大柴胡湯防治冠心病的研究現(xiàn)狀*

張 峰 朱翠玲 孫彥琴 閆奎坡 劉 剛 張 磊

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

冠心病（CHD）是指冠脈血管以粥樣硬化為基本病理改變，導(dǎo)致管腔狹窄，心肌長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，甚者管腔完全閉塞，引起心肌壞死的一種心臟病。CHD的患病率、病死率、致殘率一直居高不下，根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前我國的CHD患者達1 139萬［1］，發(fā)病率及死亡率近年來快速上升，且農(nóng)村地區(qū)的上升趨勢更加明顯。據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查顯示［2］，CHD是目前全球心血管疾病患者病死率升高的主要原因。目前西醫(yī)對于CHD的防治主要以二級預(yù)防、藥物治療以及血運重建為主［3］，很大程度上降低了CHD患者的死亡率，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，改善了患者預(yù)后，但長期的西藥治療隨之帶來的各種不良反應(yīng)、藥物的耐受性及耐藥性差等問題不得不讓我們積極尋求更加安全有效的方法。

CHD屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。《古今醫(yī)鑒》言“心痹痛者，素有頑痰瘀血”，指出痰濁、瘀血與本病密切相關(guān)?！端貑枴づe痛論》言“百病皆生于氣”，氣機升降失調(diào)，津、血運行失常，痰濁、瘀血滋生，阻滯心脈，發(fā)為胸痹。國醫(yī)大師朱良春［4］認為此病的病機主要為“痰、瘀、風(fēng)、虛”，且與絡(luò)脈相關(guān)，治療上主張疏養(yǎng)結(jié)合，標本兼治，通絡(luò)法貫穿始終。國醫(yī)大師阮士怡［5］針對此病提出了育心保脈理論，治療上以通心陽、培心氣而育心，以舒脈、和脈、暢脈而保脈。大柴胡湯是出自《傷寒雜病論》中的經(jīng)典方劑，由柴胡、黃芩、半夏、枳實、芍藥、大黃、生姜、大棗8味藥物組成，其配伍精當、藥效卓著。方以柴胡和解少陽、條暢氣機；黃芩清瀉氣機郁滯所化之熱；半夏燥濕化痰；大黃通腑逐瘀；枳實下氣消滿，配芍藥調(diào)氣活血；生姜健胃溫中、化痰消飲；大棗甘補以防傷正。全方既能條暢氣機，使氣、血、津液得以恢復(fù)正常運行，又能清熱化痰逐瘀，使痰濁、瘀血得以消解，還能下氣通腑，使盤踞于上的濁陰得降，標本兼治，可謂防治胸痹的良方，尤其適用于痰、熱、瘀體質(zhì)的人群。

1 大柴胡湯防治CHD的作用機制

1.1 調(diào)節(jié)血脂水平 血脂異常是CHD發(fā)病的重要危險因素，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與CHD的發(fā)病最為密切，是僅次于高血壓和高鈉飲食的第三大危險因素。因此在冠脈病變前期積極控制血脂水平，在冠脈斑塊進展期強化降脂變得非常重要。而大柴胡湯具有調(diào)節(jié)血脂，預(yù)防冠脈斑塊形成、延緩斑塊進展的作用。實驗研究［6］表明大柴胡湯可以顯著降低動脈粥樣硬化家兔的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、LDL-C水平，預(yù)先口服大柴胡湯的降脂效果要優(yōu)于治療組，且作用效果與藥物劑量呈正相關(guān)。臨床研究［7］也證實大柴胡湯具有確切的降脂作用。現(xiàn)代藥理研究顯示［8］，大柴胡湯治療高脂血癥的關(guān)鍵靶點為PTGS1、NSO2、VEGFA、白細胞介素-6（IL-6）等，主要涉及HIF-1通路、TNF通路和Insulin resistance通路等。

1.2 降壓 高血壓是CHD發(fā)病的獨立危險因素，收縮壓水平與CHD發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，兩種疾病并存時心血管死亡風(fēng)險明顯增加［9］。高血壓會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，使LDL-C更易進入冠狀動脈壁，刺激平滑肌細胞增生，從而加速CHD進程。大柴胡湯作為《高血壓中醫(yī)診療專家共識》［10］中肝陽上亢證的推薦方，具有降低血壓、保護血管內(nèi)皮的作用?，F(xiàn)代藥理研究顯示［11］，大柴胡湯發(fā)揮降壓作用主要涉及的通路有TNF信號通路、鈣信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路、神經(jīng)活性受體通路等。

