細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的應(yīng)用效果

曹利靜，秦海玲，李薈蘋，任紅敏，劉方方，徐娜，王瀟，秦文婧

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 開封 475000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種以慢性呼吸道癥狀、肺功能持續(xù)惡化為特征的臨床綜合征，具有高患病率、高病死率、高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)[1]。已有研究指出，長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(long term effect β2-receptor agonist，LABA)/吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoid，ICS)可明顯改善COPD患者癥狀，提升運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量[2]。布地奈德福莫特羅粉吸入劑為L(zhǎng)ABA/ICS復(fù)合制劑，可有效減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀。此外，細(xì)菌感染是導(dǎo)致COPD急性發(fā)作的主要誘因，而COPD患者免疫應(yīng)答紊亂會(huì)加劇細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)[3]。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊可通過激活免疫系統(tǒng)特異性及非特異性免疫，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌感染免疫力[4]。但細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑在穩(wěn)定期COPD治療方面的療效報(bào)道較少，鑒于此，本研究首次在布地奈德福莫特羅粉吸入劑基礎(chǔ)上加用細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊，并從肺功能、免疫功能及生活質(zhì)量方面探究其臨床效果。

1 資料和方法

1.1 選例與分組河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，選取河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年7月至2022年3月門診就診的穩(wěn)定期120例COPD患者作為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，晨間常有咳嗽，夜間陣咳排痰，且多為白痰；肺功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；近1個(gè)月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素、抗生素；既往無(wú)肺部手術(shù)史；患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他因素所致氣流受限；造血、腎、肝功能嚴(yán)重異常；急性加重期；長(zhǎng)期服用激素類藥物；治療依從性較差，未完成治療。根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)研究共納入120例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(n=60)、常規(guī)組(n=60)。

1.2 一般資料兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、肺功能分級(jí)等一般資料見表1，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組資料具有均衡性(P>0.05)，可進(jìn)行對(duì)照研究。

表1 兩組資料均衡性分析

1.3 治療方法兩組均接受預(yù)防和維持治療，包括抗感染、祛痰、平喘、減少危險(xiǎn)因素暴露、營(yíng)養(yǎng)均衡攝入、肺康復(fù)訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上常規(guī)組接受布地奈德福莫特羅粉吸入劑(Astra Zeneca AB，H20140457，規(guī)格：60吸/支，每吸含布地奈德320 μg和福莫特羅9 μg)治療，每天2次，每次1吸，連續(xù)吸入3個(gè)月。聯(lián)合組給予細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊(瑞士歐姆制藥有限公司，S20150042，規(guī)格：每粒7 mg)聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑(給藥方法同常規(guī)組)治療，每日清晨口服1粒細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊，連服10 d，停20 d，以此類推，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[5]評(píng)價(jià)治療效果，分為顯效(臨床癥狀消失，X線片顯示肺部病變顯著改善)、好轉(zhuǎn)(臨床癥狀明顯減輕，X線片顯示肺部病變有所好轉(zhuǎn))、無(wú)效(未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn))。顯效及好轉(zhuǎn)計(jì)入總有效。

1.4.2運(yùn)動(dòng)耐力、呼吸困難程度 比較兩組治療前、治療3個(gè)月后6分鐘步行試驗(yàn)(6-minute walk test，6MWT)、改良的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表(modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC)[6]。6MWT：統(tǒng)計(jì)患者6 min內(nèi)行走距離，距離越長(zhǎng)則運(yùn)動(dòng)耐力情況恢復(fù)越理想。mMRC總分0～4分，分值與呼吸困難程度成正比。

1.4.3肺功能 比較兩組治療前、治療3個(gè)月后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC、殘氣量(residual volume，RV)、肺總量(total lung capacity，TLC)、RV/TLC，采用肺功能儀(德國(guó)康訊CareFusion公司，型號(hào)：Master-Screen)檢測(cè)。

1.4.4免疫功能 比較兩組治療前、治療3個(gè)月后CD4+、CD8+、免疫球蛋白G(IgG)、IgA，采用流式細(xì)胞儀[艾森生物(杭州)有限公司，型號(hào)：NovoCyte D1040]檢測(cè)CD4+、CD8+；全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門子公司，型號(hào)：ADVI-A2400)檢測(cè)IgG、IgA。

1.4.5安全性 比較兩組治療期間嗆咳、惡心、咽部不適、口干等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 運(yùn)動(dòng)耐力、呼吸困難程度組內(nèi)比較：治療3個(gè)月后，兩組6MWT距離長(zhǎng)于治療前，mMRC評(píng)分低于治療前(P<0.05)。組間比較：與常規(guī)組相比，聯(lián)合組治療3個(gè)月后6MWT距離增加，mMRC評(píng)分下降(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT及mMRC評(píng)分比較

2.3 肺功能組內(nèi)比較：治療3個(gè)月后，兩組FEV1%、FEV1/FVC高于治療前，RV/TLC低于治療前(P<0.05)。組間比較：治療3個(gè)月后，聯(lián)合組FEV1%、FEV1/FVC、RV/TLC改善幅度大于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肺功能比較

