邢韻淇 李軍祥 張文基 韓海嘯 孫中美 袁亞利 毛堂友
北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化科,北京 100078
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因尚不明確、以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性非特異性腸道炎癥疾病,其病變大多局限于大腸黏膜與黏膜下層,主要表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等臨床癥狀[1]。近年來UC 的發(fā)病率逐漸增加,但西醫(yī)尚無確切有效的治療方法[2-3]。腸道黏液屏障是腸上皮細(xì)胞表面覆蓋的一層凝膠樣黏液,可作為腸道內(nèi)防御外源性病原侵襲的第一道防線,避免細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞接觸,誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)[4]。大量研究表明,腸道黏液屏障損傷后,不能及時有效清除腸黏膜表面細(xì)菌,導(dǎo)致其滲透到黏液內(nèi)層與腸上皮細(xì)胞直接接觸誘發(fā)免疫應(yīng)答,進(jìn)而加劇腸道炎癥反應(yīng),促進(jìn)UC 的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。因此,修復(fù)腸道黏液屏障是治療UC 的重要策略。
“厚腸”一詞最早見于《名醫(yī)別錄》中關(guān)于黃連的論述:“主治五臟冷熱,久下泄?jié)荨⒛撗?,止消渴、大驚,除水,利骨,調(diào)胃,厚腸,益膽,治口瘡?!贝撕蠖啻纬霈F(xiàn)于本草類醫(yī)籍中,用于論述中藥的主治功效[7]。由此可知,“厚腸”屬于中醫(yī)治法的范疇,其多關(guān)聯(lián)于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病,因此深入挖掘“厚腸理論”,闡釋其生物學(xué)內(nèi)涵,對于治療腸道疾病具有重要的理論意義。筆者通過回顧中醫(yī)古籍,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)“厚腸理論”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“重塑腸道黏液屏障”的內(nèi)涵有著異曲同工之妙,現(xiàn)就從腸道黏液屏障這一角度出發(fā),闡述“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵,旨在為腸道疾病,尤其是UC 的診治提供新的思路。
“厚”字與“薄”相對,《詩·小雅·正月》曰:“謂天蓋高,不敢不局;謂地蓋厚,不敢不蹐?!薄墩f文解字》曰:“山陵之厚也?!奔幢馄轿锷舷聝擅嬷g的距離大,指“厚度”。除與“薄”相對,也可有“增益、豐足”之意?!昂衲c”一詞最早見于《名醫(yī)別錄》,其中記載黃連“主治五臟冷熱,久下泄?jié)荨⒛撗{(diào)胃,厚腸,益膽,治口瘡”。明代李時珍《本草綱目》在關(guān)于石斛的記載中也提到:“傷中,除痹下氣,補(bǔ)五臟虛勞羸瘦,強(qiáng)陰益精。久服,厚腸胃?!痹鹾霉拧稖罕静荨分袑駱愕拿枋鲆灿蓄愃朴涊d:“治中風(fēng)、傷寒頭痛,溫中益氣,消痰下氣,厚腸胃,去腹脹滿?!庇纱丝芍?,“厚腸”在中醫(yī)本草方藥類古籍中,常作為一種治則治法,通過增強(qiáng)胃腸道傳導(dǎo)運(yùn)化功能,可緩解腹瀉或大便溏薄這類疾病。
表1 匯聚了古籍中具有“厚腸”功效的中藥。通過總結(jié),筆者發(fā)現(xiàn),寒性藥物如黃連、石斛,熱性藥物如吳茱萸,溫性藥物如烏藥、厚樸,平性藥物如茯苓、白石脂,均具有“厚腸”的功效,且這里的“腸”,常與“胃”相提并論,即“厚腸”與“厚腸胃”的含義類似,可理解為“益腸”“健脾益氣”等,同時,其多關(guān)聯(lián)于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病。
表1 具有“厚腸”功效的中藥拾粹及其論述
