不同降壓藥的使用在帕金森病預(yù)防中的臨床意義

李映霞，程蕓，李海霞，谷有全，雒揚(yáng)

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種致殘率極高的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能減退性疾病，其主要病變以多巴胺神經(jīng)元（dopaminergic，DA）的不可逆死亡為主，但DA神經(jīng)元丟失的確切機(jī)制仍不清楚，現(xiàn)有的治療雖能緩解疾病的癥狀但不能阻止疾病的進(jìn)展[1]。所以探索PD的高危因素或PD發(fā)病的根源性機(jī)制勢必會(huì)成為降低PD發(fā)生率或預(yù)防PD的有效手段。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)PD與高血壓病有一定的關(guān)聯(lián)[2]。芬蘭一項(xiàng)隊(duì)列研究也表明與血壓正常的受試者相比，患有高血壓的婦女患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加約60%[2]。因此，降壓藥在PD患病風(fēng)險(xiǎn)的作用值得探討。

鈣 離 子 阻 滯 劑（calcium channel blockers，CCBs）、β受體阻滯劑（beta receptor blockers）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARBs）可能通過抑制鈣超載、一氧化氮、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、腫瘤壞死因子而起到神經(jīng)保護(hù)作用。多個(gè)觀察性研究也表明抗高血壓藥物的使用與PD風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但結(jié)果相互矛盾[3-5]。本綜述從循證依據(jù)及可能機(jī)制探索抗高血壓藥物的使用與PD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

1 CCB對(duì)PD發(fā)生的影響、循證證據(jù)及可能機(jī)制

鈣（Ca2+）通道介導(dǎo)許多重要的生理過程且在大部分細(xì)胞中富集。在神經(jīng)元中，電壓門控的Ca2+（CaV）通道通常在細(xì)胞質(zhì)膜區(qū)表達(dá)，它們參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的興奮性、基因轉(zhuǎn)錄和突觸傳遞。CaV通道通過膜去極化激活，可分為兩大類：高壓激活通道（high voltage-activated calcium channels，HVAs），根據(jù)電壓依賴性、位置和動(dòng)力學(xué)歸類為L型（CaV1.1、1.2、1.3和1.4），P/Q型（CaV2.1），N型（CaV2.2）和R型（CaV2.3）通道以及低壓激活通道（low voltage-activated calcium channels，LVAs），其中包括T型通道（CaV3.1，CaV3.2，CaV3.3）。所有的HVA通道都包含多個(gè)子單元。相反，LVA通道僅有一個(gè)亞基組成[6]。

在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，不同類型的CaV通道可以在大腦皮質(zhì)、丘腦和海馬體等多區(qū)域檢測到。P/Q和N型突觸前CaV誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，T型CaV促進(jìn)神經(jīng)元節(jié)律性突發(fā)放電。L型CaV定位于神經(jīng)元細(xì)胞體、樹突和棘上。突觸后L型CaV調(diào)節(jié)基因表達(dá)和神經(jīng)元興奮性[7,8]。用于臨床的CCB類型有二氫吡啶類及非二氫吡啶類，研究發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類更易通過血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用。

迄今為止，已有不少關(guān)于CCB處方使用和PD發(fā)病與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系的循證學(xué)研究。其在PD發(fā)生的作用又如何？正如Berck等[9]首次對(duì)3 637例英國PD患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)CCB的使用與首次PD診斷呈負(fù)相關(guān)性，進(jìn)一步在未患有高血壓的患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)使用CCB較未使用CCB的患者相比患PD的風(fēng)險(xiǎn)降低。Ritz等[10]和Lee等[11]進(jìn)一步報(bào)告了二氫吡啶類CCB與患PD風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)性，Lee等發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類CCB可使患PD的風(fēng)險(xiǎn)降低了29%。Pasternak等[12]進(jìn)行的另一項(xiàng)大型回顧性病例對(duì)照研究通過匹配一些基線資料后也發(fā)現(xiàn)使用CCB與PD風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)，同時(shí)報(bào)道使用CCB可顯著降低PD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。后來Gudala、Lang等[3,13,14]進(jìn)行的多項(xiàng)薈萃分析更加證明了CCB在預(yù)防PD中的作用。綜上所述，CCB類降壓藥的使用有可能降低患PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是二氫吡啶類CCB對(duì)神經(jīng)潛在保護(hù)作用值得未來進(jìn)一步探明[13,15-17]。

