黃連素治療心血管疾病研究概況*

葉路亮，金華，何彥虎，司美龍，侯田田，葉路平

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 甘肅蘭州 730000

2 南通市海門區(qū)人民醫(yī)院 江蘇南通 226100

黃連素是從傳統(tǒng)中藥毛艮科黃連屬植物黃連、黃柏的根莖中提取的一種異喹啉類生物堿，又名鹽酸小檗堿或小檗堿。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實黃連素具有顯著的治療心律失常、高血壓、心力衰竭的作用，通過抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化治療冠心病同樣有效，因其在治療心血管疾病方面有獨特的優(yōu)勢，重要的應(yīng)用前景，而逐漸引起重視?，F(xiàn)將最近國內(nèi)外關(guān)于黃連素在以上方面的基礎(chǔ)和臨床研究進展綜述于下。

心律失常

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與胺碘酮相比，黃連素明顯延長了竇性心律的平均轉(zhuǎn)換時間和較快的心率，改善了早期與晚期心室充盈速度的比值（E/A）和左心房內(nèi)徑[1]，表明黃連素在房顫轉(zhuǎn)化和維持正常竇性心律方面同樣有效。曹君嫻等[2]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可降低心肌梗死大鼠室性早搏的發(fā)生率，對室性心動過速明顯抑制，減少心律失常發(fā)生。此外，黃連素可緩解腎上腺素性心律失常，其室早出現(xiàn)時間顯著延長，室速和心律失常的持續(xù)時間縮短，其作用效果優(yōu)于利多卡因[3]。王春艷等[4]在結(jié)扎大鼠左冠狀動脈前降支誘導(dǎo)室性心律失常模型中發(fā)現(xiàn)，黃連素高劑量組在缺血期內(nèi)室速和室顫的發(fā)生率、持續(xù)時間降低，與模型組比較差異明顯。以上研究表明黃連素通過減少室性早搏、室性心動過速及心室顫動發(fā)作次數(shù)，從而發(fā)揮抗心律失常的作用。

有關(guān)其中的作用機制，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示[5]，黃連活性成分可能通過調(diào)節(jié)基因表達、蛋白代謝、巨核細胞分化等生物過程及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）、Notch等信號通路來發(fā)揮治療心房顫動的作用。Zhou等[6]發(fā)現(xiàn)黃連素可顯著降低乙酰膽堿誘發(fā)的持續(xù)性房顫的發(fā)生率，終止大部分乙酰膽堿誘發(fā)的房顫，進而緩解心律失常，與通過增加心房有效不應(yīng)期和延長心房肌細胞動作電位時間有關(guān)。此外，黃連素可衰減交流誘導(dǎo)的動作電位波幅、乳頭肌30%復(fù)極持續(xù)時間和90%復(fù)極持續(xù)時間的變化，可預(yù)防烏頭堿（AC）引起心律失常的作用，可能與抑制AC引起的延遲去極化和觸發(fā)活動有關(guān)，從而使心律失常減少或發(fā)生明顯的延遲[7]。

高血壓

臨床治療高血壓疾病，對于服用傳統(tǒng)降壓藥物控制欠佳的高血壓患者配合黃連素進行降壓，有一定的療效。Hui等[8]發(fā)現(xiàn)對于冠心病合并原發(fā)性高血壓患者而言，聯(lián)合使用曲美他嗪和黃連素可對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響，一氧化氮（NO）合酶（eNOS）mRNA的表達明顯提高，血液中NO含量增加，促進肱動脈內(nèi)皮依賴性擴張功能，從而降低血壓。蔡書偉[9]對100例老年高血壓合并痛風(fēng)患者進行分析，對照組患者單純采用氨氯地平治療，研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用黃連素治療，研究組的總有效率（94%）明顯高于對照組（80%），研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率（4%）明顯低于對照組（14%）。表明氨氯地平與黃連素聯(lián)合治療的臨床療效更為顯著，可有效降低患者血壓水平，且不良反應(yīng)少，安全性高。

有關(guān)其作用機制方面，黃連素可通過抑制瞬時受體電位香草素4（TRPV4）通道，調(diào)節(jié)鈣調(diào)素和肌球蛋白輕鏈活性，降低Ca2+水平，導(dǎo)致管平滑肌細胞松弛，誘導(dǎo)降壓[10]。還可通過細胞內(nèi)氧化應(yīng)激活性氧/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2/誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（ROS/ERK1/2/iNOS）通路降低兩腎一夾型（2K1C）腎血管性高血壓大鼠的高血壓和交感興奮[11]。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)黃連素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶降低內(nèi)皮依賴性收縮，抑制內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，清除活性氧，下調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠頸動脈環(huán)氧化酶-2，保護高血壓血管功能。此外，循環(huán)內(nèi)皮細胞微粒（EMPs）和內(nèi)皮祖細胞（EPCs）的變化分別反映了內(nèi)皮損傷和修復(fù)狀態(tài)。黃連素可通過保持動脈彈性，維持內(nèi)皮依賴性血管舒張來改善內(nèi)皮功能，降低血壓和循環(huán)EMPs[13]。經(jīng)黃連素預(yù)處理的EPCs移植可顯著加速體內(nèi)再內(nèi)皮化和趨化因子受體4（CXCR4）和Janus激酶-2（JAK-2）磷酸化水平顯著降低，表明黃連素可能通過上調(diào)CXCR4 /JAK-2信號通路增強高血壓前期內(nèi)皮修復(fù)能力，保護內(nèi)皮細胞，控制血壓[14]。