1.3 降糖 血糖水平長期控制不佳極易導(dǎo)致CHD的發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計有80%的糖尿病患者死于CHD，且50%以上的CHD患者伴有高血糖［12］。糖尿病患者常伴有凝血功能增強，這會加速動脈血栓形成，從而引起管腔閉塞。另外，糖尿病合并CHD的患者，通常表現(xiàn)為冠脈多支病變，預(yù)后更差，且糖尿病患者的疼痛閾值較高，發(fā)生急性冠脈綜合征時往往胸痛癥狀不明顯，這可能使人們放松警惕，無疑增加了患者的死亡風(fēng)險。因此，在動脈粥樣硬化前期積極防治糖尿病，在合并CHD期合理控制血糖，對CHD患者的預(yù)后具有重要意義。大柴胡湯降糖作用確切，崔艷榮［13］的研究提示大柴胡湯可使2型糖尿病模型大鼠PDX-1、MaFA、mRNA表達上升，可能通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從而保護胰島β細胞。楊維波［14］的研究表明大柴胡湯可能通過激活2型糖尿病模型大鼠的PI3K/Akt信號通路，增加葡萄糖的運轉(zhuǎn)來改善胰島素抵抗。現(xiàn)代藥理研究［15］顯示，大柴胡湯參與治療2型糖尿病的相關(guān)靶點有41個，通路主要涉及了胰島素抵抗信號通路、2型糖尿病信號通路、胰島素信號通路、胰高血糖素信號通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路，可能直接參與調(diào)控了胰島素的分泌過程。

1.4 調(diào)節(jié)炎癥因子 炎癥因子與CHD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中超敏反應(yīng)蛋白（hs-CRP）作為慢性低度炎癥標志物，更是CHD發(fā)病的獨立危險因素。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6參與了炎癥細胞的趨化、黏附過程，進一步損傷了冠脈內(nèi)皮細胞，從而加速CHD病情進展。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）可通過消化纖維帽而破壞斑塊的穩(wěn)定性，加速了斑塊的破裂、脫落進程，從而更易觸發(fā)急性冠脈綜合征（ACS）。此外，細胞黏附因子等炎癥因子也參與了CHD的發(fā)展進程。研究表明大柴胡湯可以降低動脈粥樣硬化實驗動物血清中的hs-CRP水平、抑制細胞間黏附因子-1（ICAM-1）蛋白表達［16］，抑制TNF-α、IL-6以及IL-8蛋白表達［17］。楊玉剛［18］的研究表明大柴胡湯可以降低動脈硬化前期病變患者體內(nèi)MMP-9水平。馮薇［19］的研究表明大柴胡湯可以降低CHD患者血清中可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）以及抗菌肽（LL-37）、免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子（ILT3）水平，一定程度上表明了大柴胡湯可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子來干預(yù)CHD的發(fā)展進程。

1.5 保護內(nèi)皮功能 具有調(diào)節(jié)血管功能的活性因子與CHD的發(fā)展進程有密切關(guān)系［20］，而這些活性因子許多是由血管內(nèi)皮細胞分泌的。因此，保護CHD患者的血管內(nèi)皮功能至關(guān)重要。其中活性因子一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素-1（ET-1）與CHD的發(fā)病較為密切。NO作為一種內(nèi)源性的舒張因子，正常水平下參與調(diào)控血管的舒張，具有保護血管內(nèi)皮的作用。當NO水平下降時，會導(dǎo)致冠脈血管壁增厚，加速CHD發(fā)病進程。ET-1是心血管功能的重要調(diào)節(jié)因子，血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷時ET-1會大量釋放。研究表明［21-22］大柴胡湯可以通過升高CHD患者體內(nèi)NO水平、降低ET-1水平達到保護血管內(nèi)皮功能的作用。

1.6 抑制氧化應(yīng)激 CHD患者心肌缺血時產(chǎn)生的大量氧自由基會使超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，脂質(zhì)過氧化物（LPO）明顯增多，這會導(dǎo)致心肌細胞及冠脈內(nèi)皮細胞進一步損傷，從而加速CHD發(fā)展進程。SOD通過清除氧自由基參與維持機體氧化與抗氧化平衡，可以有效減輕氧化應(yīng)激損傷。丙二醛（MDA）是一種毒性產(chǎn)物，是由脂質(zhì)過氧化代謝而產(chǎn)生的。磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶（PHGPX）通過減少過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的過氧化氫，而起到防止氧化損傷、保護生物膜的作用。研究證實［23］大柴胡湯可以升高動脈粥樣硬化家兔的SOD以及PHGPX水平，降低LPO與MDA水平，一定程度上表明了大柴胡湯具有抑制氧化應(yīng)激從而抑制冠脈粥樣硬化進展的作用。

