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    間充質(zhì)干細(xì)胞在寵物臨床疾病治療中的應(yīng)用

    2023-03-22 13:21:23杜佳欣李巴侖趙獻(xiàn)軍吳禮平張選民華進(jìn)聯(lián)
    現(xiàn)代畜牧獸醫(yī) 2023年1期
    關(guān)鍵詞:患犬抗炎寵物

    杜佳欣,李巴侖,趙獻(xiàn)軍,3,吳禮平,張選民,華進(jìn)聯(lián)*

    ( 1.楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物工程分院,陜西 楊凌 712100 ;2.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 陜西省干細(xì)胞工程技術(shù)中心,陜西 楊凌 712100 ;3.百歐派(天津)生物技術(shù)有限公司,天津 300000 ; 4.麟游縣畜牧獸醫(yī)技術(shù)推廣站,陜西 寶雞 721599 )

    隨著寵物生活質(zhì)量提高和壽命延長(zhǎng),寵物慢性病及代謝性疾病的患病率顯著升高,主要包括寵物糖尿病、腎衰、皮膚病、骨科、眼科、腫瘤和免疫性的疾病等。目前,針對(duì)這些寵物“難治病”尚無(wú)靶向性強(qiáng)、治療效果顯著的特效藥,許多患病寵物僅能夠得到基礎(chǔ)的保守型治療以緩解疾病的癥狀,但最終會(huì)因多器官的衰竭而慢性死亡。

    間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一類具有自我更新、多向分化潛能的細(xì)胞類群[1],具有分化潛能多、來(lái)源途徑多、旁分泌功能強(qiáng)大等特征,能夠通過(guò)調(diào)節(jié)全身性功能的方式恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。MSCs的多分化潛能主要體現(xiàn)在其具有向肌肉細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞分化的能力[2],多來(lái)源途徑體現(xiàn)在MSCs可以從多種組織中分離獲得。目前,大部分有關(guān)MSCs的研究聚焦于臍帶血的MSCs、骨髓MSCs、脂肪間MSCs及牙髓MSCs等。此外,MSCs在治療心肌梗死、自身免疫性疾病[3-4]、糖尿病[5]、肝損傷[6]及腎臟損傷[7]等方面也具有顯著作用。MSCs可以通過(guò)旁分泌許多細(xì)胞因子促進(jìn)機(jī)體的自我修復(fù)和疾病恢復(fù)。MSCs治療機(jī)制涉及多種途徑,包括抗炎[5,8]、抗氧化應(yīng)激[8]、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[5]、激活免疫系統(tǒng)[9]及促進(jìn)受損部位再生[5]等。