現(xiàn)研究認(rèn)為CCB對(duì)PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低可能涉及以下幾個(gè)方面：一方面是規(guī)范積極的服用降壓藥，降低了血壓對(duì)腦血管的沖擊損傷作用；二是緩解鈣超載對(duì)細(xì)胞生理功能的影響。在這方面，目前涉及機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①自主起搏：有研究發(fā)現(xiàn)L型鈣通道阻滯劑伊拉地平，可以阻斷Cav1.3亞基引起鈣內(nèi)流產(chǎn)生自主起搏，降低對(duì)黒質(zhì)DA修飾或刪除編碼Cav1.3亞基的Cacna1d基因，使細(xì)胞重新通過Na+/HCN通道恢復(fù)自主起搏，減少鈣內(nèi)流引起的線粒體破壞及鈣震蕩，進(jìn)而降低鈣超載造成的DA神經(jīng)元的損傷。②細(xì)胞自噬：神經(jīng)退行性疾病中異常聚集的蛋白（亨廷頓蛋白、突變型α-突觸蛋白和tau蛋白）主要通過自噬溶酶體途徑降解。Siddiqi等[18]證明CCB類降壓藥非洛地平可通過增強(qiáng)細(xì)胞的自噬功能清除異常聚集的蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。③氧化應(yīng)激：Singh等[19]發(fā)現(xiàn)尼莫地平可有效地阻斷MPP+和MPTP誘導(dǎo)的鈣蛋白酶mRNA和蛋白質(zhì)水平的增加引起的鈣超載及氧化應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)限制了線粒體鈣介導(dǎo)的凋亡途徑，減弱對(duì)PD模型的神經(jīng)毒性。Wang等[20]在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠黒質(zhì)中Cav1.2和Cav1.3α1亞基上調(diào)，伊拉地平可阻滯該通道上調(diào)引起的鐵蓄積，進(jìn)而通過抑制ferton反應(yīng)減輕對(duì)PD小鼠DA神經(jīng)元的損傷。Li等[21,22]通過動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尼莫地平可通過抑制炎性小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活來減輕LPS誘導(dǎo)的中腦DA的變性。④腦性心律不齊：該理論主要與T型鈣離子通道有關(guān)，認(rèn)為丘腦底核神經(jīng)元可能以單峰或爆發(fā)模式放電。在PD中，發(fā)現(xiàn)大量的T型Ca2+電流能使相對(duì)負(fù)的膜電位達(dá)到激發(fā)Na+尖峰的閾值，進(jìn)而引起丘腦底核的爆發(fā)式發(fā)電，造成DA神經(jīng)元的缺失。在這方面丘腦底核的深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）已成為一種有效的PD治療手段。T型Ca2+通道阻滯劑唑尼沙胺可顯著減少丘腦底核這種猝發(fā)式放電緩解PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，并已用于臨床[23,24]。

2 ACEI及ARBS拮抗劑對(duì)PD發(fā)生的影響、循證證據(jù)及可能機(jī)制

ACE存在于黑質(zhì)網(wǎng)狀組織和紋狀體中。除了能將血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）并降解緩激肽的作用外，ACE還能水解基底神經(jīng)節(jié)中的許多其他神經(jīng)肽，包括P物質(zhì)、神經(jīng)降壓素、強(qiáng)啡、腦啡肽及其前體。早在1992年Allen等[25]揭示在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中存在ACE和Ang受體。而AngⅠ和AngⅡ在DA中存在相反的關(guān)系，當(dāng)AngⅠ與其Ⅰ型受體（AT1R）結(jié)合時(shí)發(fā)揮神經(jīng)退行性作用，AngⅡ與其Ⅱ型受體（AT2R）結(jié)合時(shí)發(fā)揮多種神經(jīng)保護(hù)性作用[26-28]。后來在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的不同區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了擴(kuò)展的RAS級(jí)聯(lián)，即MAS受體（MASreceptor，MASR）[29]。據(jù)報(bào)道，主要由AngⅡ產(chǎn)生的Ang 1～7通過與MASR的結(jié)合來抵消AngⅡ/AT1R。Ang1～7/MASR通路在PD發(fā)病中也有一定的作用[30]。

關(guān)于ACEI預(yù)防PD或?qū)D發(fā)病的報(bào)道雖然不多，但Reardon等[31]及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)7例患者進(jìn)行雙盲對(duì)照研究，探討ACEI培哚普利對(duì)中等嚴(yán)重PD的臨床特征的影響，最終發(fā)現(xiàn)培哚普利可緩解PD的運(yùn)動(dòng)障礙。Udovin等[32]和Contaldi等[33]研究進(jìn)一步報(bào)道了ARBs降低MDS-UPDRS總分并緩解了PD患者運(yùn)動(dòng)障礙的進(jìn)展。另外Zhao等[34]使用CANT.A細(xì)胞（一種能穩(wěn)定地表達(dá)AT1R和AT2R的DA神經(jīng)元細(xì)胞），發(fā)現(xiàn)使用AngⅡ孵育可降低其活性，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AT1R使NADPH氧化酶活性提高，進(jìn)而觸發(fā)氧化應(yīng)激介導(dǎo)該細(xì)胞凋亡，最終支持AT1R阻滯劑在PD治療中的作用。

