阿替普酶靜脈溶栓治療后老年腔隙性腦梗死患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的影響因素

高麗

(河南省直第三人民醫(yī)院 內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)為常見腦血管疾病，在全部新發(fā)腦梗死中占比20%～30%，治療時間窗內(nèi)進行阿替普酶靜脈溶栓是目前臨床治療LI的首選方案[1]。阿替普酶靜脈溶栓可有效促進LI患者腦血管再通，但溶栓后易出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transfor-mation，HT)，其發(fā)生率達3.5%～22.7%，影響阿替普酶靜脈溶栓效果。此外，HT可加大LI患者不良轉(zhuǎn)歸風險，影響病情恢復，增加患者病死率[2]。HT多無特異性表現(xiàn)，需經(jīng)影像學檢查診斷，但其可發(fā)生于LI任何階段，影像學診斷受限，因此探究LI患者HT發(fā)生的影響因素對臨床治療具有現(xiàn)實指導意義。本研究選取河南省直第三人民醫(yī)院收治的157例LI患者，旨在分析其經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生HT的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2021年12月收治的60例老年LI患者，男33例，女27例；年齡61～76歲，平均(68.07±3.46)歲，本研究經(jīng)河南省直第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：符合LI相關(guān)診斷標準[3]；年齡>60歲；經(jīng)腦部MRI、CT等檢查確診；符合阿替普酶靜脈溶栓指征；LI發(fā)病在4.5 h內(nèi)，于河南省直第三人民醫(yī)院行阿替普酶靜脈溶栓治療；患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：LI發(fā)病前有顱內(nèi)出血史或影像學檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血灶；凝血功能異常；存在急慢性感染性疾?。唤谟锌寡“逯委熓?；存在嚴重顱腦創(chuàng)傷、肝腎器質(zhì)性病變、惡性腫瘤等；伴有認知、精神障礙。

1.3 治療方法于發(fā)病4.5 h內(nèi)給予LI患者注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，SJ20160054)靜脈溶栓，根據(jù)體重0.9 mg·kg-1·d-1給藥，總量<90 mg·d-1；先靜脈推注10%劑量(1 min內(nèi))，剩余90%劑量靜脈滴注(60 min內(nèi))；溶栓前、溶栓24 h內(nèi)維持收縮壓<180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓<100 mmHg，必要時進行藥物降壓干預。

1.4 HT評估方法LI患者發(fā)病后首次頭顱MRI或CT未發(fā)現(xiàn)出血，溶栓24 h后及后續(xù)影像學檢查發(fā)現(xiàn)梗死灶遠隔部位或梗死灶內(nèi)出血。根據(jù)阿替普酶靜脈溶栓是否發(fā)生HT分為發(fā)生組、未發(fā)生組。

1.5 資料收集收集LI患者性別、年齡、高血壓史、高脂血癥史、2型糖尿病史、吸煙史、飲酒史、發(fā)病至溶栓治療時間及入院時神經(jīng)功能缺損、血小板計數(shù)、嗜酸性粒細胞數(shù)、腦白質(zhì)病變、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚體等資料。其中神經(jīng)功能缺損以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評估，計分0～42分，分值越高說明神經(jīng)缺損越嚴重。溶栓24 h后采集5 mL患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清D-二聚體水平，采用乳膠免疫比濁法檢測血清CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的單因素分析將60例LI患者根據(jù)阿替普酶靜脈溶栓是否發(fā)生HT分為發(fā)生組(n=15)、未發(fā)生組(n=45)。兩組年齡、性別、高血壓史、高脂血癥史、2型糖尿病史、入院時血小板計數(shù)、吸煙史、飲酒史、發(fā)病至溶栓治療時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數(shù)、腦白質(zhì)病變、CRP、D-二聚體相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的單因素分析

2.2 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的logistic回歸分析以是否發(fā)生HT為因變量，患者入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數(shù)、腦白質(zhì)病變、CRP、D-二聚體為自變量，自變量賦值見表2(入院時NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數(shù)、SOD、TNF-α、S100-β以60例的平均值為界：≤平均值=1，>平均值為2)。logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時NIHSS評分(>11.88分)、嗜酸性粒細胞數(shù)(≤0.17×109L-1)、腦白質(zhì)病變(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚體(>2.75 mg·L-1)為阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值