1.7 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是影響機體代謝的重要因素，在CHD發(fā)生發(fā)展過程中，腸道微生物參與調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗等與CHD密切相關(guān)的代謝性疾病。另外，其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）也與CHD密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［24］腸道微生物中擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和乳酸桿菌豐度已證實可預(yù)測CHD，晚期CHD患者腸道微生物群豐度和均勻性均降低［25］，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失衡程度與CHD嚴重程度呈正相關(guān)，而大柴胡湯可以增加小鼠的腸道菌群豐度［26］，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌以及阿克曼氏菌的數(shù)量，增加CHD患者體內(nèi)擬桿菌門數(shù)量［27］，從而起到干預(yù)CHD發(fā)展進程的作用。

1.8 抑制肥胖 肥胖是CHD發(fā)生發(fā)展的重要因素，肥胖癥患者容易引起糖脂代謝紊亂及慢性炎癥，從而增加CHD的患病風(fēng)險。李龍春［28］的研究發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可以激活肥胖大鼠的CREB/PGC-1α通路，發(fā)揮保護線粒體功能的作用，從而抑制營養(yǎng)型肥胖。張旭［29］的研究發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可以激活PINK1/Parkin通路，增強線粒體自噬，恢復(fù)小鼠的線粒體功能，從而抑制胰島素抵抗導(dǎo)致的肥胖。

1.9 調(diào)節(jié)不良情緒 隨著對雙心醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，越來越多的研究證明不良的心理情緒是CHD發(fā)病的重要危險因素，且CHD患者常因過于擔心自己的病情而產(chǎn)生焦慮抑郁情緒。研究表明［30］焦慮抑郁情緒會加重CHD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能進一步損傷。另外，情緒激動也是心血管事件的常見誘因。因此，注重心理調(diào)控是CHD患者綜合治療的新方向。在中醫(yī)學(xué)理論中，大柴胡湯能斡旋氣機，條暢情志，疏肝解郁，臨床研究［31-32］也證實了大柴胡湯具有良好的改善不良情緒的作用。

2 大柴胡湯治療CHD的臨床試驗研究

目前西藥治療CHD以緩解癥狀，抗缺血，預(yù)防心血管事件，改善預(yù)后為主［33］，一些新型藥物也在不斷研究開發(fā)，具體治療方案正在不斷完善，但目前CHD患者仍有較高的病死率，且西藥帶來的不良反應(yīng)、耐受性差等問題不可忽視。臨床研究表明大柴胡湯治療CHD療效確切，且安全性更高。馮薇等［19］將150例冠心病心絞痛患者隨機分為對照組和試驗組各75例，對照組給予硫酸氫氯吡格雷片，試驗組加用大柴胡湯，結(jié)果表明大柴胡湯聯(lián)合氯吡格雷片治療心絞痛的總有效率為96.00%，效果優(yōu)于單純應(yīng)用西藥組的85.33%，且兩者合用使患者的心功能指標明顯改善，炎癥水平明顯降低。徐宏亮［21］回顧了220例不穩(wěn)定型心絞痛患者，對照組和觀察組各110例，對照組給予常規(guī)西藥治療，觀察組給予大柴胡湯加減，治療4周，結(jié)果大柴胡湯在改善患者心功能指標、血管內(nèi)皮指標以及安全性方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。榮鴿璇等［22］將216例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為對照組和觀察組，每組108例，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組加用大柴胡湯，療程4周，結(jié)果觀察組在改善患者心絞痛指標、心功能指標、血管內(nèi)皮指標、氧化應(yīng)激指標以及安全性方面均優(yōu)于對照組。陳維等［27］將110例不穩(wěn)定型心絞痛患者運用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組55例，治療14 d，結(jié)果顯示大柴胡湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療的總有效率為92.73%，效果優(yōu)于單純西藥組的83.64%。汪東東［34］收集了72例穩(wěn)定型心絞痛合并抑郁的患者，對照組和治療組各36例，療程4周，對照組給予常規(guī)西藥，治療組加用大柴胡湯，結(jié)果顯示治療組的心絞痛癥狀積分總有效率88.89%，高于對照組的70.59%；治療組中醫(yī)證候積分總有效率為94.44%，高于對照組的76.47%；治療組漢密爾頓焦慮量表（HAMD）積分總有效率97.22%，優(yōu)于對照組的85.29%。