2.4 免疫功能組內(nèi)比較：治療3個(gè)月后，兩組CD4+、IgA、IgG高于治療前，CD8+低于治療前(P<0.05)。組間比較：與常規(guī)組相比，聯(lián)合組治療3個(gè)月后CD4+、IgA、IgG升高，CD8+下降(P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫功能比較

2.5 安全性治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)3例惡心，2例咽部不適，1例嗆咳；常規(guī)組2例惡心，1例咽部不適，1例嗆咳。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(6/60)，常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(4/60)，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.436，P=0.508)。

3 討論

調(diào)查顯示，我國(guó)40歲以上人群COPD患病率約為13.7%，總?cè)藬?shù)近1億，已經(jīng)成為與糖尿病、高血壓“等量齊觀”的重大慢性疾病，造成了巨大疾病負(fù)擔(dān)[7]。COPD發(fā)生主要同患者吸入有害氣體至氣道后引發(fā)的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，氣道慢性炎癥通過刺激氣道平滑肌使其收縮，導(dǎo)致氣道壁受損以及修復(fù)期間反復(fù)性出現(xiàn)，引起不完全可逆氣流受限狀況[8-9]。故而預(yù)防其反復(fù)發(fā)作對(duì)提高穩(wěn)定期COPD治療效果意義重大。

布地奈德福莫特羅粉吸入劑由LABA、ICS相混合而成，其中前者通過與氣道中β2受體相結(jié)合，興奮氣道平滑肌及肥大細(xì)胞表面β2受體，起到擴(kuò)張平滑肌、減少炎癥遞質(zhì)釋放作用；后者可增強(qiáng)β2受體敏感性，有效避免氣道重塑，二者結(jié)合具有互補(bǔ)、協(xié)同效應(yīng)，但仍不能阻止肺功能慢性下降趨勢(shì)[10-11]。劉迪等[12]報(bào)道，COPD發(fā)生細(xì)菌感染與機(jī)體免疫應(yīng)答功能減弱有關(guān)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答被認(rèn)為是治療COPD有效方式。臨床研究證實(shí)，COPD患者普遍存在免疫應(yīng)答紊亂，表現(xiàn)為CD4+、CD8+的比例失調(diào)。而機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂不僅會(huì)增加COPD患者感染風(fēng)險(xiǎn)，還可誘發(fā)多種炎癥遞質(zhì)釋放，加劇氣道重塑、氣道炎癥，進(jìn)一步損害肺功能[13]。此外，免疫活性分子IgA、IgG也參與細(xì)菌清除過程，IgA能夠抵御細(xì)菌、病毒在呼吸上皮附著，其水平下降會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)；IgG是血清免疫球蛋白主要成分，具有調(diào)節(jié)免疫功能和抗感染作用。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊由金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、化膿性鏈球菌等細(xì)菌提取物組成，具有特異和非特異性免疫刺激作用，通過不斷刺激單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活性促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，同時(shí)提升T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性及抗病毒干擾素活性，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并能預(yù)防病原菌再次侵襲[14-15]。同時(shí)還能提高呼吸道黏膜對(duì)免疫球蛋白的分泌，加快T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的循環(huán)，提升唾液黏膜相關(guān)上皮趨化因子的分泌，具有顯著的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后聯(lián)合組CD4+、CD8+、IgA、IgG改善程度均優(yōu)于常規(guī)組。推測(cè)原因：布地奈德福莫特羅粉吸入劑通過改善COPD患者免疫功能，抑制炎癥因子釋放，為加快臨床癥狀改善創(chuàng)造有利條件，結(jié)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的刺激作用，提高機(jī)體對(duì)感染免疫力，并可增強(qiáng)呼吸道黏膜免疫球蛋白分泌，協(xié)同發(fā)揮作用，減輕炎癥因子對(duì)氣道損傷作用，促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答恢復(fù)。

COPD 急性發(fā)作可表現(xiàn)為肺功能迅速下降，繼而并發(fā)呼吸衰竭，機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性下降，因此改善肺功能對(duì)患者的預(yù)后有至關(guān)重要[18-19]。本文中采用FEV1%、FEV1/FVC、 RV/TCL評(píng)價(jià)患者肺功能，采用6MWT、mMRC評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)耐量。本研究發(fā)現(xiàn)，采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊治療穩(wěn)定期COPD患者，能提高治療效果，進(jìn)一步降低mMRC評(píng)分，增加6MWT距離，改善肺功能，與曾敦煌等[20]研究結(jié)果相符。分析認(rèn)為：布地奈德福莫特羅粉吸入劑具有抗炎癥細(xì)胞聚集、黏附及保護(hù)呼吸道黏膜等功能，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊通過刺激黏膜淋巴組織而激活免疫系統(tǒng)[21]，二者聯(lián)合可從增強(qiáng)免疫力、調(diào)控總抗氧化能力、改善肺功能等不同機(jī)制、多環(huán)節(jié)治療穩(wěn)定期COPD，充分發(fā)揮各自功能，從而強(qiáng)化療效，促進(jìn)臨床癥狀、肺功能改善，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見兩者聯(lián)合不增加藥物不良反應(yīng)，具有一定安全性。

綜上可知，布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療穩(wěn)定期COPD能改善免疫功能，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，有效緩解病情，增強(qiáng)療效，提高生活質(zhì)量，安全可靠。