    1 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于治療寵物疾病的應(yīng)用

    最初,MSCs主要作為骨科疾病的治療措施,但目前已經(jīng)迅速擴(kuò)展到其他領(lǐng)域,包括糖尿病、肝臟疾病、腎臟疾病及眼科疾病等。

    1.1 糖尿病

    糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)是一種因胰島素分泌不足或作用缺陷所引起的,以糖脂代謝紊亂為主要特征的內(nèi)分泌疾病,迄今為止尚無(wú)治愈的方法。DM可分為1型糖尿?。═1DM)、2型糖尿病(T2DM)以及由其他原因引起的特定類型的糖尿病。DM典型臨床癥狀包括多尿、多飲、多食和體重減輕。目前,DM已成為伴侶動(dòng)物中常見(jiàn)的疾病。伴侶動(dòng)物患DM與許多潛在的病因有關(guān),包括肥胖、免疫介導(dǎo)的炎癥、藥物、胰腺炎和其他并發(fā)疾病等[10]。在寵物DM臨床治療中,終身胰島素治療是目前患病寵物唯一的選擇,但由于其需要終身注射,消耗了寵物主大量的時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本。有研究通過(guò)將干細(xì)胞誘導(dǎo)成為胰島素分泌型細(xì)胞的方法,達(dá)到恢復(fù)動(dòng)物胰島功能、降低血糖水平的目的[11]。2010年,朱沙俊等[12]將MSCs移植至DM患犬肝臟,有效降低了DM患犬的血糖水平。2012年,王立梅等[13]將MSCs移植至DM患犬胰腺,減少了DM患犬胰島素的用量并改善了血清中C-肽的水平[13]。2017年,董松等[14]將MSCs經(jīng)動(dòng)脈移植治療T2DM患犬,結(jié)果顯示,MSCs不僅能夠有效改善患犬糖脂代謝紊亂的問(wèn)題,同時(shí)恢復(fù)了胰島β細(xì)胞的功能,減輕了胰島素的抵抗效果和胰島素的用量。楊立娜等[15]研究表明,MSCs移植數(shù)量超過(guò)1×106時(shí)可有效緩解犬的DM癥狀。2021年,Li等[5]將犬脂肪MSCs靜脈移植治療犬DM,結(jié)果顯示,MSCs能夠有效降低患犬血糖的水平,促進(jìn)胰島再生,恢復(fù)胰島素的分泌水平及機(jī)體糖原的代謝。此外,該研究還將MSCs移植于正常犬體內(nèi),未發(fā)現(xiàn)犬出現(xiàn)任何不良反應(yīng)[5]。綜上所述,MSCs能夠安全有效地治療犬DM,相關(guān)研究人員已初步建立了利用MSCs治療犬糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。

    1.2 肝損傷

    肝損傷是一種發(fā)病率及病死率均非常高的寵物臨床常見(jiàn)病,通常伴隨嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前,在人類臨床醫(yī)學(xué)中,治療肝損傷最有效的方法是原位肝移植。但這種治療方式由于成本高昂、供體難匹配、終身免疫抑制等原因,很難應(yīng)用于寵物臨床治療。

    近年來(lái),已經(jīng)有幾項(xiàng)研究將MSCs應(yīng)用于治療犬的肝損傷疾病。Yan等[6]對(duì)犬肝臟靜脈注射同種異體MSCs治療犬肝損傷疾病,結(jié)果顯示,同種異體MSCs能夠使損傷的肝臟組織結(jié)構(gòu)得到恢復(fù),肝臟相關(guān)指標(biāo)有所改善,表明MSCs可用于治療寵物的肝臟疾病。同時(shí),MSCs也可應(yīng)用于治療犬肝硬化的疾病。有研究表明,靜脈注射MSCs顯著降低了肝纖維化程度,改善了肝功能[16]。Gardin等[17]將MSCs靜脈移植于肝損傷犬的肝臟中,結(jié)果顯示,所有患犬的肝功能指標(biāo)均得到顯著改善。Nishimura等[18]研究表明,肝內(nèi)注射MSCs較靜脈移植具有更持久的療效,可能與MSCs靜脈移植的“肺部首過(guò)效應(yīng)”有關(guān)。此外,MSCs還被用于治療患有肝皮綜合征(hepatocutaneous syndrome)的犬病例,結(jié)果顯示,MSCs具有良好的治療效果[19]。

    1.3 腎損傷

    由于飲食結(jié)構(gòu)、飼養(yǎng)習(xí)慣等因素,犬、貓急慢性腎損傷的發(fā)病率持續(xù)升高,嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)腎衰的情況。目前,腎移植是唯一可以恢復(fù)腎功能的療法[20],MSCs移植成為寵物腎臟疾病治療的新選擇。He等[7]研究表明,MSCs移植恢復(fù)了急性腎損傷犬的腎功能,并促進(jìn)了腎臟受損部位的恢復(fù)。Vidane等[21]研究表明,MSCs改善了慢性腎損傷的腎臟功能,并緩解了患貓的癥狀表現(xiàn)。

