MDA5陽(yáng)性皮肌炎合并快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺疾病的臨床特征及預(yù)后危險(xiǎn)因素

魯美霞，魏小婉，丁炫景，楚荷瑩

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一組累及皮膚、肌肉及其他器官的自身免疫性疾病。包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)、抗合成酶抗體綜合征(anti synthase antibody syndrome，ASS)、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)。大約70% 的IIM患者會(huì)產(chǎn)生肌炎特異性抗體(myosotis specific antibody，MSA)與肌炎相關(guān)抗體(myosotis related antibody，MAA)兩種自身抗體。MAA可見于其他自身免疫性疾病，而MSA通常僅見于IIM[1]。不同的MSA具有不同的臨床病程，但通常并發(fā)間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體屬于MSA的一種，首先于2005年由Sato 等[2]描述?？筂DA5陽(yáng)性DM已在世界各地報(bào)道，但主要發(fā)生在東亞地區(qū)，因常合并快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺疾病(rapid progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，治療反應(yīng)差，90 d生存率低于70%[3]。本研究回顧性分析抗MDA5陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD及死亡的危險(xiǎn)因素，以期幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別、恰當(dāng)干預(yù)，從而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017 年6月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科及呼吸內(nèi)科收治的新確診抗MDA5陽(yáng)性DM患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合Bohan和Peter 1975提出的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)血清MDA5檢測(cè)陽(yáng)性；(3)年齡≥18歲且≤80 歲；(4)首次確診病例，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統(tǒng)疾??；(2)合并其他結(jié)締組織疾?。?3)合并惡性腫瘤；(4)合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全。對(duì)納入患者進(jìn)行為期1 a的電話或臨床隨訪。觀察期從DM 的初始診斷日期到最后一次就診或死亡時(shí)間計(jì)算。根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的國(guó)際共識(shí)聲明[5]將RP-ILD定義為肺間質(zhì)病變發(fā)病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)以下2項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)出現(xiàn)急進(jìn)性呼吸衰竭；(2)高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high resolution computed tomography，HRCT)示間質(zhì)性改變進(jìn)展；(3)以下生理變化之一，肺活量(vital capacity，VC)降低 >10% 或動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)降低 >10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根據(jù)是否發(fā)生RP-ILD分為RP-ILD組與非RP-ILD組，其中非RP-ILD組90例，RP-ILD組56例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)2021-KY-0472-003)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1臨床特征 通過病歷系統(tǒng)搜集患者的性別、DM確診年齡、吸煙史、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、乏力、口干眼干、體重下降、關(guān)節(jié)疼痛等)、用藥情況、1 a內(nèi)死亡例數(shù)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 抽取患者入院第2天清晨外周血檢測(cè)抗MDA5抗體、Ro-52抗體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、涎液化糖鏈抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白蛋白(albumin，ALB)、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。

1.2.3影像學(xué)表現(xiàn) 回顧了最初確診時(shí)拍攝的HRCT。HRCT結(jié)果由2名放射科醫(yī)生分析，對(duì)臨床結(jié)果未知。記錄CT片上磨玻璃樣陰影、蜂窩狀改變、縱隔氣腫、斑片狀實(shí)變和網(wǎng)狀陰影。

1.2.4肺功能檢查 采用德國(guó) JAEGER 公司生產(chǎn)的 Master Screen肺功能檢測(cè)儀器，檢測(cè)指標(biāo)包括用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 one seconds，F(xiàn)EV1)、肺的一氧化碳擴(kuò)散能力(diffusion lung capacity for CO，DLCO)。重復(fù)測(cè)量3次，取最高值，測(cè)定數(shù)據(jù)間相差<15%為有效。所有結(jié)果都表示為正常預(yù)測(cè)值的百分比，低于正常值的80%被認(rèn)為是異常的。

2 結(jié)果

2.1 診斷時(shí)的臨床特征與實(shí)驗(yàn)室檢查146例抗MDA5陽(yáng)性DM患者發(fā)病年齡(52.77±10.38)歲，男38例，女108例。對(duì)納入患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行了總結(jié)(見表1)。兩組之間在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、轉(zhuǎn)氨酶、肌酶、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽(yáng)性率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在炎癥標(biāo)志物如ESR、CRP及血清ALB水平、病初出現(xiàn)呼吸衰竭、以呼吸困難為主訴的發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究還發(fā)現(xiàn)，RP-ILD組Ro-52抗體陽(yáng)性率高于非RP-ILD組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查的單因素分析

表1(續(xù))

2.2 肺功能90例非RP-ILD組患者中的66例和56例RP-ILD組患者中的37例進(jìn)行了肺功能檢查，94例(91.3%)具有限制性通氣功能障礙，58例(56.3%)是低DLCO，51例(49.5%)同時(shí)具有限制性通氣功能障礙和低DLCO。進(jìn)行單因素分析(見表2)，RP-ILD組的FEV1、FVC、DLCO低于非RP-ILD組(P<0.05)。

