對(duì)乙酰氨基酚致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏1例

王利蘋 謝寧

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科 上海 201700）

1 病歷摘要

1.1 病史資料

患者，男，44歲，因“發(fā)熱伴干咳2 d”由門診以“粒細(xì)胞缺乏原因待查”收入本院。入院前4 d，患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，伴咽喉腫痛，體溫38.7 ℃，伴頭暈乏力不適，無(wú)明顯咳嗽咳痰，自服酚麻美敏片（泰諾）2片、2次/d，共服6片后無(wú)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，遂至我院門診。入院前2 d來(lái)門診就診，血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.6×109/L、中性粒細(xì)胞0.04×109/L、血紅蛋白142 g/L、血小板計(jì)數(shù)201×109/L。門診予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（300 μg qd，皮下注射）升白細(xì)胞，乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g qd，靜脈滴注）及注射用頭孢他啶（1 g bid，靜脈滴注）抗感染治療，新癀片（2片bid，口服）控制體溫。治療2 d后患者體溫較前降低，但仍有陣發(fā)性咳嗽，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.5×109/L、中性粒細(xì)胞 0.02×109/L、血紅蛋白128 g/L、血小板計(jì)數(shù)197×109/L。門診以“粒細(xì)胞缺乏原因待查”收入我院血液科。

入院體檢：體溫37.7 ℃，脈搏79次/min，呼吸19次/min，血壓123/85 mmHg。全身淺表淋巴結(jié)可觸及腫大，以頸部和腹股溝明顯。其余未見異常。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

入院后予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（300 μg qd）升白細(xì)胞；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g q12h）抗感染治療。完善骨髓穿刺檢查，排除血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。入院治療4 d后患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.0×109/L、中性粒細(xì)胞0.6×109/L。骨髓常規(guī)病理檢測(cè)報(bào)告：條索狀組織，長(zhǎng)1.2 cm，直徑0.2 cm，（骨髓）鏡下造血組織與脂肪比約占30%，造血組織減少，三系細(xì)胞均可見到，巨核系細(xì)胞數(shù)目增多，約占骨髓有核細(xì)胞數(shù)10%，可見小巨核系細(xì)胞，部分簇狀分布；有核紅細(xì)胞數(shù)目稍減少，約占骨髓有核細(xì)胞數(shù)35%，細(xì)胞形態(tài)及分布未見異常；粒系細(xì)胞數(shù)目減少，約占骨髓有核細(xì)胞數(shù)10%，細(xì)胞形態(tài)及分布未見異常。骨髓流式顯示未檢測(cè)到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及高危骨髓增生異常綜合征相關(guān)免疫表型異常證據(jù)。評(píng)估病情穩(wěn)定，血常規(guī)逐漸恢復(fù)，自覺各癥狀好轉(zhuǎn)，給予出院。

2 討論

2.1 對(duì)乙酰氨基酚致粒細(xì)胞缺乏關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者入院前服用酚麻美敏片，服藥2 d后誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時(shí)間先后關(guān)系。由于服用解熱鎮(zhèn)痛藥物所致的粒細(xì)胞缺乏并不罕見，符合該藥的不良反應(yīng)類型?；颊咄Ｓ梅勇槊烂羝准?xì)胞、抗感染等治療后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平恢復(fù)正常?；颊呶赐瑫r(shí)服用其他藥物，骨髓穿刺檢查結(jié)果排除血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。根據(jù)Naranjo量表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)分為3分[1]，屬可能（2～3分），因此，考慮該患者不良反應(yīng)可能由酚麻美敏片誘發(fā)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏。

酚麻美敏片為復(fù)方制劑，每片含對(duì)乙酰氨基酚325 mg、鹽酸偽麻黃堿30 mg、氫溴酸右美沙芬15 mg、馬來(lái)酸氯苯那敏2 mg，其適應(yīng)證為普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱、頭疼、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀。因該藥服用方便、起效快，且又是非處方藥，患者可在藥店自行購(gòu)買，因而是不少患者家中的常備藥[2]。查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)關(guān)于鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬以及馬來(lái)酸氯苯那敏導(dǎo)致粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)報(bào)道，但是有文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]對(duì)乙酰氨基酚引起粒細(xì)胞減少，且在對(duì)乙酰氨基酚藥品說(shuō)明書中也有記載。因此分析酚麻美敏導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的原因可能是其中對(duì)乙酰氨基酚成分引起。

2.2 常見引起粒細(xì)胞減少的藥物

常見的引起粒細(xì)胞減少的藥物有化療藥物、抗驚厥藥物、抗甲狀腺藥物、抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗精神分裂藥物、抗病毒藥物及抗心律失常藥物等等[6]。藥物引起的粒細(xì)胞缺乏，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞下降會(huì)增加侵襲性感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膿毒綜合征、感染性休克、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的死亡，死亡率約為5%[7-8]。藥物引起的中性粒細(xì)胞減少發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是免疫介導(dǎo)或者骨髓細(xì)胞損傷引起，除此之外有研究表明患者的遺傳因素也是其發(fā)生不良反應(yīng)的原因之一[9]。本例患者服用量為2片bid，一日劑量為4片，本藥最大日劑量為8片，服藥劑量符合說(shuō)明書指導(dǎo)用量，說(shuō)明此不良反應(yīng)與用藥劑量無(wú)關(guān)，可能與患者的自身因素相關(guān)，在使用該藥后應(yīng)加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)。

2.3 臨床應(yīng)對(duì)措施

粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者應(yīng)盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物治療，可顯著改善粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的預(yù)后[10]?；颊甙l(fā)生感染的危險(xiǎn)性與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的多少、減少的速率以及其他免疫系統(tǒng)受損的程度直接相關(guān)[3]。本病治療應(yīng)采取綜合措施，關(guān)鍵在于預(yù)防和控制感染、促進(jìn)造血功能恢復(fù)[11]。該患者經(jīng)過(guò)使用粒細(xì)胞刺激因子促進(jìn)造血及抗生素控制感染治療，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血常規(guī)逐漸恢復(fù)。

酚麻美敏片為非處方藥（OTC），患者可以自行去藥店購(gòu)買服用，盡管說(shuō)明書顯示其正常服用劑量引起不良反應(yīng)小，但是仍然有過(guò)敏性休克[12-13]、血小板減少紫癜[14]等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。FDA要求生產(chǎn)廠家應(yīng)限制對(duì)乙酰氨基酚處方中每單劑量中對(duì)乙酰氨基酚的含量不超過(guò)325 mg，以保證用藥安全。同時(shí)，目前含有對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑較多，自行選藥時(shí)容易出現(xiàn)重復(fù)用藥，應(yīng)避免合用含對(duì)乙酰氨基酚的藥物，防止其不慎過(guò)量。因此建議加強(qiáng)OTC管理，無(wú)論是藥店還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，有必要告知患者該藥物服用注意事項(xiàng)，如有不良反應(yīng)發(fā)生須停止服藥并且及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)采取相應(yīng)的措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。