乳房部位硬斑病12例臨床及組織病理特征分析

陶康，王惠芬，張戀，宋志強，翟志芳

硬斑病(morphea)，即局限型硬皮病(localized scleroderma)，是一種少見的、以局限性皮膚及皮下組織纖維化為特征的皮膚慢性炎癥性疾病。硬斑病因其發(fā)病部位的不同，對患者造成的影響也不盡相同，發(fā)生于面部時會嚴(yán)重影響患者外觀，而發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)等部位時可導(dǎo)致關(guān)節(jié)屈曲攣縮或生長遲緩而致殘，發(fā)生于乳房部位的硬斑病輕者可引起局部皮膚變硬，嚴(yán)重時可導(dǎo)致乳房畸形并影響哺乳功能，對患者身心造成不同程度的影響。筆者回顧性總結(jié)分析了12例乳房硬斑病患者的臨床和組織病理學(xué)特征，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2011年10月-2021年10月期間，于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科確診為乳房硬斑病患者的病歷資料、病理結(jié)果等信息進行回顧性分析。依據(jù)下列納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合研究要求的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為硬斑病[1]；②皮損位于/累及乳房部位，成人女性以皮損累及乳房部位皮膚為準(zhǔn)，男性及兒童乳腺未發(fā)育則定義為皮損累及第二肋骨延伸到第六肋骨，內(nèi)側(cè)到胸骨旁線，外側(cè)達腋中線范圍的皮膚[2]；③臨床病歷資料完整；④組織病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①皮損處同時合并扁平苔蘚等其他皮膚病的患者；②系統(tǒng)性硬皮病累及乳房的患者；③臨床及組織病理學(xué)資料不完整的患者。

1.2資料收集及評估 對12例患者的性別、年齡、病程、皮損特征等臨床資料和組織病理特征進行分析，根據(jù)不同分期的局部皮損臨床及組織病理學(xué)表現(xiàn)，總結(jié)各期皮損的組織病理學(xué)特征、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共納入12例乳房硬斑病患者，其中女11例，男1例；年齡4～57歲，中位年齡為35.5(22.0，47.3)歲；其中有1例未成年女性患兒(4歲)，成年患者11例(≥18歲)?；颊咧辆驮\時病程為7 d～12年不等，中位病程為12(4.5，33)個月。

2.2皮損特點 12例患者均在乳房或胸部存在局部皮膚增厚變硬的斑塊或斑片狀皮損，皮損形狀可表現(xiàn)為錢幣狀、條狀或橢圓形，較大者可呈片狀或帶狀分布。根據(jù)皮損表現(xiàn)分期：處于水腫期2例(16.67%)，硬化期8例(66.67%)，萎縮期2例(16.67%)。局部皮損顏色因疾病病期早晚而不同，水腫期表現(xiàn)為暗紅色、褐色緊張性或水腫性斑片，可出現(xiàn)橘皮樣外觀(圖1)，硬化期及萎縮期主要表現(xiàn)為局部皮膚明顯硬化改變，外觀可呈黃白色、褐色及黃棕色，表面可有蠟樣光澤(圖2)。

In a 22-year-old female patient，the skin lesions in the outer upper quadrant of the right breast showed a well-defined edematous dark erythema, and the "tangerine peel-like" view could be seen locally；In a 38-year-old male patient, patchy reddish plaques with mild edema could be seen in the skin lesions in the lower inner quadrant of the right breast;Manifestations of sclerosing lesions: yellowish brown oval patches could be seen locally in the upper outer quadrant of the left breast in a 22-year-old female patient, with clear boundaries, hard texture，waxy gloss，no pores and areola involvement; Manifestations of atrophic lesions: flaky white atrophic plaques widely distributed on the right breast of a 37-year-old female patient with hard texture, no pores and areola involvement圖1 乳房硬斑病患者水腫期皮損表現(xiàn); 圖2 乳房硬斑病患者硬化期及萎縮期皮損表現(xiàn)Fig.1 Skin lesions in patients with morphea of the breast during edema; Fig.2 Sclerosing and atrophic lesions in patients with morphea of the breast

