合伊馬替尼治療，期間復(fù)查骨髓檢查示幼稚淋巴細(xì)胞6%?；熤行粤＜?xì)胞缺乏期患者合并肺部感染，給予積極抗感染治療后感染控制。院外規(guī)律口服伊馬替尼治療。間斷復(fù)查血常規(guī)均未見明顯異常。2019年11月復(fù)查骨髓：原始、幼稚淋巴細(xì)胞占69.2%，可檢測(cè)殘留病(measurable residual disease，MRD)提示異常幼稚B淋巴細(xì)胞占24.47%，BCR-ABL(p210)為90.18%，給予低強(qiáng)度VDCP方案聯(lián)合伊馬替尼治療后骨髓達(dá)完全緩解(complete remission，CR)。后復(fù)查MRD提示異常幼稚B淋巴細(xì)胞占0.28%，BCR-ABL(p210)為5.77%，患者拒絕化療，院外規(guī)律服用伊馬替尼。2020年3月因“頭暈，活動(dòng)后胸痛”第3次入院，骨髓檢查提示CR，腦脊液流式檢測(cè)提示異常幼稚B淋巴細(xì)胞占78.58%，診斷為CNSL。給予低強(qiáng)度CAM(環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤)方案，更換伊馬替尼為達(dá)沙替尼(每日100 mg)，骨髓造血恢復(fù)后給予腰椎穿刺三聯(lián)鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)2次，腦脊液流式檢測(cè)恢復(fù)正常，BCR-ABL(p210)為0.029%。2020年7月15日復(fù)查腦脊液免疫表型可見3.6%異常幼稚B淋巴細(xì)胞，鞘注化療藥物2次緩解，7月20日腦脊液流式未見異常幼稚B淋巴細(xì)胞，繼續(xù)給予達(dá)沙替尼靶向治療。其間骨髓持續(xù)CR。2021年12月14日，患者再次因“頭痛”入院，復(fù)查骨髓象提示CR，腦脊液流式檢測(cè)示異常幼稚B淋巴細(xì)胞占54.21%，BCR-ABL(p210)為0.18%，行腰穿鞘注治療CNSL，常規(guī)三聯(lián)藥物鞘注后即獲緩解，院外規(guī)律服用達(dá)沙替尼(每日100 mg)。2022年5月23日再次來院，骨髓檢查提示CR，腦脊液流式檢測(cè)提示異常幼稚B淋巴細(xì)胞占10.68%，常規(guī)三聯(lián)鞘注并給予達(dá)沙替尼治療，后復(fù)查腦脊液流式檢測(cè)提示未見異常白細(xì)胞，BCR-ABL(p210)為0.040%?，F(xiàn)患者一般情況可，生活質(zhì)量較高。

2 討論

Ph+ALL是成人ALL中常見的類型，約占成人ALL的25%～30%，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。t(9；22)(q34；q11)染色體易位形成BCR-ABL融合基因，編碼具有酪氨酸激酶活性的p210或p190蛋白是其致病關(guān)鍵。免疫學(xué)分型以B-ALL常見，常伴CD34和髓系抗原CD33、CD13共表達(dá)。臨床特征表現(xiàn)為年齡偏大、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易伴有肝脾淋巴結(jié)腫大等。Ph+ALL患者中老年患者(>65歲)比率達(dá)25%～40%，然而老年患者大多無法耐受藥物毒性，導(dǎo)致早期誘導(dǎo)治療病死率高，姑息治療5 a生存率低于10%[1-2]。