在上述中藥藥效的基礎(chǔ)上,筆者翻閱中醫(yī)古籍文獻(xiàn),進(jìn)一步總結(jié)了以“厚腸”命名的方劑,并總結(jié)其臨床作用,見表2。結(jié)果發(fā)現(xiàn),其組成藥物涵蓋寒熱溫涼等四氣,以及酸苦甘辛咸等五味,不過其共同點(diǎn)均涉及“血痢”“腸虛”“泄瀉”“下痢赤白”等,均為腸道疾病,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的UC 具有重疊的地方,提示這些方劑/中藥將可能成為治療UC 的有效方法。
表2 以“厚腸”命名的方劑拾粹及論述
基于以上分析得知,“厚腸”具有“益腸”“實(shí)腸”“健腸胃”等含義,已作為傳統(tǒng)中醫(yī)理論的一種治療原則,逐漸運(yùn)用于內(nèi)科諸多疾病。但是,到了清代,不少醫(yī)家針對“厚腸”的內(nèi)涵,尤其是針對“黃連何以厚腸”的問題提出了不同見解,如鄒潤安在《本經(jīng)疏證》中明確指出,黃連“厚腸”,不能渾稱為“厚腸胃”,兩者具有不同的內(nèi)涵,隨后對腸胃的生理病理進(jìn)行描述,指出“夫腸胃中皆有脂膜一道包裹其內(nèi),所以護(hù)導(dǎo)滓穢使下行者”(生理情況),“若有濕熱混于其間,則脂膜消熔隨滓穢而下,古人謂之腸澼,后人目為刮腸痢,亦曰腸垢”(病理情況),同時指出調(diào)胃的原因在于“胃體廣大容垢納污,雖有所留,亦未必剝及脂膜,故但和其中之所有,邊際自不受傷”,厚腸在于“腸勢曲折盤旋之處,更為濕氣留聚,濕阻熱益生,熱阻脂膜益消,去其所阻,則消鑠之源絕而薄者厚矣”。
綜上所述,腸道表面存在一種“脂膜”或“脂膏”,具有“護(hù)導(dǎo)滓穢使下行”的作用。但是若濕熱內(nèi)生,導(dǎo)致“脂膜益消”或“脂膜漸薄”,則腸道變“薄”,那么如何治療呢?清熱利濕,去其根源,使“消鑠之源絕”,從而達(dá)到“薄者厚矣”,這是闡釋“厚腸”內(nèi)涵的突破性進(jìn)展,也使“厚腸理論”有了生理學(xué)依據(jù)。但是,“脂膜”或“脂膏”到底是什么呢?其具有什么樣的生物學(xué)內(nèi)涵?需要進(jìn)一步研究,而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“腸道黏液屏障”或許是解開此關(guān)鍵問題的鑰匙。
腸道黏液屏障是覆蓋在腸上皮細(xì)胞表面的凝膠型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),主要由黏蛋白等構(gòu)成[8]。結(jié)腸黏液屏障具有雙層結(jié)構(gòu),外層是多種腸道微生物生長與繁殖的場所,可為共生菌的新陳代謝提供能量;而內(nèi)層結(jié)構(gòu)則非常致密,牢固地附著在腸上皮細(xì)胞的表面,有效阻擋腸腔內(nèi)大分子有害物質(zhì)與腸道各部位的腸上皮細(xì)胞接觸,阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[9-10]。而對于能透過黏液凝膠層的小分子損傷因子,則可在局部形成“黏液狀帽”,有效控制損傷進(jìn)一步加劇并為損傷后的黏膜修復(fù)提供良好的環(huán)境[11-12]。由此可見,腸道黏液屏障是機(jī)體防御外源性病原侵襲的第一道防線,在抗感染和免疫防御方面起著重要作用。
腸道黏液屏障功能受損是UC 患病的始動和持續(xù)因素[13]。大量研究發(fā)現(xiàn),活動期UC 患者結(jié)腸黏蛋白表達(dá)顯著降低,黏液層厚度明顯變薄,提示腸道黏液屏障功能嚴(yán)重受損[14-15]。這在動物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí),黏蛋白2-/-敲除小鼠不能產(chǎn)生保護(hù)性黏蛋白形成黏液屏障,導(dǎo)致腸上皮細(xì)菌黏附較健康小鼠明顯增多,細(xì)菌與腸上皮完全接觸,從而增加對腸道炎癥的易感性[16]?;瘜W(xué)性結(jié)腸炎動物模型中也觀察到類似現(xiàn)象,葡聚糖硫酸鈉既可以降低黏液厚度,又可以增加黏液的通透性,使細(xì)菌快速滲透到上皮細(xì)胞,從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[17]。由此可見,完整黏液屏障的恢復(fù)是阻止炎癥發(fā)生、維持腸道健康的可能性因素[18]。