2.3皮損分布 皮損僅累及左乳3例(25.00%)，僅累及右乳8例(66.67%)，1例為硬斑病累及雙乳；其中，皮損位于外上象限3例，外下象限3例，內(nèi)上象限3例，內(nèi)下象限1例；皮損累及乳暈4例(33.33%)。

2.4自覺癥狀 12例患者起病時，除1例(8.33%)患者訴因局部偶有瘙癢發(fā)現(xiàn)局部病變外，其余11例均為無意間發(fā)現(xiàn)乳房部位局部皮膚顏色或外觀改變。局部皮膚表現(xiàn)為局限性白斑(9/12，75.00%)或黃色、褐色等色素沉著(3/12，25.00%)，部分伴有皮下硬結(jié)(5/12，41.67%)。就診時，僅上述同1例女性患者(萎縮期)訴偶有癢感，其余11例患者均無局部發(fā)熱、瘙癢及疼痛等自覺癥狀。

2.5輔助檢查 4例患者完善血常規(guī)及肝腎功能，未見明顯異常；僅1例患者完善自身抗體譜檢查且未見異常，其余患者未行相關(guān)實驗室檢查。12例患者中2例女性患者乳腺超聲提示雙乳腺體增生(16.67%)，余患者未見異常。

2.6初診情況 因發(fā)病部位的特殊性，10例患者初次就診于皮膚科，其余2例患者初次就診于乳腺外科。其中，首次就診于皮膚科的10例患者診斷中將硬斑病納入考慮的為9例(90.00%)；首次就診于乳腺外科的2例患者均分別擬診為乳腺相關(guān)疾?。喝橄倮w維瘤病或乳腺癌。

2.7治療與隨訪 12例患者的治療主要包括系統(tǒng)口服藥物治療、外用藥物治療以及相關(guān)外科手術(shù)治療。系統(tǒng)口服藥物治療主要包括了常見的抗炎類藥物(如復(fù)方甘草酸苷片)、抗氧化類(如維生素E膠丸)、免疫抑制類藥物(如雷公藤多苷片)、火把花根片以及活血化瘀類中成藥。外用藥物包括鹵米松乳膏等糖皮質(zhì)激素外用藥和/或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如0.1%他克莫司軟膏、多磺酸黏多糖乳膏等，其中3例(25.00%)患者還采取了局部注射糖皮質(zhì)激素，如曲安奈德注射液或復(fù)方倍他米松注射液等綜合治療。其中1例女性患者因被誤診為“乳腺癌”于外院行“左乳占位切除術(shù)”。截至2022年6月30日，除2例水腫期患者經(jīng)過治療后一定程度上延緩了疾病進展外，其余患者均無理想療效，局部均殘留色素改變或皮下硬結(jié)。所有患者均隨訪2年以上，其中2例失訪。最長1例隨訪時間為11年余，且目前仍在隨訪中。

2.8組織病理學(xué)檢查 12 例患者均取病變處皮損行組織病理檢查：2例水腫期組織病理改變表現(xiàn)為真皮全層血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，以真皮和皮下組織交界處為著(呈“頭輕腳重”模式)(圖3a)，膠原間淋巴細(xì)胞浸潤，可見漿細(xì)胞(圖3b)；8例硬化期皮損組織病理改變則主要表現(xiàn)為膠原增生、均質(zhì)化改變，炎性浸潤相對減少，可見表皮突變平或消失，真皮及皮下脂肪間隔膠原增生，均質(zhì)化，毛囊和汗腺等皮膚附屬器減少，皮下脂肪纖維間隔增寬(圖3c)，其中3例(3/8，37.50%)見表皮基底細(xì)胞液化變性(界面改變)；2例萎縮期皮損主要表現(xiàn)為膠原纖維硬化、明顯均質(zhì)化改變，相對水腫期及硬化期，炎性細(xì)胞明顯減少，表皮基底層色素顆粒增多，真皮間見散在分布的炎癥細(xì)胞，毛囊和汗腺等皮膚附屬器消失(圖3d)。