表2 兩組患者肺功能比較

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)納入的所有患者均進(jìn)行了HRCT檢查(見表3)。在RP-ILD組中，43%的患者HRCT表現(xiàn)以實(shí)變影為主，而在非RP-ILD組中則以網(wǎng)格狀改變?yōu)橹?60%)，兩者在RP-ILD組與非RP-ILD組分布上有差異。HRCT上異常的表現(xiàn)在非 RP-ILD組多分布于基底部及胸膜下，而在RP-ILD組則多分布于支氣管周圍。值得注意的是，自發(fā)性縱隔氣腫在兩組的分布也有差異。

表3 兩組初始HRCT特征比較[n(%)]

2.4 MDA5陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD的二元logistic分析將CRP、ESR、ALB、Ro-52抗體陽(yáng)性、以呼吸困難為主訴、病初出現(xiàn)呼吸衰竭6個(gè)自變量納入MDA5 陽(yáng)性DM患者發(fā)生RP-ILD危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析并繪制成森林圖(圖1)，得出Ro-52抗體陽(yáng)性、病初呼吸衰竭的發(fā)生是并發(fā)RP-ILD的危險(xiǎn)因素。病初出現(xiàn)呼吸衰竭的MDA5陽(yáng)性DM患者是未發(fā)生呼吸衰竭者并發(fā)RP-ILD的10.638倍。Ro-52抗體陽(yáng)性MDA5陽(yáng)性DM患者是Ro-52抗體陰性患者并發(fā)RP-ILD的4.764倍。

Dyspnea為以呼吸困難為主訴；ALB為白蛋白；Ro-52-Ab positive為Ro-52抗體陽(yáng)性；Respiratory failure為呼吸衰竭；ESR為紅細(xì)胞沉降率；CRP 為C反應(yīng)蛋白。圖1 MDA5陽(yáng)性DM發(fā)生RP-ILD的二元logistic森林圖

2.5 臨床結(jié)局對(duì)所有患者進(jìn)行了1 a的隨訪，共有56例(38.4%)死亡，死亡時(shí)中位年齡為 55.1(37～80)歲 ，中位隨訪時(shí)間為1.6(0.3～10)個(gè)月，6個(gè)月內(nèi)病死率為31.5%。50例合并RP-ILD的患者在2個(gè)月內(nèi)因快速進(jìn)展的呼吸衰竭死亡。盡管這些患者使用了免疫抑制劑、激素沖擊及丙種球蛋白，其中3例患者還使用了體外膜肺氧合與血液灌流，仍未挽回該結(jié)局。另外6例經(jīng)治療后病情得到控制。6例非RP-ILD患者在病情控制6個(gè)月后，因免疫抑制劑減量導(dǎo)致病情加重而死亡。對(duì)患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及影像學(xué)表現(xiàn)等32個(gè)因素進(jìn)行了單因素分析(見表5)。得出年齡、Ro-52抗體陽(yáng)性、MDA5滴度、病初呼吸衰竭的發(fā)生、血清ALB 5個(gè)因素在MDA5陽(yáng)性DM患者臨床結(jié)局上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。去除年齡、MDA5抗體滴度等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)病初出現(xiàn)呼吸衰竭與Ro-52抗體陽(yáng)性與MDA5陽(yáng)性DM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(見表6)。

表5 MDA5陽(yáng)性DM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的單因素Cox分析

表6 MDA5 陽(yáng)性DM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox分析

2.6 治療所有患者均使用了激素沖擊聯(lián)合至少1種免疫抑制劑治療，RP-ILD組53.6%使用了傳統(tǒng)的“三聯(lián)療法”，即高劑量糖皮質(zhì)激素、他克莫司和環(huán)磷酰胺。非RP-ILD組僅6例使用了“三聯(lián)療法”(其中2例死亡)，與未使用“三聯(lián)療法”(共84例，其中4例死亡)相比患者的臨床結(jié)局差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.050)。使用抗肺纖維化藥物的患者比率RP-ILD組也高于非RP-ILD組(44.6%比20%)，兩組共43例使用抗肺纖維化藥物，其中20例死亡，與未使用抗肺纖維化藥物(死亡36例)相比，在臨床結(jié)局上差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.715，P=0.190)。

3 討論

在過去的20多年里，特別是在發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體后，人們對(duì)DM的認(rèn)識(shí)顯著增加。在亞裔成人中抗MDA5陽(yáng)性DM合并ILD的發(fā)生率高達(dá)90%～95%，且以女性為主，與其他結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病不同，MDA5陽(yáng)性DM合并的間質(zhì)性肺炎，約1/3呈急性重癥，呼吸衰竭迅速進(jìn)展，病死率極高[6]。盡管進(jìn)行了強(qiáng)化免疫抑制治療及呼吸機(jī)支持，但由于持續(xù)存在的RP-ILD，大多數(shù)死亡發(fā)生在疾病的前6個(gè)月，根據(jù)早期隊(duì)列研究，6個(gè)月的病死率為33%～66%[7-9]。本組研究MDA5陽(yáng)性DM患者均合并ILD，女性患者占比高達(dá)71.4%，RP-ILD患者占比38.4%，6個(gè)月內(nèi)病死率達(dá)34.2%。

