脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王紫燕，曾敏

海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院醫(yī)療保健中心，?？?570311

高血壓、高血糖、高血脂等多種危險因素可導(dǎo)致血管內(nèi)膜受損、功能混亂，脂質(zhì)在受損的內(nèi)膜周圍聚集，導(dǎo)致血管壁增厚、血管壁彈性降低、血管狹窄，進(jìn)而引發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肥胖是CHD的獨(dú)立危險因素，而內(nèi)臟脂肪堆積比皮下脂肪堆積更容易增加心血管風(fēng)險。心外膜脂肪組織（EAT）作為特殊的內(nèi)臟脂肪組織，主要由脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞組成，毗鄰心肌和冠狀動脈。作為具有復(fù)雜內(nèi)分泌作用的器官，EAT通過旁分泌或血管滋養(yǎng)管途徑分泌釋放具有生物活性分子的促炎及抗炎脂肪因子。多項(xiàng)研究顯示，瘦素、內(nèi)脂素、趨化素、抵抗素等促炎脂肪因子表達(dá)升高，網(wǎng)膜素1、脂聯(lián)素、補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRPs）、分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）等抗炎脂肪因子表達(dá)下調(diào)，均可加速CHD的發(fā)生發(fā)展。深入了解脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化中的作用機(jī)制，或可為CHD的治療提供新的思路。

1 促炎脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

1.1 瘦素 瘦素是由167個氨基酸組成的肽能激素，能夠分泌自成熟脂肪細(xì)胞，是一種促炎脂肪因子。當(dāng)脂肪細(xì)胞分泌大量瘦素時，內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成增加，炎癥細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)生。研究顯示，瘦素受體（rs1137101）的A、G等位基因多態(tài)性參與CHD的發(fā)生［1］。周亮亮等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在CHD患者中，瘦素的mRNA表達(dá)量及蛋白水平均顯著高于非CHD者，且冠狀動脈狹窄數(shù)與CHD患者血漿瘦素水平升高程度呈正相關(guān)。因此有學(xué)者認(rèn)為，高瘦素水平能夠獨(dú)立于肥胖及其他危險因素，單獨(dú)預(yù)測CHD患者主要不良心臟事件的發(fā)生［3］。而PUCHALOWICZ等［4］認(rèn)為血漿瘦素不是任何超聲心動圖參數(shù)的獨(dú)立標(biāo)志物，因此不能作為監(jiān)測CHD患者心臟重構(gòu)和功能的指標(biāo)。

對瘦素的研究成果也應(yīng)用于臨床上心力衰竭的治療。有研究認(rèn)為，當(dāng)血漿脂聯(lián)素水平降低、瘦素水平升高時，周圍血管和心肌中容易出現(xiàn)EAT沉積，這可能是導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭相關(guān)心室功能障礙和冠狀動脈鈣化發(fā)生的原因［5］。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑正是通過降低瘦素水平、上調(diào)脂聯(lián)素水平來減少EAT沉積，最終使射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者獲益［6］。在一項(xiàng)納入8 246例2型糖尿病合并CHD患者的試驗(yàn)中，SGLT2艾格列凈可降低無論有無心力衰竭病史以及是否存在左心室射血分?jǐn)?shù)改變的患者首次心力衰竭住院的風(fēng)險［7］。

1.2 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素是在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中高表達(dá)的一種脂肪因子，主要存在于巨噬細(xì)胞，而EAT本身即含有巨噬細(xì)胞，能夠通過旁分泌的形式分泌內(nèi)脂素。內(nèi)脂素可作用于胰島素受體發(fā)揮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞對血糖的利用以及抑制肝臟釋放肝糖原等類胰島素的作用，參與冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷等心血管疾病的病理生理過程。LU等［8］評估了急性ST段抬高型心肌梗死且行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的54例患者血漿內(nèi)脂素水平從急性期到亞急性期的時間依賴性變化，發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)脂素水平與冠狀動脈的病變數(shù)量、心肌損傷程度及相關(guān)指標(biāo)（包括B型腦鈉肽、肌酸激酶同工酶峰值和肌鈣蛋白I峰值等）、白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，提示內(nèi)脂素可能成為急性冠狀動脈綜合征、動脈粥樣硬化及斑塊失穩(wěn)啟動的炎癥標(biāo)志物及心肌缺血誘導(dǎo)的肌動反應(yīng)指示物。