Histopathological changes of skin lesions during edema showed infiltration of lymphocytes around the whole vascular layer of dermis and slight hyperplasia of dermal collagen (HE×50)；Histopathological changes of skin lesions during edema showed inflammatory cell infiltration dominated by lymphocytes and scattered plasma cells could be seen in the subdermis and at the junction of dermis and subcutaneous fat (HE×200); Histopathological changes of skin lesions during sclerosis showed infiltration of inflammatory cells dominated by lymphocytes，obvious proliferation and homogenization of collagen, and decrease of hair follicles and other appendages were seen around the whole vascular layer of the dermis (HE×50); Histopathological changes of atrophic skin lesions showed a small amount of inflammatory fine infiltration in the superficial dermis, significant proliferation of dermal collagen, homogenization, disappearance of hair follicles and other appendages (HE×100)圖3 乳房硬斑病患者皮損組織病理表現(xiàn)Fig.3 Histopathological features of skin lesions in patients with scleroderma of breast

3 討論

硬斑病，又稱為局限性硬皮病，是一種皮膚局限性增厚或硬化的慢性炎癥性疾病，可累及皮下組織、筋膜甚至與之相連的肌肉和骨骼[1]。該疾病分型標(biāo)準(zhǔn)和名稱較多，目前臨床較為多見的有4種類型：線狀硬斑病(linear morphea)、斑狀硬斑病(plaque morphea)、大皰性硬斑病(bullous morphea)以及泛發(fā)性硬斑病，其中線狀硬斑病好發(fā)于兒童，斑狀硬斑病則多見于成年人[3]。本病發(fā)病率為每年(0.4～2.7)/10萬[4-5]，女性較為多見，男女患者比例為1∶2.6～6[6]。本研究中觀察的12例患者女性明顯多于男性，男女比例1∶11，可能和特殊的發(fā)病部位有關(guān)。右乳與左乳發(fā)病率比例約為2.7∶1，其累及乳房象限并無明顯差異，但累及乳暈區(qū)域占比可達33.33%，該分布差異是否有臨床意義，尚有待臨床進一步擴大樣本觀察和對疾病更深入的了解和認(rèn)識。本研究中患者均屬于斑狀硬斑病，據(jù)文獻報道，以腹部、背部等部位多見，其次是四肢和面頸部[1]。硬斑病病因和發(fā)病機制尚不明確，既往文獻報道過可能的誘因有感染、創(chuàng)傷、接種疫苗、放療及藥物等[1]。近10年來國內(nèi)報道的乳房硬斑病僅4例，其中2例為乳腺癌術(shù)后放療所引起；國外自1989年以來報道的約90例乳房硬斑病強調(diào)了局部射線暴露在誘發(fā)本病中的重要性，甚至將此類放療引起的乳房硬斑病單獨命名為輻射誘導(dǎo)性硬斑病(radiation-induced morphea, RIM)或者輻射后硬斑病(post-irradiation morphea, PIM)[7]。但本研究納入的12例乳房硬斑病患者發(fā)病前均無局部放療史及射線暴露史，提示輻射誘導(dǎo)硬斑病只是乳房硬斑病中一種具有特殊誘因的臨床類型。