“厚腸理論”的核心在于使“薄”了的腸道變“厚”。但是對于“薄”的對象,鮮有人進(jìn)行闡釋,往往籠統(tǒng)地說是腸道的功能,意即腸道功能變得薄弱,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“大腸、小腸皆屬于胃?!笔苟鄶?shù)醫(yī)家對“厚腸”理解較為模糊,稱其是“益腸、實(shí)腸”之意,并腸與脾胃相聯(lián)系,使“厚腸”與“健脾和胃”合為一用。直至清代對“厚腸”的理解才逐漸精確,不能將“厚腸”與“厚腸胃”相混淆。鄒潤安等醫(yī)家在闡釋黃連何以厚腸時,才明確提出,“薄”的對象為腸道固有存在之“脂膜”或“脂膏”,具有“護(hù)導(dǎo)滓穢使下行”的功效,而當(dāng)處于病理情況下,如濕熱內(nèi)生時,或者寒濕蘊(yùn)結(jié),或瘀血阻滯,或素體正氣不足等,均可導(dǎo)致“脂膜益消”,從而發(fā)生“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”“泄瀉”等疾病。但是,對于“脂膜”或“脂膏”的具體含義并未闡明。
由此,腸道黏液層是“脂膜”或“脂膏”的主要表現(xiàn)形式之一?!爸ぁ被颉爸唷钡淖儽?,與腸道黏液層的變薄,具有異曲同工之妙。在治療上,針對相應(yīng)病機(jī)導(dǎo)致的脂膜漸薄,使用相應(yīng)的治療方法,比如濕熱者清熱利濕,寒濕者溫陽除濕,瘀血者活血化瘀,正氣不足者健脾和胃,最終使“消鑠之源絕而薄者厚矣”,因此,重塑黏液屏障功能與“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵相吻合。
根據(jù)UC 黏液膿血便的臨床表現(xiàn)及反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的病情特點(diǎn),可將其歸屬于中醫(yī)“久痢”“休息痢”“腸澼”等范疇?!额惏Y治栽·痢證》言“癥由胃腑濕蒸熱壅,致氣血凝結(jié),夾糟粕積滯,進(jìn)入大小腑,傾刮脂液,化膿血下注”,指出此病因濕熱或暑濕之邪內(nèi)侵腸道,濕熱蒸蘊(yùn),氣血與之搏結(jié)于腸之脂膜,化為膿血而成,或感受濕邪后,濕從寒化,寒濕傷中,胃腸不和,氣血壅滯而成。由此可見,邪蘊(yùn)腸腑、氣血失和、壅滯于腸、脂絡(luò)受傷或脂膏不固是UC 發(fā)病的主要病機(jī),這與腸道黏液屏障受損是UC 發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)具有異曲同工之妙,因此,“厚腸”或“重塑腸道黏液屏障”成為治療UC 的主要目標(biāo),由此形成的“厚腸理論”成為UC 治療的重要指導(dǎo)原則。
“厚腸理論”旨在通過中醫(yī)藥重塑UC 患者的腸道黏液屏障,修復(fù)腸黏膜損傷,從根本上改善患者的臨床癥狀,從而達(dá)到治療目的,這在現(xiàn)代中醫(yī)臨床中已得到廣泛應(yīng)用,并取得了顯著的療效[19-20]。清腸溫中方是本團(tuán)隊李軍祥教授治療UC 的經(jīng)驗(yàn)方,其已被證實(shí)可以減輕UC 患者的腸道炎癥[21],其機(jī)制與增加UC小鼠杯狀細(xì)胞數(shù)量,上調(diào)黏蛋白表達(dá)水平,恢復(fù)腸道黏液屏障功能有關(guān)[22]。黃連解毒湯是具有抗感染、保護(hù)胃腸黏膜特性的中藥名方,研究顯示其能夠增加UC結(jié)腸黏膜黏蛋白的分泌從而保護(hù)腸黏膜[23]。芍藥湯是治療濕熱痢疾的常用方,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)黏蛋白及腸三葉因子3 的水平對UC 小鼠發(fā)揮保護(hù)作用[24]。小檗堿是黃連的有效成分,已被證明可通過顯著增加結(jié)腸黏蛋白的產(chǎn)生基因的轉(zhuǎn)錄和黏蛋白的分泌,改善黏液屏障功能[25]。由上可知,基于“厚腸理論”的中藥復(fù)方及有效成分已在UC 診治中得到了廣泛應(yīng)用。
“厚腸”作為一種中醫(yī)治法,多次出現(xiàn)于本草類醫(yī)籍及方書中,但自古以來多數(shù)醫(yī)家對“厚腸”理解較為模糊,稱其是“益腸、實(shí)腸”之意,并且腸與脾胃相聯(lián)系,使“厚腸”與“厚腸胃”混淆一用。直至清代醫(yī)家對“厚腸”的理解才逐漸精確,認(rèn)為腸道固有存在的“脂膜”或“脂膏”等變薄是“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”的主要病機(jī),因此“厚腸”的主要對象是“脂膜”或“脂膏”,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重塑腸道黏液屏障功能相吻合。因此,深入挖掘“厚腸理論”的生物學(xué)內(nèi)涵,將為進(jìn)一步提高中醫(yī)藥治療UC 的臨床效果提供重要理論依據(jù)。