    1.4 皮膚病

    由于各種因素導(dǎo)致的寵物皮膚及皮膚損傷是臨床多發(fā)的寵物常見(jiàn)病。MSCs因具有抗炎及再生的功能,可為皮膚損傷病例提供一種可行的治療措施。多項(xiàng)研究表明,MSCs對(duì)治療山羊[22]、綿羊[23]、馬[24]及犬[25]等多種動(dòng)物的傷口具有較好的效果。此外,將MSCs衍生的外泌體用于治療犬皮膚損傷,可促進(jìn)犬皮膚愈合的速度[26]。除了能夠促進(jìn)傷口愈合外,MSCs還可應(yīng)用于治療犬的特異性皮炎。研究表明,經(jīng)MSCs治療,患犬臨床癥狀顯著減輕,且療效能夠維持6個(gè)月[27]。

    1.5 骨關(guān)節(jié)疾病

    MSCs針對(duì)骨關(guān)節(jié)疾病的恢復(fù)能夠發(fā)揮良好的治療作用。一項(xiàng)對(duì)203只患嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎犬的治療試驗(yàn)結(jié)果顯示,應(yīng)用MSCs療法促進(jìn)了90%患病幼犬及60%患病老年犬的恢復(fù)[28]。在一項(xiàng)持續(xù)4年的回訪研究中,使用MSCs治療犬的關(guān)節(jié)炎預(yù)后效果良好[29]。Zhang等[30]研究表明,MSCs促進(jìn)了軟骨神經(jīng)再生和骨關(guān)節(jié)損傷的修復(fù),改善了周圍組織的愈合情況,并減弱了炎癥反應(yīng)。此外,大量研究表明,將生物工程材料與MSCs結(jié)合能夠有效改善犬的骨關(guān)節(jié)疾病癥狀[31-33]。

    1.6 眼科疾病

    在犬角膜炎及眼干燥癥的相關(guān)研究中,MSCs已經(jīng)被證實(shí)為一種有效的治療方法。Villatoro等[34]研究表明,MSCs移植顯著促進(jìn)了犬角膜炎臨床癥狀恢復(fù)。Villatoro等[35]研究表明,MSCs同樣能夠緩解貓患角膜炎病的臨床癥狀。

    2 間充質(zhì)干細(xì)胞療法的治療機(jī)制

    最初研究人員認(rèn)為,MSCs能夠定向分化和取代受損部位細(xì)胞;而近年來(lái)有大量研究表明,MSCs主要通過(guò)旁分泌、細(xì)胞外囊泡傳遞分子方式實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能,從而達(dá)到治療效果。

    2.1 旁分泌作用

    大量研究表明,MSCs治療機(jī)制主要依賴旁分泌,通過(guò)旁分泌釋放的細(xì)胞因子在體內(nèi)激活免疫細(xì)胞的功能,包括單核巨噬細(xì)胞[36]、樹(shù)突狀細(xì)胞[37]、T細(xì)胞[38]、B細(xì)胞[39]和自然殺傷細(xì)胞[40]。通過(guò)旁分泌釋放的細(xì)胞因子中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)、吲哚胺-2、3-雙加氧酶(indolamine-2,3-dioxygenase,IDO)、白細(xì)胞介素-10(interleukin 10,IL-10)等促進(jìn)了MSCs的免疫調(diào)節(jié)。TGF-β提高了MSCs的遷移和歸巢能力,并促進(jìn)了MSCs的增殖和分化[5,41-42]。此外,TGF-β在體內(nèi)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞[43-45]從“促炎”轉(zhuǎn)換到“抗炎”狀態(tài),從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)[46]。MSCs在炎癥環(huán)境下分泌大量的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)[39],IDO催化導(dǎo)致了T細(xì)胞和B細(xì)胞的周期停滯[47],誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成[48],并促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎性極化[49]。而IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子,能夠在體內(nèi)抑制T細(xì)胞擴(kuò)張并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成[50]。