硬斑病的臨床表現(xiàn)主要取決于疾病的亞型、部位以及疾病進展程度。以最為多見的斑狀硬斑病為例，皮損一般都經(jīng)過水腫、硬化、萎縮3個時期。水腫期主要表現(xiàn)為淡紅或紫紅色斑片，輕度水腫，周圍繞以紫紅色暈可提示疾病處于進展期。以后顏色變淡呈淡黃色或牙白色，硬化，表面可有蠟樣光澤，邊界清楚，中央可微微凹陷。皮損局部無汗，上無毛發(fā)。最后皮損多表現(xiàn)為白色或淡褐色萎縮性斑片[1]。本研究納入的12例患者，僅有2例患者皮損為早期水腫期表現(xiàn)，局部表現(xiàn)為暗紅斑，可呈“橘皮樣外觀”；其余均為硬化期甚至萎縮期，皮損多表現(xiàn)為局部增厚變硬的斑塊或斑片，因患者病程不同，皮損顏色等表現(xiàn)存在細(xì)微差別，可表現(xiàn)為蠟黃色、白色以及因色素沉著導(dǎo)致的淡褐色和褐色。僅有1例(8.33%)患者皮損部位偶有輕微瘙癢，余均無自覺癥狀。由此可見，乳房硬斑病起病隱匿，患者難以察覺，早期易于被患者忽視，因此，發(fā)現(xiàn)或就診時大都進入硬化或萎縮期。本研究所有患者發(fā)現(xiàn)皮損時均存在乳房局部顏色改變，部分伴有皮下硬結(jié)，提示臨床醫(yī)生，乳房部位無癥狀的局限性色素異常改變，伴或不伴有皮下硬結(jié)時，均應(yīng)警惕乳房硬斑病，必要時需行組織病理檢查以確診。

硬斑病的診斷主要依據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)和組織病理改變得出，患者多不伴有明顯實驗室檢查異常。有研究報道，硬斑病患者ANA的陽性率可達20%～76%，但抗SCL-70抗體很少出現(xiàn)陽性[8]。本研究因例數(shù)較少，且時間跨度較大，實驗室檢查項目并不全面，無法形成相應(yīng)結(jié)論，也是本研究不足之處。硬斑病的組織病理改變因疾病階段而不同，而共同點在于炎癥浸潤在真皮和皮下組織交界處最為明顯[1]。疾病水腫期主要表現(xiàn)為真皮全層血管周圍炎性細(xì)胞浸潤，通常為淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞，疾病累及層次較深時，還可見皮下脂肪小葉間隔周圍血管炎性細(xì)胞浸潤。隨著病程進展至硬化期甚至萎縮期，炎性浸潤相對減輕，這與該階段皮損相對穩(wěn)定且未再進展變化相符，而膠原纖維則顯著增生且呈均質(zhì)化，附屬器明顯減少或萎縮，通常還伴有皮下脂肪小葉間隔增寬。附屬器的減少和萎縮主要是毛囊與汗腺的減少，這也是硬斑病患者局部表現(xiàn)為皮損上無毛發(fā)和無汗的原因所在。

目前本病并無特效療法，治療原則以免疫調(diào)節(jié)、減少纖維化和改善血液循環(huán)為主。水腫期炎癥明顯階段，經(jīng)抗炎治療可使疾病得到一定程度控制，進展至硬化期甚至萎縮期，則以抑制纖維化為主，治療難度較大。常用治療方案包括：口服糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷片、活血化瘀的中藥等，加上外用藥物(糖皮質(zhì)激素制劑、積雪苷霜乳膏、他克莫司乳膏等)，配合UVA光療、理療(如推拿、按摩)等進行綜合治療。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，積雪苷片聯(lián)合熱敷藥外用可以顯著改善患者局部皮膚硬度及關(guān)節(jié)受限狀況[9]，而自體脂肪移植等外科治療技術(shù)可以改善患病部位的局部外觀，也對患者的生活質(zhì)量有明顯的改善[10]。雖然目前與硬斑病的病情評估有關(guān)的技術(shù)和儀器正在蓬勃發(fā)展，超聲、硬度計以及彈性測量儀等正在臨床逐步應(yīng)用[11]，但還未能形成臨床普適的評估手段，同時由于硬斑病患者的診斷早晚不一、開始治療的時機也各不相同，所以目前尚無大型的臨床對照研究來為某種臨床治療方案驗證其安全性和療效。