當(dāng)ACE將AT1轉(zhuǎn)化為AT2后，AT2受體的激活刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH）產(chǎn)生更多的活性氧；這些活性氧可使細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化而導(dǎo)致DA神經(jīng)元的退化，所以研究認(rèn)為ACE阻滯劑及AT2R拮抗劑對(duì)PD神經(jīng)元的保護(hù)作用可能與降低其功能相關(guān)的NADPH的產(chǎn)生[35]有關(guān)。在此方面有以下幾條機(jī)制：①AT2R拮抗劑通過作用于AT1R，抑制NADPH產(chǎn)生，進(jìn)而使ROS的產(chǎn)生減少，ROS引起的氧化應(yīng)激是PD發(fā)生的關(guān)鍵，通過此通路明顯降低了多巴胺神經(jīng)元的紊亂。②AT2R拮抗劑通過作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的觸發(fā)點(diǎn)，是近幾年探索PD的關(guān)鍵機(jī)制，AT2R拮抗劑可使炎性小膠質(zhì)細(xì)胞較少而減少神經(jīng)元的損傷。NF-кB的激活是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的中心，Bhat等[36]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的坎地沙坦均可阻止NF-кB信號(hào)及小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而延緩PD的發(fā)生。③參與雌激素對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)，研究發(fā)現(xiàn)女性患PD的風(fēng)險(xiǎn)較男性低，而在絕經(jīng)期后風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，認(rèn)為雌激素可發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用并證明與AngⅡ有關(guān)[37,38]。④年齡相關(guān)的腦血流低灌注，Koprich等[39]證明ACEI及AT2R拮抗劑可阻止年齡相關(guān)的慢性腦血流低灌注產(chǎn)生的炎性標(biāo)志物（IL-6及NADPH）而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。⑤通過Ang1-7上調(diào)MASR在紋狀體表達(dá)：2018年Mostafa等[40]發(fā)現(xiàn)Ang1-7能緩解PD癥狀，其抗PD作用是由其與MASR的結(jié)合以及PI3K/Akt/CREB/BDNF/TrKB的啟動(dòng)介導(dǎo)的，除了下調(diào)/抑制AT-1R/MAPK p38/NF-κB p65/NADPH氧化酶途徑外，它還可以增加DA的合成。

3 β-腎上腺素能受體阻滯劑對(duì)PD發(fā)生的影響、循證證據(jù)及可能機(jī)制

β腎上腺素能受體（β-adrenergic receptor，β-AR）屬于G蛋白膜偶聯(lián)受體家族。它們的激活導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的cAMP在細(xì)胞內(nèi)的積累。1985年P(guān)azons首次提出β-AR以特定的模式在人腦中廣泛表達(dá)：β1-AR在額葉前額、扣帶狀皮質(zhì)、海馬、杏仁核、尾狀、殼狀核以及在腦橋和延髓的多個(gè)核（例如前庭內(nèi)側(cè)核）中表達(dá)較多。相反，β2-AR在小腦中表達(dá)較多。然而，它們的大腦受體功能仍然知之甚少；中樞β2-AR阻斷被認(rèn)為對(duì)心率有積極的影響。隨著年齡的增長，β-AR功能的改變和β-AR的丟失可能涉及與年齡相關(guān)的覺醒、情緒和記憶的變化。此外，β-AR在調(diào)節(jié)偏頭痛和壓力方面具有作用[41]。

大多數(shù)PD的患者表現(xiàn)出α-突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，最近有研究發(fā)現(xiàn)β2-AR激動(dòng)劑可下調(diào)該基因，將PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降至40%[42]。所以關(guān)于β-AR在預(yù)防PD中的作用，大多研究傾向于β-AR拮抗劑使PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，β-AR激動(dòng)劑降低并預(yù)防這種發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Koren等[43]進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究納入1998～2005年首次使用β-AR阻滯劑的患者，追蹤其在2005～2016年首次診斷為PD為止。將接受β-AR阻滯劑治療的患者與未接受β-AR阻滯劑治療的患者進(jìn)行配對(duì)，調(diào)整基線資料后，發(fā)現(xiàn)使用β-AR阻滯劑將來患PD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。后來Gronich等[44]在1 762 164例沒有診斷為PD的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)嵌套病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾的使用可使患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加，而使用β2-AR激動(dòng)劑似乎能降低患PD的風(fēng)險(xiǎn)。另外在挪威進(jìn)行的一項(xiàng)研究還表明β2-AR激動(dòng)劑可使患PD的風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)40%[45]。相比之下，暴露于β-AR阻滯劑普萘洛爾會(huì)使患PD風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，該研究沒有調(diào)整已知會(huì)影響PD診斷的因素，例如吸煙狀態(tài)、膽固醇水平和他汀類藥物的使用。