內(nèi)脂素在細(xì)胞外有促動脈粥樣硬化作用，但在細(xì)胞內(nèi)卻對動脈粥樣硬化發(fā)揮保護(hù)作用［9］。目前對內(nèi)脂素機(jī)制的相關(guān)研究認(rèn)為，內(nèi)脂素參與心肌缺血再灌注時的心肌保護(hù)。在壓力超負(fù)荷、心肌缺血再灌注等病理?xiàng)l件下，內(nèi)酯素活性被抑制，心肌細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合成不足、ATP濃度降低，進(jìn)而造成心肌損傷。因此，當(dāng)給予外源性內(nèi)脂素后，心、腦等靶器官煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的表達(dá)增加，能量代謝和氧化還原的生物合成提高，可改善心、腦等靶器官對缺血損傷的耐受性［10］。

1.3 趨化素 趨化素是非活性的18 kDa前體蛋白原，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為其可以在獲得性和先天性免疫系統(tǒng)的激活中發(fā)揮作用，是一種兼具免疫和代謝雙重作用的新型脂肪因子。趨化素具有調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、刺激巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞化學(xué)趨向性的作用。通過將巨噬細(xì)胞募集到血管中促進(jìn)血管炎癥的形成，從而進(jìn)一步發(fā)展為動脈粥樣硬化。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)顯示，趨化蛋白受體23的缺乏能夠抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成并減輕炎癥反應(yīng)［11］。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素在血管平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞以及冠狀動脈周圍的脂肪組織中均有表達(dá)，且冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度與趨化素水平呈正相關(guān)［12］。ZHOU等［13］研究認(rèn)為，趨化素可能是預(yù)測急性心肌梗死的可靠指標(biāo)，也是慢性心力衰竭患者主要不良心臟事件的預(yù)后指標(biāo)，其可為慢性心力衰竭患者的危險分層提供獨(dú)立信息。另有研究發(fā)現(xiàn)，趨化素與頸動脈的斑塊、內(nèi)膜中層厚度以及狹窄沒有相關(guān)性，但與踝臂指數(shù)卻呈負(fù)相關(guān)，因此研究者認(rèn)為，趨化素是否能作為動脈粥樣硬化標(biāo)志物取決于受影響的動脈區(qū)域以及疾病所處的階段［14］。

1.4 抵抗素 抵抗素是一種由脂肪組織產(chǎn)生的新型脂肪因子，是由108個氨基酸組成的12.5 kDa多肽，多以三聚體或六聚體形式存在于血漿中，并以Toll樣受體4（TLR4）或腺苷環(huán)化酶相關(guān)蛋白1（CAP1）為作用靶點(diǎn)。當(dāng)?shù)挚顾嘏cTLR4和CAP1結(jié)合后，可觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)血管炎癥、脂質(zhì)積聚和斑塊易損性。抵抗素通過JAK2/STAT3和JNK/c-Jun通路對促纖維化基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并最終在心肌纖維化中發(fā)揮作用［15］。在穩(wěn)定型CHD患者中，血清抵抗素水平越高，患者全因死亡率、心衰發(fā)生率及心血管事件風(fēng)險越高［16］。但也有研究表明，血清抵抗素水平與超聲心動圖參數(shù)（包括左心室質(zhì)量、左心室后壁厚度、室間隔厚度）評估不相關(guān)，因此認(rèn)為抵抗素可能不參與非急性心肌梗死CHD患者的心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生［17］。