CNSL傳統(tǒng)治療方案主要包括鞘內(nèi)藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)化療、放射治療以及大劑量全身化療，但多數(shù)患者療效不佳，易復(fù)發(fā)，獲得長期生存者較少[3-4]。Ph+ALL伴CNSL的患者5 a總生存期(overall survival，OS)僅為17%[5-6]。該例高齡Ph+B-ALL患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，BCR-ABL(p210)融合基因陽性，提示預(yù)后不良。伊馬替尼聯(lián)合低劑量化療誘導(dǎo)治療后獲得CR。后侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，伊馬替尼耐藥，更改為二代TKI達(dá)沙替尼，配合三聯(lián)藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治療CNSL，獲得CR。后患者CNSL多次復(fù)發(fā)，達(dá)沙替尼聯(lián)合鞘注治療獲緩解，患者已高質(zhì)量生存長達(dá)5 a。Porkka等[7]報(bào)道14例伊馬替尼耐藥后應(yīng)用達(dá)沙替尼治療CNSL患者，11例得到持久改善，其中7例CNSL體征及腦脊液中白血病細(xì)胞完全消失。部分患者腦脊液中達(dá)沙替尼水平高于伊馬替尼，說明達(dá)沙替尼可更好地透過血腦屏障，有效抑制CNS內(nèi)白血病細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗白血病效應(yīng)。此外，小鼠顱內(nèi)白血病模型亦證實(shí)達(dá)沙替尼透過血腦屏障可抑制CNSL。文獻(xiàn)報(bào)道1例Ph+ALL伴CNSL患者，伊馬替尼、大劑量化療、頭顱放療、鞘內(nèi)利妥昔單抗治療失敗后應(yīng)用達(dá)沙替尼治療，取得良好效果[8]?？梢娺_(dá)沙替尼的良好治療效果與其能克服腫瘤細(xì)胞耐藥性并且能進(jìn)入CNS有關(guān)。

目前針對(duì)老年患者的誘導(dǎo)治療主要傾向于TKI聯(lián)合低強(qiáng)度化療或TKI單藥誘導(dǎo)治療，否定強(qiáng)化化療的作用。兩項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)價(jià)強(qiáng)化誘導(dǎo)治療方案(hyper-CVAD)和低強(qiáng)度化療聯(lián)合TKI誘導(dǎo)治療對(duì)患者早期獲得CR的影響，結(jié)果顯示降低強(qiáng)度的誘導(dǎo)方案CR率更高(98.5%比91%)，5 a無事件生存率(event free survival，EFS)亦有優(yōu)勢(shì)(42%比32%)。這與強(qiáng)化誘導(dǎo)導(dǎo)致的早期高病死率相關(guān)[9]。一項(xiàng)納入71例老年患者的研究顯示達(dá)沙替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療誘導(dǎo)治療CR率為94%，5 a OS為36%，無復(fù)發(fā)生存率(relapse free survival，RFS)為28%，EFS率為27%[10]。法國一項(xiàng)研究顯示，與未接受TKI誘導(dǎo)患者相比，早期加用TKI生存率和無復(fù)發(fā)生存率均較高(1 a RFS為58%比11%)[11]。后相繼有文獻(xiàn)支持老年P(guān)h+ALL采用TKI聯(lián)合低強(qiáng)度化療誘導(dǎo)治療的益處[12-13]。該例患者TKI聯(lián)合低劑量化療誘導(dǎo)，后TKI維持治療，其間無嚴(yán)重并發(fā)癥。

老年患者TKI的應(yīng)用應(yīng)基于療效評(píng)價(jià)及突變引起的藥物耐藥進(jìn)行選擇。伊馬替尼屬于一代TKI，BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變導(dǎo)致伊馬替尼的耐藥性正在增加，約50%成人患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，長期接受伊馬替尼治療的患者因藥物對(duì)腦脊液滲透性差較易發(fā)展為CNSL[14]。對(duì)于二代TKI達(dá)沙替尼，可抑制除T315I、F317L、V299L突變外SRC激酶及BCR-ABL激酶等突變引起的白血病克隆性增殖，相較伊馬替尼，達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合位點(diǎn)親和力更高，體外活性更強(qiáng)[7,15-16]。EWALL-PH-01研究評(píng)估71例老年患者應(yīng)用達(dá)沙替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療，后續(xù)達(dá)沙替尼持續(xù)治療，CR率為94%，24%的患者達(dá)完全代謝緩解，5 a OS率為36%[10]。帕納替尼作為三代TKI，對(duì)T315I突變具有活性，一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，帕納替尼聯(lián)合潑尼松治療Ph+ALL老年患者的安全性被證實(shí)，44例患者完全血液學(xué)緩解率為95.5%，完全代謝緩解率達(dá)46%，比達(dá)沙替尼等其他TKI藥物使患者達(dá)到更深層次的反應(yīng)[17-18]。