3 討論與展望

大柴胡湯為《傷寒論》中的經(jīng)典名方，最早記載其可治療“胸脅苦滿、嘔不止、心下急、郁郁微煩、心中痞硬、大便硬或協(xié)熱利”等癥，幾千年來多用于治療消化系統(tǒng)疾病如胰腺炎、膽囊炎、膽石癥等屬少陽陽明合病者。但隨著對經(jīng)典名方研究的不斷深入，后世醫(yī)家對此方的應(yīng)用范圍不斷完善與擴充，發(fā)現(xiàn)此方用于防治冠心病大有可為。從中醫(yī)體質(zhì)上講，冠心病人群大多數(shù)為痰瘀體質(zhì)，現(xiàn)代人生活不規(guī)律，多食肥甘厚膩，“膏脂”在體內(nèi)堆積，造成痰熱瘀滯，久則阻滯心脈，發(fā)為胸痹，而大柴胡湯具有化痰逐瘀的作用，可以有效針對此類人群。從作用機制上來看，大柴胡湯可以通過多途徑、多靶點作用于CHD的發(fā)生發(fā)展過程，具體涉及調(diào)節(jié)血脂水平、降壓、降糖、調(diào)節(jié)炎癥因子、保護內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善不良情緒、抑制肥胖等多個途徑。此外，柴胡中柴胡總皂苷可以通過抑制膽固醇合成酶的表達而降脂，還有抗氧化應(yīng)激的作用；柴胡皂苷D可以抗焦慮抑郁、抑制炎癥反應(yīng)、保護心肌；蘆丁可以調(diào)節(jié)凋亡信號通路保護心??；槲皮素可以有效預(yù)防炎癥損傷。黃芩中的黃芩素具有抗炎、擴張血管的作用；黃芩苷可以抑制心肌纖維化，減少心肌細胞凋亡，保護心肌。黃芩多糖可以抗氧化應(yīng)激。半夏水煎劑具有降脂的作用。枳實中的橙皮苷具有降壓、抗氧化應(yīng)激的作用；橙皮素具有抗栓、降脂的作用；枳實總黃酮具有抗炎的作用。芍藥中的芍藥苷具有降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用；芍藥內(nèi)酯苷可以抗抑郁；丹皮酚可以抗血小板聚集。大黃中的大黃酚具有抗炎、保護心肌、降脂的作用；大黃素可以降脂、抗抑郁。生姜中的姜精油可以抗氧化應(yīng)激、抗栓、降脂。大棗中的環(huán)磷酸腺苷具有增強心肌收縮力，增加冠脈血流量，營養(yǎng)心肌的作用。

綜上，筆者認為根據(jù)中醫(yī)“治未病”的思想，針對痰瘀體質(zhì)的人群，在冠脈斑塊形成前期及時選用大柴胡湯進行干預(yù)，可以有效防止血管病變，達到“未病先防”的效果；在CHD進展期仍可選用此方配合治療，可以有效緩解患者癥狀，減少心血管事件的發(fā)生，從而起到“既病防變”的作用，對于急性冠脈綜合征血運重建術(shù)后的患者，若符合大柴胡湯證，仍可在此方基礎(chǔ)上進行加減，可以有效改善患者預(yù)后，起到“病愈防復(fù)”的作用。

目前關(guān)于大柴胡湯防治CHD的研究雖有了很大進展，但仍存在一些不足：1）大柴胡湯的成分復(fù)雜，目前的研究還不足以概括其防治CHD的作用機制全貌。2）目前大柴胡湯的動物實驗多停留在CHD的預(yù)防階段，缺乏CHD進展階段，如穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征的動物實驗研究。3）目前大柴胡湯治療CHD的臨床試驗研究總體數(shù)量偏少，仍需要更大樣本量、多中心、更加規(guī)范的臨床研究。4）不同研究之間的藥物組成及劑量、藥物質(zhì)量不盡統(tǒng)一，可能會影響研究結(jié)果。針對這些不足可以做出以下展望：1）針對大柴胡湯防治冠心病的作用機制可以進行更多的關(guān)于藥代動力學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及蛋白組學(xué)方面的研究。2）開展更多的CHD進展階段的動物實驗研究，以期能發(fā)現(xiàn)更多的作用機制。3）大柴胡湯的有效成分中丹皮酚、橙皮素、姜精油等成分具有抗血小板的作用。臨床試驗方面，可以考慮開展CHD患者抗血小板藥物抵抗，以及干預(yù)PCI術(shù)后再狹窄等方面的研究。4）目前，CHD伴有焦慮抑郁狀態(tài)的患者逐漸增多，從中醫(yī)理論來看，大柴胡湯具有疏肝解郁的功效，有效成分中柴胡皂苷D、芍藥內(nèi)酯苷、大黃素均有抗焦慮抑郁的作用，后期研究中可以考慮進行更多的大柴胡湯治療CHD合并焦慮、抑郁狀態(tài)的研究。總之，未來大柴胡湯的研究應(yīng)該更加系統(tǒng)、深入和標準化，為其在CHD防治中的作用提供可靠的科學(xué)證據(jù)。