    2.2 細(xì)胞外囊泡

    MSCs具有通過(guò)細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles,ECV)傳遞各種分子的功能。ECV是一種膜限制性囊泡,含有各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸[51]。ECV的囊泡結(jié)構(gòu)促使ECV能夠在體內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)距離傳遞[52-53]。ECV包含外泌體(30~150 nm內(nèi)吞來(lái)源囊泡)、微囊泡(100~1 000 nm非內(nèi)吞來(lái)源囊泡)及凋亡小體(50 nm~5 μm的大囊泡)[54]。Hyv?rinen等[55]研究表明,ECV以與MSCs相同的方式,通過(guò)前列腺素E2(PGE2)激活M2型巨噬細(xì)胞。ECV還可以通過(guò)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)抑制T細(xì)胞[56]。在豬、小鼠和大鼠等動(dòng)物疾病模型中,MSCs衍生的ECV有益于治療糖尿病[57]、腎病[58]、肝病[59]及骨關(guān)節(jié)炎[60]等。此外,ECV可促進(jìn)犬血管的形成、膠原蛋白的合成和皮膚傷口的愈合[26]。

    3 間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性評(píng)價(jià)

    由于MSCs具有體外擴(kuò)增及自我更新能力,相關(guān)研究開(kāi)始質(zhì)疑并關(guān)注MSCs的致瘤性和安全性等問(wèn)題。截至2018年,以MSCs作為DM的治療手段已有40多項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)[61]。Hu等[62]通過(guò)對(duì)T1DM患者使用MSCs的治療方式研究了MSCs療法的安全性及可行性。通過(guò)對(duì)患者輸注MSCs(每月1次,平均輸注細(xì)胞數(shù)為2.6×107),結(jié)果顯示,在輸注的9~24個(gè)月之間,患者餐后血糖水平降低,并且MSCs組的胰島素使用量及C肽水平得到改善。Jiang等[63]通過(guò)對(duì)10例持續(xù)時(shí)間大于3年、胰島素依賴[≥0.7 U/(kg·d)]至少1年,且血糖控制不良的T2DM患者輸注MSCs治療6個(gè)月,結(jié)果顯示,患者胰島素水平及糖化血紅蛋白(HbA1c)測(cè)定均得到改善;此外,經(jīng)MSC治療后患者的C肽水平得到改善。Carlsson等[64]研究表明,接受MSCs治療的DM患者耐受情況良好,且在之后一年的觀察中未被診斷出腫瘤或慢性疾病感染,所有患者均未出現(xiàn)高血糖酮癥酸中毒或輔助性低血糖等癥狀。Liu等[65]研究發(fā)現(xiàn),MSCs移植中出現(xiàn)部分患者輕、中度發(fā)熱的情況,但在移植1 d后恢復(fù)到正常水平;在治療1個(gè)月后患者C肽及β細(xì)胞功能暫時(shí)減弱,這可能與MSCs的注射方式有關(guān)。Li等[5]研究發(fā)現(xiàn),MSCs移植60 d,患犬體內(nèi)未檢測(cè)到殘留的MSCs,且MSCs移植對(duì)患犬的生理指標(biāo)無(wú)影響,表明寵物MSCs治療方法安全可行。

    4 結(jié)論

    MSCs作為一種新的治療手段,能夠?yàn)槿祟惡蛯櫸锛膊≈委熖峁┒嗤緩降闹委煼桨浮SCs的作用機(jī)制包括抗炎、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、激活免疫系統(tǒng)和促進(jìn)受損器官再生等。MSCs療法的面世可能解決目前人類和寵物醫(yī)療行業(yè)的一些關(guān)鍵問(wèn)題,但仍需更投入更多研究,包括確定MSCs的培養(yǎng)方案、探索MSCs的治療機(jī)制、改進(jìn)MSCs劑型、優(yōu)化MSCs治療方案及建立MSCs產(chǎn)品的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系等。

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