所以β-AR與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)進(jìn)一步探明，現(xiàn)有的關(guān)于β-AR阻滯劑增加PD風(fēng)險(xiǎn)觀點(diǎn)有以下兩方面：一方面研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白的異常聚集是PD致病的關(guān)鍵因素[46]，β2-AR拮抗劑能通過H3K27乙?；黾覵NCA表達(dá)，導(dǎo)致α-突觸核蛋白積累、線粒體氧化應(yīng)激、DA神經(jīng)變性和PD風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。另一方面免疫學(xué)數(shù)據(jù)提示β2-AR激動(dòng)劑可能具有免疫調(diào)節(jié)功能。免疫系統(tǒng)在PD的神經(jīng)退化過程中起重要作用，外周和中樞免疫成分之間的串?dāng)_促使有害免疫反應(yīng)的產(chǎn)生及維持。外周免疫細(xì)胞表達(dá)β2-AR，其活化可能通過減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)T細(xì)胞，產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），Treg保持免疫耐受性，減輕炎癥，去甲腎上腺素可刺激Treg細(xì)胞，進(jìn)而生理上沉默具有神經(jīng)破壞性的Th1和Th17細(xì)胞。而Gendelman等[47]通過研究提出這種機(jī)制很有可能是治療PD的新靶點(diǎn)。所以β-AR阻滯劑增加PD的風(fēng)險(xiǎn)有可能與此機(jī)制相關(guān)。

4 降壓藥在PD中的應(yīng)用前景

以上所述的三種降壓藥，都已廣泛應(yīng)用于心血管疾病的預(yù)防性降壓及原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓治療中，循證學(xué)證據(jù)也發(fā)現(xiàn)CCB（2015年Lang發(fā)現(xiàn)在使用二氫吡啶的CCB使用者中，PD的風(fēng)險(xiǎn)降低27%，而在非二氫吡啶的CCB使用者中，PD的風(fēng)險(xiǎn)降低30%）及ACEI可以降低PD的風(fēng)險(xiǎn)，并且安全性比較高[14]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)CCB及ACEI在認(rèn)知功能障礙、精神障礙類患者中也有較高的應(yīng)用價(jià)值[48-50]。因此，如果PD患者需要降壓藥預(yù)防疾病的發(fā)展，那么CCB類及ACEI類可以考慮。相比CCB及ACEI類，β-AR拮抗劑因?yàn)轭A(yù)防卒中或其他心血管事件的效果較小，并且還易導(dǎo)致疲勞、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)耐受性減少和糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加等多種不利影響受到一些限制，但是β-AR阻滯劑普奈洛爾可改善左旋多巴胺治療PD引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙[51,52]，在PD患者的綜合治療中已經(jīng)用于一線治療。但是另一方面，更多的研究傾向于β-AR阻滯劑可能會(huì)加重PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，雖然仍無明確的定論。而左旋多巴中加入β2-AR激動(dòng)劑沙丁胺醇可使運(yùn)動(dòng)功能得到改善。但β2-AR激動(dòng)劑會(huì)加重心血管疾病，目前還未被FDA批準(zhǔn)用于PD的治療。綜上所述，對(duì)于已患有高血壓的患者，應(yīng)規(guī)律服用降壓藥預(yù)防PD；對(duì)于已患有或未患有PD但沒有診斷為高血壓的患者是否可以常規(guī)服用降壓藥來預(yù)防PD是我們需要突破的瓶頸。

5 結(jié)論與展望

流行病學(xué)報(bào)道PD患病率在2005年至2030年期間將翻一番，這強(qiáng)調(diào)了需要有效、安全、廉價(jià)和廣泛可用的藥物。而降壓藥代表了一種治療PD的潛在機(jī)制，所以在未來隨機(jī)試驗(yàn)中值得進(jìn)一步研究。本文以藥物再利用為契機(jī)，因?yàn)樗幬锢玫囊粋€(gè)優(yōu)點(diǎn)就是其毒性和耐受性已知，可以快速地從基礎(chǔ)研究過度到臨床使用，所以本文探討降壓藥在預(yù)防PD及治療PD中可能涉及的機(jī)制，探討高血壓藥物是否可成為新的PD治療方式或新的治療靶點(diǎn)；另一方面可以指導(dǎo)臨床高血壓患者抗高血壓藥物的選擇，或?qū)加蠵D而臨界高血壓的患者聯(lián)合用藥的指導(dǎo)；最后可以現(xiàn)有理論為基礎(chǔ)，對(duì)一些可疑診斷為PD的患者，未來可探討出一種綜合副作用、產(chǎn)出比的新型藥物來預(yù)防該疾病。