表3 阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的logistic回歸分析

2.3 logistic回歸模型對阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的預測價值用logistic回歸模型統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集，得到阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT的預測概率P。根據(jù)預測值和真實值繪制ROC曲線，結(jié)果表明，曲線下面積為0.891(95% CI：0.817～0.971)，敏感度為86.32%，特異度為84.14%。

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是再通LI患者閉塞血管的首選治療方案，可通過刺激纖溶酶原、促纖維蛋白溶解，改善腦組織局部血液灌注，發(fā)揮挽救神經(jīng)元損傷作用[4]。但有研究表明，阿替普酶靜脈溶栓后出現(xiàn)HT的病死率達50%～80%，嚴重威脅LI患者生命健康，限制了溶栓治療應用[5]。因此，探究阿替普酶靜脈溶栓后HT發(fā)生的危險因素逐漸成為臨床研究重點。

本研究logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時NIHSS評分(>11.88分)、嗜酸性粒細胞數(shù)(≤0.17×109L-1)、腦白質(zhì)病變(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚體(>2.75 mg·L-1)為阿替普酶靜脈溶栓治療后LI患者發(fā)生HT危險因素。經(jīng)分析，NIHSS評分較高多提示大面積水腫、腦梗死、神經(jīng)功能缺損嚴重，血管壁通透性增加，血管受壓缺血，不易建立側(cè)支循環(huán)，加大再灌注后HT發(fā)生風險[6]。陳蓓蕾等[7]研究顯示，入院NIHSS評分>14分患者溶栓后HT發(fā)生概率明顯升高，與本研究結(jié)果相似。LI發(fā)生后機體因缺血造成內(nèi)皮細胞基膜降解、損傷，神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能受損，血腦屏障異常，血液內(nèi)血細胞等成分滲出，促使HT發(fā)生；此過程中嗜酸性粒細胞作為核心免疫細胞，參與變態(tài)反應、免疫反應，在內(nèi)皮細胞生長因子作用下可發(fā)揮神經(jīng)保護功能，直接促血管生成[8]。腦白質(zhì)病變破壞腦白質(zhì)纖維，導致脫髓鞘改變，神經(jīng)元功能、肢體控制、運動功能障礙，加之神經(jīng)纖維受損；中重度腦白質(zhì)病變?nèi)芩ê笊窠?jīng)、運動功能恢復較差[9]。此外，腦白質(zhì)束中斷、神經(jīng)細胞增生、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)缺失等可能誘發(fā)認知障礙[10]。LI發(fā)生后，腦組織白質(zhì)纖維重組、腦損傷自我修復在缺血缺氧性損傷復舊過程中發(fā)揮重要作用[11]。邱如琰等[12]研究中亦持相同觀點，表示白質(zhì)纖維形態(tài)直接影響機體神經(jīng)系統(tǒng)修復。有研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP水平升高對溶栓后發(fā)生HT風險具有一定預測價值，可能和血管壁損傷、再灌及通透性顯著改變有關(guān)[13-14]；同時D-二聚體是腦血管疾病常用診斷指標，主要原因為腦梗死患者機體凝血機能失恒，激活纖溶系統(tǒng)，降解纖維蛋白，釋放大量D-二聚體至血清，導致機體D-二聚體水平顯著上升[15]。

此外，本研究采用logistic回歸模型統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集，預測LI患者發(fā)生HT的敏感度為86.32%，特異度為84.14%，對預防HT發(fā)生、改善LI患者預后具有積極意義。因此，對于入院時NIHSS評分較高、嗜酸性粒細胞數(shù)較低、中重度腦白質(zhì)病變等血液生化指標異常等LI患者，臨床應謹慎選擇阿替普酶靜脈溶栓，且治療過程中重視相關(guān)指標水平監(jiān)測，積極預防HT發(fā)生。

綜上所述，LI患者阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生HT受NIHSS評分、嗜酸性粒細胞數(shù)、腦白質(zhì)病變、CRP、D-二聚體等多種因素影響，以相關(guān)因素為臨床參考，對患者進行綜合評估、針對性干預，有利于預防HT。