生物制劑治療銀屑病誘發(fā)特應(yīng)性皮炎的研究進展

唐欣,鄭旭宇,李倩,周翠,胡玉蓮,王萍,黃琨

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種免疫介導的慢性炎癥性系統(tǒng)性疾病，在我國的患病率為0.47%[1]，且仍有不斷升高的趨勢[2]。近年來發(fā)現(xiàn)銀屑病不僅可累及皮膚，還可能造成系統(tǒng)病變，包括中重度銀屑病伴發(fā)關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、精神疾病等的風險明顯增加[3]。隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的逐漸深入，目前普遍認為Th1、Th17細胞及相關(guān)細胞因子TNF-α、IL-23、IL-17等在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。靶向作用于TNF-α、IL-23、IL-17這些關(guān)鍵細胞因子的生物制劑，已在銀屑病治療中展現(xiàn)出更安全、更優(yōu)越的療效，成為銀屑病治療史上新的里程碑。隨著生物制劑在銀屑病治療中越來越廣泛的應(yīng)用，正確認識并管理其不良反應(yīng)非常必要。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是皮膚科另外一種常見的慢性炎癥性疾病，與銀屑病相似，兩者均是以T細胞介導的免疫反應(yīng)和角質(zhì)形成細胞異常增殖、分化為特征；不同的是兩種疾病的T細胞極化方向相反[4]。正是這一原因，特應(yīng)性皮炎在銀屑病患者中發(fā)生引起了本課題組的關(guān)注，其作為生物制劑治療中發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)之一，可能引起診斷的混亂或誤診，并給后續(xù)的治療和管理帶來困難。本文將對銀屑病生物制劑治療中發(fā)生AD的相關(guān)研究進行綜述，以期為臨床識別高?；颊撸M行個性化治療提供幫助。

1 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的發(fā)病情況

我國目前批準用于銀屑病治療的生物制劑共有4類，分別是TNF-α抑制劑(依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗等)、IL-17A抑制劑(司庫奇尤單抗、依奇珠單抗)、IL-12/23抑制劑(烏司奴單抗)和IL-23抑制劑(古塞奇尤單抗)。據(jù)報道[5-8]，生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD的總體發(fā)生率在1.0%～12.1%，發(fā)生時間在生物制劑應(yīng)用后3～22.1個月不等，全身各部位均可發(fā)生。除了銀屑病，TNF-α抑制劑在治療炎癥性腸病、類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等疾病中也有發(fā)生AD的報道，發(fā)生率在5%～20%[7]。

多個研究顯示患者既往的特應(yīng)性病史、IgE水平升高、血嗜酸性粒細胞增多是發(fā)病的共同因素。AI-Janabi等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的患者中有46%既往有特應(yīng)性病史，包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎等；38%的患者出現(xiàn)IgE水平或血嗜酸性粒細胞的升高。Ishiuji等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)既往有特應(yīng)性病史或高IgE水平的銀屑病患者，接受烏司奴單抗治療更容易發(fā)生AD。Nakamura等[7]的研究發(fā)現(xiàn)既往有特應(yīng)性病史是TNF-α抑制劑治療銀屑病發(fā)生AD的危險因素，而家族的特應(yīng)性病史、患者的性別、年齡等不是統(tǒng)計學上的危險因素。

2 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的可能機制

2.1免疫因素 Pichler[9-10]提出了生物制劑不良事件的分類，第3類為“免疫或細胞因子失衡綜合征”，其中包括特應(yīng)性疾病，可以解釋生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD的原因。人體免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，其機體的免疫耐受機制、調(diào)節(jié)性T細胞、細胞因子(如轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和IL-10等)，以及Th1/Th2平衡都參與其中。通過抑制或注射具有免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子，這種平衡可能會被打破。目前有一種假說認為：Th17和Th1細胞免疫和Th2細胞免疫猶如天平的兩端，靶向抑制Th17和Th1細胞相關(guān)因子能誘導免疫反應(yīng)向Th2型免疫漂移，從而導致AD的發(fā)生[5-8]。銀屑病是以Th17細胞為主要驅(qū)動因素的疾病，Th1細胞作用次之；而AD是以Th2細胞為主要驅(qū)動因素的疾病[10]。抑制Th1和Th17細胞因子可能誘導向Th2為主的免疫反應(yīng)進行漂移，從而導致AD的發(fā)生。具體的信號通路機制因其不同生物制劑可能有所差別，仍需進一步探究。

已有相關(guān)報道驗證了免疫漂移假說的可靠性：①抑制Th2細胞可出現(xiàn)炎癥向Th1系偏移：治療特應(yīng)性皮炎的度普利尤單抗是一種靶向于Th2細胞因子IL-4和IL-14的單克隆抗體。有報道[11]，在予以度普利尤單抗治療的373例 特應(yīng)性皮炎患者中，7例 患者出現(xiàn)了新發(fā)銀屑病;②在其他以Th1細胞為主要發(fā)病因素的疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病中，應(yīng)用TNF-α抑制劑出現(xiàn)Th2系疾病哮喘、AD的報道[12-14]。