2 抗炎脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

2.1 網(wǎng)膜素1 網(wǎng)膜素1是一種由313個氨基酸組成的新型脂肪因子，主要由內(nèi)臟和EAT合成和分泌，分子結(jié)構(gòu)上含有纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，被認(rèn)為是一種親水性蛋白質(zhì)。網(wǎng)膜素1的表達(dá)與糖尿病、肥胖癥以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并可抑制動脈粥樣硬化病變。網(wǎng)膜素1可通過與整合素受體αvβ3和αvβ5結(jié)合，抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，這可能是網(wǎng)膜素1抑制動脈粥樣硬化病變中壞死灶形成和促炎細(xì)胞因子表達(dá)的機(jī)制。此外，網(wǎng)膜素1還可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，激活A(yù)MPK/PPARδ信號通路，增加一氧化氮的產(chǎn)生，對高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙具有保護(hù)作用［18］。有研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化程度以及心肌梗死發(fā)病率與血清網(wǎng)膜素1水平呈負(fù)相關(guān)［19］。但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈閉塞≥90%的患者中，血漿網(wǎng)膜素1水平不僅會隨患者病情嚴(yán)重程度增加而升高，而且與更好的側(cè)支循環(huán)或內(nèi)皮功能獨(dú)立相關(guān)［20］。HAYASHI等［21］在2型糖尿病患者的高心血管風(fēng)險亞組中發(fā)現(xiàn)，血漿網(wǎng)膜素1與血管內(nèi)皮功能呈正相關(guān)。由上可見，網(wǎng)膜素1可通過其抗炎特性抑制動脈粥樣硬化，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，但其在不同的疾病階段發(fā)揮的作用并不相同，這種差異的具體作用機(jī)制仍不明確，期待后續(xù)有更多的研究來闡明。

2.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種244個氨基酸組成的30 kDa多肽，由胎盤、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼細(xì)胞和脂肪組織分泌。脂聯(lián)素是在血清中含量最高的脂肪因子，具有抗胰島素抵抗、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和心臟保護(hù)作用等多種功能。脂聯(lián)素可以通過AdipoR1、AdipoR2和T-cadherin三種受體，刺激AMPK和COX-2信號通路及內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)血管和心臟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減輕血管及心肌肥大，減少炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激，增加血管擴(kuò)張［22］。同時，脂聯(lián)素還能夠通過鈣網(wǎng)蛋白（CRT）介導(dǎo)的抗凋亡和抗氧化途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用，并可通過降低黏附分子表達(dá)、減少泡沫細(xì)胞生成、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等方式發(fā)揮抗冠狀動脈粥樣硬化的作用［23］。

GAO等［24］研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者EAT中脂聯(lián)素水平明顯低于非CHD患者。在低脂聯(lián)素水平情況下，當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)時，炎癥因子誘導(dǎo)斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步使薄纖維帽與點(diǎn)狀鈣化形成，從而形成易損性斑塊［2］。同時，脂聯(lián)素可使高密度脂蛋白在肝臟中的聚集增多，從而在動脈粥樣硬化過程中降低膽固醇，減小斑塊的大小，穩(wěn)定斑塊，降低斑塊破裂的風(fēng)險。此外，血漿脂聯(lián)素濃度與心臟功能障礙以及心臟重塑獨(dú)立相關(guān)，具體表現(xiàn)為與心力衰竭嚴(yán)重程度、冠狀動脈疾病癥狀嚴(yán)重程度、血漿腦鈉肽水平以及左心室舒張末期內(nèi)徑/體表面積和左心室舒張末期容積/體表面積呈正相關(guān)，而與左心室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。因此，脂聯(lián)素對改善CHD患者心臟重塑和心臟功能障礙具有重要意義［4］。