心力衰竭

心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的終末階段，隨著病情的進一步發(fā)展惡化，心力衰竭還可能會誘發(fā)更嚴(yán)重的并發(fā)癥，危害人體健康。近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)黃連素可明顯改善心力衰竭患者的心功能，增加運動耐量。一項回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)[15]，在基礎(chǔ)治療上加用黃連素治療的實驗組患者較治療前紐約心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級比例升高、Ⅲ級比例降低，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）升高、6min步行試驗（6MWT）延長，住院率降低，其治療效果均優(yōu)于口服安慰劑的對照組。表明黃連素可降低患者心室率，改善左心室功能來治療心力衰竭，提高患者的生存質(zhì)量，臨床療效顯著。

黃連素能改善心肌梗死后大鼠的心力衰竭，其機制可能與上調(diào)B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）/Bax表達，下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）表達有關(guān)，通過影響心肌梗死后心衰心肌組織中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）、增強子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）凋亡信號通路來實現(xiàn)[16]。此外，心肌肥厚是一種應(yīng)對壓力過載的適應(yīng)不良變化，也是發(fā)展為心力衰竭的重要風(fēng)險因素，早期抑制心肌肥大已成為治療心力衰竭的關(guān)鍵。黃連素可通過改善心肌肥大來預(yù)防心力衰竭，與上調(diào)張力蛋白同源基因（PTEN）誘導(dǎo)性激酶蛋白1（PINK1）和E3泛素連接酶（Parkin）介導(dǎo)的線粒體自噬作用有關(guān)[17]。也有報道稱[18]，黃連素可通過抑制 Rho / Rho激酶（ ROCK）通路、調(diào)整轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）及磷酸化的PTEN蛋白（P-PTEN）表達量，從而抑制心肌纖維化，改善心肌肥厚。還有學(xué)者提出，黃連素可抑制壓力負(fù)荷性心肌肥厚，是通過上調(diào)心肌組織miR-29b水平及下調(diào)其靶基因表達來實現(xiàn)的，與抑制壓力負(fù)荷所致的ERS有關(guān)[19-20]。

冠心病

1 抗血小板聚集

血小板聚集是造成血栓性心腦血管疾病的重要影響因素，黃連素能夠明顯抑制血小板的聚集，從而抑制血栓形成，預(yù)防血栓性心腦血管疾病。川崎?。↘awasaki disease，KD）作為一種急性發(fā)熱性疾病，其病理特征表現(xiàn)為血液的高度聚集和凝結(jié)，可引起血栓栓塞[21]，導(dǎo)致小兒后天性心臟病的發(fā)生。劉云鋒 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素在體外實驗中顯示出較強的抗血小板聚集能力。這與黃連素通過血栓素烷（TXA2）途徑，提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，阻斷血小板活化因子（PAF）有關(guān)[23]。此外，相關(guān)動物實驗研究顯示，黃連素可抑制由凝血酶（THR），二磷酸腺苷（ADP） 和花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，其抑制率超過60%[24]。黃連素還可通過調(diào)節(jié)Choline /TMA/TMAO 菌群代謝通路，可減少腸道菌群生成，降低血小板聚集率和P 選擇素水平，延長血栓形成時間，發(fā)揮抗血栓的作用[25]。以上研究表明黃連素抗血小板聚集作用顯著，可有效改善臨床癥狀。

2 調(diào)節(jié)血脂

血脂異常是指血漿中總膽固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）升高，可伴有高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，是冠心病、動脈粥樣硬化等心血管疾病的獨立危險因素之一。黃連素單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用均能夠有效調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊。李旸[26]運用黃連素治療高脂血癥的患者后發(fā)現(xiàn)，患者血清TC、TG水平均較前下降，有效率達70%。此外，李曉明[27]等通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃連素治療后的動脈粥樣硬化小鼠，血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和TC水平明顯降低。梁萬添等[28]將急性心肌梗死患者150例隨機分為常規(guī)組和黃連素組，各75例。分別在急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后給予抗凝、穩(wěn)定斑塊等治療和在常規(guī)組基礎(chǔ)上輔以黃連素口服治療，結(jié)果為黃連素組TC、TG、LDL-C水平均低于常規(guī)組。有關(guān)聯(lián)合用藥方面，與他汀類藥物單藥治療相比，黃連素聯(lián)合他汀類藥物可降低TC水 平[29]。楊榮成等[30]發(fā)現(xiàn)與予以瑞舒伐他汀鈣片治療相比，黃連素聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療后，患者TG、TC、LDL-C水平明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇水平上升幅度均優(yōu)于常規(guī)組。