在治療銀屑病的生物制劑中，有關(guān)TNF-α抑制劑誘發(fā)AD的相關(guān)報道最多，且機制研究更詳細。Stoffel等[15]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的AD相比，TNF-α抑制劑治療后引起的AD有不同的免疫機制，后者表現(xiàn)出α-干擾素(IFN-α)水平顯著增高，而IFN-α的亞型與Th2細胞的極化相關(guān)。同時，TNF-α抑制劑上調(diào)IL-22和Th2細胞因子IL-5、IL-13的水平，下調(diào)絲聚蛋白的水平，這些因子均是AD發(fā)病中的關(guān)鍵因子，促進了AD的發(fā)生。IL-23能誘導Th17細胞分泌TNF-α，因此IL-23抑制劑抑制IL-23后，導致Th17細胞產(chǎn)生TNF-α下降，部分充當了TNF-α抑制劑的作用[15]，這可能是IL-23抑制劑誘發(fā)AD的原因之一。關(guān)于IL-17A抑制劑誘導AD發(fā)生的機制，Napolitano等[16]認為IL-22可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但需要更深入的研究。

2.2微生物的定植 皮膚上存在著多種微生物群落，它們通過產(chǎn)生抗菌肽、形成生物膜和抑制病原體的入侵來維持人體健康。銀屑病患者皮損中多種抗菌肽的生成，能抑制皮膚微生物菌群的異常定植。而AD患者常有皮膚金黃色葡萄球菌定植增加和菌群多樣性下降[17]，尤其是前者在AD的發(fā)病中起到了主導作用，并與AD的嚴重程度呈正相關(guān)[18]。TNF-α、IL-17A、IL-23等細胞因子均是機體抗感染免疫應(yīng)答過程中不可或缺的重要成員，生物制劑通過抑制這些細胞因子治療銀屑病的同時會出現(xiàn)感染風險的增加，最常見為上呼吸道感染和皮膚黏膜的感染[19-20]。IL-17A能刺激表皮角質(zhì)形成細胞表達抗菌肽，故IL-17A被抑制后抗菌肽的表達會受到抑制，抗菌肽的缺乏可能導致金黃色葡萄球菌強毒株定植，從而促進AD的發(fā)生[21]。Liu等[22]發(fā)現(xiàn)TNF-α能通過募集中性粒細胞和上調(diào)IL-17A，促進金黃色葡萄球菌的清除；因此TNF-α被抑制后, 會導致中性粒細胞和IL-17A水平均下調(diào)，有利于金黃色葡萄球菌的定植。

2.3皮膚屏障功能的破壞 皮膚屏障功能障礙是特應(yīng)性皮炎最明顯的病理變化之一，也是AD發(fā)病的第一步。近年來有研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，IL-17A對皮膚屏障有保護和增強作用,IL-17A被抑制后可能導致皮膚屏障功能下降。Sawada等[25]研究也發(fā)現(xiàn)，TNF-α信號通路在SMase和GCase介導的皮膚屏障修復中起著重要作用,且Jensen等[26]發(fā)現(xiàn)TNF-α可促進損傷后小鼠皮膚屏障修復，而缺乏TNF受體p55的小鼠屏障修復延遲。因此，TNF-α被抑制后可能會降低皮膚屏障的修復作用。

生物制劑除了直接影響皮膚屏障外，還可能通過增加金黃色葡萄球菌的定植來干擾皮膚屏障功能。金黃色葡萄球菌能通過在角質(zhì)形成細胞膜上形成七聚體β-桶孔，破壞皮膚屏障，并分泌蛋白酶溶解角質(zhì)層[27]。屏障功能下降加上金葡菌等微生物的定植或感染，能促進Th2型細胞因子的分泌，導致AD的發(fā)生。

2.4遺傳因素 Weidinger 等[28]采用全基因組關(guān)聯(lián)法對AD和銀屑病的遺傳易感基因進行研究，發(fā)現(xiàn)兩者有一些重疊的風險等位基因，其中包括CARD14基因中的一種常見的、破壞性的錯義變體。其后，Tamari 等[29]發(fā)現(xiàn)IL-13和ZMIZ1位點可能包含AD和銀屑病共有的遺傳因子。基于此可以推測擁有這些特定等位基因的患者可能處于更高的風險中，更易于發(fā)生免疫表型的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)AD。

3 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎后的治療

生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD后的治療方案應(yīng)根據(jù)銀屑病的治療效果和特應(yīng)性皮炎的嚴重程度來制定。對于銀屑病控制好，AD病情輕的患者，可繼續(xù)原生物制劑維持治療，同時局部給予軟膏如糖皮質(zhì)激素軟膏、抗菌軟膏等治療AD[30]；對于局部治療不能控制或AD病情重的患者，部分病例停用生物制劑后特應(yīng)性皮炎可自行緩解，部分病例還需要加用系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑治療如度普利尤單抗、阿普斯特、環(huán)孢素或糖皮質(zhì)激素[6-7,31-32]。對于銀屑病控制不佳，出現(xiàn)AD的病例可直接換用兼顧兩種疾病治療的免疫調(diào)節(jié)劑如環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素等[6]。

4 小結(jié)

隨著生物制劑越來越廣泛地應(yīng)用于銀屑病患者，AD作為皮膚不良反應(yīng)的報道也日漸增多，目前其發(fā)病機制尚不明確，可能與免疫、微生物、皮膚屏障和遺傳等因素有關(guān)。臨床醫(yī)生在給銀屑病患者使用生物制劑前，應(yīng)詳細了解患者個人是否有特應(yīng)性病史，以及血IgE水平和嗜酸性粒細胞水平，以識別可能發(fā)生AD的高風險患者，進行個性化醫(yī)療。治療上建議根據(jù)銀屑病的控制情況和AD的嚴重程度來制定治療方案。