據(jù)以往報(bào)道，RP-ILD的特征表現(xiàn)包括較高的鐵蛋白、LDH、KL-6水平和CD4+CXCR4+T細(xì)胞百分比降低以及自身抗體(抗Jo-1抗體)檢測(cè)陰性[10-13]。然而，本研究并未確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)在RP-ILD組患者中，呼吸道癥狀不僅更嚴(yán)重，而且也是大多數(shù)(70%)患者入院的主要原因。相比之下，非RP- ILD組患者只有輕微的呼吸道癥狀。這提示要警惕那些無肌肉問題或肌肉問題輕微的MDA5陽(yáng)性DM患者存在RP-ILD的可能性，以免延誤診斷，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。本研究還發(fā)現(xiàn)RP-ILD組Ro-52抗體陽(yáng)性率、CRP、ESR水平要高于非RP-ILD組，ALB水平低于非RP-ILD組。較高的ESR、CRP和較低的ALB水平表明RP-ILD患者比非RP-ILD組患者有更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。何姣姣等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Ro-52抗體陽(yáng)性、較高的CRP是MDA5陽(yáng)性DM發(fā)生RP-ILD的危險(xiǎn)因素，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能更好地預(yù)測(cè)RP-ILD的發(fā)生。影像學(xué)檢查結(jié)果上縱隔氣腫的出現(xiàn)被認(rèn)為是MDA5陽(yáng)性DM相關(guān)ILD的一種潛在致命并發(fā)癥，已被廣泛接受為反映疾病嚴(yán)重程度的獨(dú)特影像特征[3]。本研究納入的RP-ILD病例中有4例發(fā)生縱隔氣腫，且最終在2個(gè)月內(nèi)死亡。也有研究發(fā)現(xiàn)HRCT上廣泛的磨玻璃影是可靠的不良預(yù)后因素[15]。

對(duì)于MDA5陽(yáng)性DM死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，有研究根據(jù)FVC將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)早期(FVC≥50%)病死率約15%，晚期(FVC<50%或無法進(jìn)行肺功能檢查)病死率約70%[16]，表明更高的用力肺活量與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)RP-ILD組相比非RP-ILD組具有更低的FVC，但由于肺功能檢查人數(shù)有限并未進(jìn)行分層分析。對(duì)于MDA5抗體滴度對(duì)于死亡的影響一直存有爭(zhēng)議，Gono等[8]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過一段時(shí)間的治療后存活者抗MDA5抗體滴度顯著下降，而死亡者持續(xù)存在高水平的抗MDA5抗體，疾病復(fù)發(fā)時(shí)又檢測(cè)到抗MDA5抗體水平的回升，表明測(cè)定抗MDA5抗體滴度有助于評(píng)估治療反應(yīng)及長(zhǎng)期隨訪過程中對(duì)疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)[17]。以往研究發(fā)現(xiàn)Ro-52抗體與MDA5抗體雙陽(yáng)性的DM患者往往合并更嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病，對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)差，病死率高[18-19]，這與本研究一致。

對(duì)于MDA5陽(yáng)性DM合并ILD的治療，有研究表明托法替布聯(lián)合“三聯(lián)療法”與傳統(tǒng)“三聯(lián)療法”相比，可顯著提高早期MDA5陽(yáng)性DM相關(guān)ILD患者的生存率(6個(gè)月以上，100%比78%)[20]。而本研究?jī)HRP-ILD組11例聯(lián)合使用了托法替布與“三聯(lián)療法”，并未發(fā)現(xiàn)在臨床結(jié)局上的差異，可能由于納入病例有限。也有研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)免疫抑制治療外，加用抗肺纖維化藥物(如吡非尼酮每日1 800 mg)，能提高慢性間質(zhì)性肺病患者的生存率[21]。 “三聯(lián)療法”和基于JAK抑制劑(如托法替布)的治療目前仍是MDA5+DM-ILD的主流治療方法，但這是基于經(jīng)驗(yàn)性的，大劑量激素治療后導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性感染也是值得關(guān)注的問題，如巨細(xì)胞病毒、卡氏肺孢子菌、曲霉菌的感染使患者病情更加復(fù)雜，目前仍然迫切需要更有效和更高水平的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方案。

綜上，MDA5陽(yáng)性DM常合并RP-ILD，病死率高。Ro-52抗體陽(yáng)性、病初出現(xiàn)呼吸衰竭是MDA5陽(yáng)性DM出現(xiàn)RP-ILD及死亡的危險(xiǎn)因素。及早識(shí)別、恰當(dāng)?shù)闹委煂?duì)降低病死率尤其重要。

本研究也存在幾個(gè)潛在的局限性。首先，本研究屬于回顧性研究具有其固有的局限性。其次，許多患者病情嚴(yán)重，無法忍受手術(shù)肺活檢或肺功能測(cè)試而未能納入足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行深一層的分析，第三，本院為三級(jí)轉(zhuǎn)診中心，RP-ILD患病率可能被高估了使統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有一定的偏倚。