有關(guān)其調(diào)脂作用機制，一項動物實驗表明，黃連素的治療可通過肝細胞核因子-4α（HNF-4α）介導(dǎo)，并在MicroRNA 122（miR122）通路調(diào)控，減輕糖尿病小鼠和人肝癌細胞株（HepG2細胞）肝糖異生和脂質(zhì)代謝變化的失調(diào)[31]。Yan等[32]發(fā)現(xiàn)黃連素可能通過逆轉(zhuǎn)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）通路的上調(diào)和AMP活化蛋白激酶α磷酸化水平的下調(diào)來預(yù)防脂質(zhì)代謝紊亂。另有研究發(fā)現(xiàn)小檗堿介導(dǎo)的聲動力療法（BBR-SDT）可通過增加活性氧的生成有效促進TC流出，且隨后通過“正?！本奘杉毎洼d脂巨噬細胞（泡沫細胞）中的PI3K/AKT/mTOR 信號通路誘導(dǎo)自噬。表明小檗堿可能通過抑制載脂巨噬細胞形成、誘導(dǎo)自噬、調(diào)控AMPK相關(guān)信號通路等發(fā)揮降脂作用[33]。

3 抗動脈粥樣硬化

長期的動脈粥樣硬化使脂質(zhì)成分和炎性物質(zhì)沉積在動脈血管內(nèi)壁形成斑塊，使動脈變窄變硬，阻礙血流，是導(dǎo)致冠心病、腦梗死等疾病的主要原因。而黃連素能夠延緩斑塊病變形成，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃連素干預(yù)后的缺陷（ApoE-/-）小鼠斑塊硬化面積和增加幅度明顯低于模型組[34]。柴美靜等[35]探討黃連素對腦梗死患者頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性，將符合標(biāo)準(zhǔn)的100例患者，隨機分為給予基礎(chǔ)治療的對照組和在對照組基礎(chǔ)上給予口服黃連素片的黃連素組各50例。結(jié)果顯示黃連素組各指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，表明黃連素具有穩(wěn)定及縮小頸動脈硬化斑塊的作用。

黃連素抗動脈粥樣硬化的機制與抑制相關(guān)信號通路有關(guān)，其中與抑制炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。劉琴等[36]發(fā)現(xiàn)其可能與黃連素下調(diào)巨噬細胞移動抑制因子（MIF）的蛋白表達，以及通過腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信號通路促進巨噬細胞自噬有關(guān)。此外，黃連素降低了ApoE-/-小鼠的主動脈平滑肌活性氧簇（ROS）生成，并降低了血清丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和白細胞介素-6（IL-6）水平。表明黃連素可以通過恢復(fù)內(nèi)皮依賴的血管舒張、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來改善內(nèi)皮功能障礙，預(yù)防動脈粥樣硬化[37-38]。經(jīng)黃連素干預(yù)后，動脈粥樣硬化大鼠主動脈組織泡沫細胞和巨噬細胞浸潤減少，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平降低，LC3-II蛋白表達增加，P62蛋白表達減少。這表明黃連素可能通過促進自噬來抑制大鼠動脈斑塊形成，減輕主動脈組織炎癥反應(yīng)[39]。

尚有學(xué)者提出，黃連素可通過抑制硫氧還蛋白-1/β-連環(huán)蛋白（Trx1/β-catenin）通路，并抑制缺氧誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細胞增殖，改善血管重塑[40]。Li等[41]研究表明黃連素可影響腸道微生物群重塑，抑制共生微生物三甲胺（TMA）的產(chǎn)生，改善小鼠的動脈粥樣硬化病變區(qū)域。最新研究表明，黃連素聯(lián)合辛伐他汀能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，與降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和白細胞介素18（IL-18）蛋白表達水平，升高轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和白細胞介素10（IL-10）蛋白表達水平有關(guān)[42]。此外，黃連素可拮抗動脈粥樣硬化，對心血管的保護作用是通過調(diào)節(jié)血脂，修復(fù)血管收縮與舒張的動態(tài)平衡來實現(xiàn)的[43]。

結(jié) 語

綜上所述，黃連素在心血管疾病治療方面，因其療效顯著又無明顯的副作用，且價格比較低廉，有著獨特的優(yōu)勢。通過深入研究和研發(fā)相關(guān)藥物，不僅可以使心血管疾病患者受益，而且還能促進我國的中藥事業(yè)發(fā)展。但目前藥理機制尚不明確，且相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)不足，這導(dǎo)致黃連素在心血管相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用受到限制。因此，對于黃連素的進一步實驗研究和規(guī)范化的臨床試驗研究是非常有必要的，或許在未來，黃連素很有可能成為一種重要的心血管疾病治療藥物。