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治愈成人ALL的唯一選擇，但老年患者因基礎(chǔ)情況差無法耐受清髓預(yù)處理(myeloablative conditioning，MAC)，移植相關(guān)死亡率較高。減低劑量預(yù)處理(reduced intensity conditioning，RIC)allo-HSCT也是一種選擇。一項(xiàng)納入576例患者(年齡≥45歲)的研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)MAC相比，RIC可降低非復(fù)發(fā)死亡(nonrelapse mortality，NRM)率[(17±7)%比(27±4)%]，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，然而OS率[(40±9)%比(47±5)%]具有可比性[19]。

對(duì)復(fù)發(fā)難治性老年ALL，細(xì)胞免疫治療及靶向治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)老年ALL的Ⅱ期試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，Inotuzumab ozogamicin聯(lián)合低強(qiáng)度化療方案可使老年患者耐受，并有較好的緩解率及OS(CR率達(dá)98%，3 a OS達(dá)56%)[20]。納入326例ALL患者的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，Inotuzumab ozogamicin與ALL標(biāo)準(zhǔn)治療相比完全緩解率更高，無進(jìn)展生存期及總生存期都有更好的優(yōu)勢(shì)[21]。此外，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Blinatumomab可顯著改善誘導(dǎo)緩解率及OS率。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治老年(年齡≥55歲)Ph+ALL的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，CR率達(dá)35%，MRD反應(yīng)率達(dá)86%[22]。研究表明，Blinatumomab對(duì)ALL的治療反應(yīng)與年齡相關(guān)性不強(qiáng)，在OS率及無復(fù)發(fā)生存率方面無明顯年齡差異(年齡≥65歲CR率為56%，年齡<65歲CR率為46%)，且老年患者耐受性良好[23]。目前老年患者接受嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細(xì)胞免疫治療例數(shù)較少，納入8例60歲以上老年ALL研究結(jié)果顯示CR率達(dá)75%，且反應(yīng)良好[24]。同樣，另一項(xiàng)接受CAR-T治療的4例老年患者均獲得MRD陰性的完全緩解[25]。

該例高齡Ph+B-ALL患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，BCR-ABL(p210)融合基因陽性，提示預(yù)后不良。伊馬替尼聯(lián)合低劑量化療誘導(dǎo)治療后獲得CR。后中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，伊馬替尼耐藥，更改為達(dá)沙替尼，配合三聯(lián)藥物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)鞘注治療CNSL，獲得CR。后患者CNSL多次復(fù)發(fā)，達(dá)沙替尼聯(lián)合鞘注治療可獲得緩解，患者已高質(zhì)量生產(chǎn)達(dá)5 a。

對(duì)于該例患者反復(fù)CNSL后仍能長期生存，綜合分析其原因可歸納為以下幾點(diǎn)：初診后及時(shí)給予可耐受劑量的化療藥物進(jìn)行誘導(dǎo)治療；選擇了可克服耐藥并能通過CNS的達(dá)沙替尼；考慮該例患者白血病細(xì)胞對(duì)TKI聯(lián)合低強(qiáng)度化療方案敏感，能夠迅速減少白血病細(xì)胞負(fù)荷。該患者目前正長期隨訪中。

綜上所述，TKI聯(lián)合低強(qiáng)度化療有利于提高老年P(guān)h+ALL患者早期緩解率，常規(guī)TKI維持治療即可獲高質(zhì)量生存，對(duì)于復(fù)發(fā)難治CNSL，該方案仍安全有效。此外，RIC allo-HSCT也應(yīng)是老年患者有希望的替代治療，新型細(xì)胞免疫治療是極有前景的無化療治療手段，需要更多臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。