2.3 CTRPs家族 CTRPs家族目前發(fā)現(xiàn)的15種高度保守的分泌蛋白（CTRP1～CTRP15）均是脂聯(lián)素旁系的同源物，在動態(tài)維持代謝平衡、調(diào)節(jié)心血管功能方面具有不同的作用。CTRP3可通過Akt-HIF1、α-VEGF3信號通路恢復(fù)心肌功能，減輕心肌缺血后的病理性重構(gòu)，減輕心肌肥厚，從而提高心肌梗死后的存活率［25］。CTRP5作為一種促動脈粥樣硬化的細(xì)胞因子，以劑量依賴的方式抑制脂聯(lián)素和抵抗素釋放，促進(jìn)低密度脂蛋白的跨細(xì)胞和氧化修飾，從而加速動脈粥樣硬化發(fā)展［26］。臨床研究表明，與單支血管病變的CHD患者比較，三支血管病變CHD患者血清CTRP5水平升高更加明顯，提示CTRP5可能是CHD的獨(dú)立危險因素［27］。CTRP6能夠通過激活血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的負(fù)調(diào)節(jié)因子PPARγ來減輕AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓并改善血管內(nèi)皮功能障礙；并且能夠通過激活A(yù)kt/PKB信號通路減少細(xì)胞凋亡、改善心功能；此外還可通過調(diào)控AMPK和Akt靶向激活RhoA/MRTF-A通路，通過抑制肌成纖維細(xì)胞分化減輕心肌梗死后的心肌纖維化［28］。CTRP9是與脂聯(lián)素具有相似結(jié)構(gòu)和功能的脂肪因子，能夠通過與脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和神經(jīng)型鈣黏蛋白結(jié)合發(fā)揮保護(hù)心血管的作用，還可以通過激活PKA/CREB信號通路發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，提示CTRP9能夠減少缺血再灌注后的心肌細(xì)胞凋亡及心肌梗死面積［29］。CTRP15可減輕急性心肌缺血損傷，通過抗纖維化作用減輕壓力負(fù)荷所致的心臟重構(gòu)。ZHANG等［27］研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者血清CTRP15顯著低于非CHD組，CTRP15是單支血管病變的獨(dú)立危險因素，可作為診斷CHD的臨床生物標(biāo)志物。

2.4 SFRP5 SFRP5是一種由脂肪細(xì)胞分泌的抗炎脂肪因子，在白色脂肪組織中高表達(dá)。動物模型研究結(jié)果顯示，SFRP5是心臟保護(hù)脂肪因子的一種，其可通過Wnt5A/JNK信號通路減輕心臟炎癥，從而進(jìn)一步減輕心肌缺血再灌注損傷。一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)，SFRP5能夠通過抑制Wnt5A/JNK信號通路以及上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生對Wnt5A誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙發(fā)揮修復(fù)作用，提示SFRP5可能對代謝功能障礙條件下的動脈粥樣硬化起保護(hù)作用［30］。線粒體作為細(xì)胞新陳代謝和存活的關(guān)鍵媒介參與心肌梗死后的過程，而SFRP5可以通過SIRT1/LKB1/AMPK信號通路恢復(fù)被破壞的線粒體功能，延緩心肌梗死后心力衰竭的進(jìn)展［31］。DU等［32］研究發(fā)現(xiàn)，血清SFRP5水平在急性ST段抬高型心肌梗死早期顯著升高，且隨著心肌梗死時間的推移而降低，提示高血清SFRP5水平不僅可減輕心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷，也有利于初次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后早期（3個月內(nèi)）心功能的改善。由上可見，SFRP5可能是治療急性ST段抬高型心肌梗死的一個新靶點(diǎn)。然而，到目前為止，關(guān)于SFRP5與CHD關(guān)系的研究仍然很少，SFRP5/Wnt5A軸在心肌缺血再灌注損傷中的具體機(jī)制尚不清楚，還需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究來加以探索。

綜上所述，隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病中的作用引起人們關(guān)注，糾正瘦素、內(nèi)脂素、趨化素等促炎脂肪因子及網(wǎng)膜素1、脂聯(lián)素、CTRPs等抗炎脂肪因子的失衡可能成為CHD治療的新靶點(diǎn)及未來研究的新方向。希望未來能有更多關(guān)于脂肪因子的研究，進(jìn)一步明確脂肪因子的作用機(jī)制并發(fā)現(xiàn)更多的脂肪因子，為CHD的治療開辟新思路。