靜脈鐵劑在骨科圍手術(shù)期缺鐵性貧血中的應(yīng)用進(jìn)展

杜澤，周宗科

當(dāng)機(jī)體血液血紅蛋白（hemoglobin,Hb）濃度低于正常值時(shí)即可定義為貧血。正常血液Hb濃度與年齡、性別等因素相關(guān)。我國(guó)主要根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）（男性Hb＜130 g/L，女性Hb＜120 g/L）及我國(guó)指南（男性Hb＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L）的標(biāo)準(zhǔn)確診貧血[1-2]。外科手術(shù)中，患者常出現(xiàn)圍手術(shù)期貧血的表現(xiàn)，非心臟手術(shù)中約有30%的患者存在圍手術(shù)期貧血[3]。接受骨科手術(shù)的患者術(shù)前常合并有慢性血液丟失疾病、營(yíng)養(yǎng)障礙、腫瘤、全身性炎性疾病、慢性創(chuàng)傷等多種病癥，本就容易出現(xiàn)甚至處于貧血狀態(tài)。骨科手術(shù)耗時(shí)較長(zhǎng)，需要較廣泛的切口以充分暴露手術(shù)部位，對(duì)患者的創(chuàng)傷較大，容易造成較多的術(shù)中血液丟失。若患者術(shù)前貧血未糾正，骨科手術(shù)中的血液丟失會(huì)增加患者術(shù)后貧血風(fēng)險(xiǎn)及程度[4]。無(wú)論是術(shù)前和術(shù)后貧血都會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[5-9]。缺鐵性貧血（iron deficiency anemia,IDA）是最主要的圍手術(shù)期貧血類型[4,10]。當(dāng)患者血液指標(biāo)符合小細(xì)胞低色素貧血，即需要警惕該患者是否為IDA，當(dāng)該患者存在以下3 項(xiàng)中的其中1 項(xiàng)即為IDA[11]：①轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation,TSAT）不足20%；②網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量（reticulocyte hemoglobin content,CHr）不足30%；③血清鐵蛋白（serum ferritin,SF）不足100 μg/L。我國(guó)指南根據(jù)IDA 患者的SF 含量將IDA 分為功能性缺鐵（SF＞30 μg/L）及絕對(duì)性缺鐵（SF≤30 μg/L）[12]。鐵劑的使用可以從根本上糾正IDA[4]。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)對(duì)圍手術(shù)期IDA 的管理建議，并評(píng)估靜脈鐵劑在骨科圍手術(shù)期IDA 應(yīng)用中的安全性、效果及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，旨在為臨床工作中合理選擇鐵劑提供借鑒和參考。

1 骨科圍手術(shù)期IDA的概況及危害

骨科手術(shù)患者易合并圍手術(shù)期貧血，且我國(guó)骨科圍手術(shù)期貧血發(fā)生率高于國(guó)外[4]。骨科圍手術(shù)期貧血主要分為術(shù)前貧血及術(shù)后貧血。在我國(guó)行全關(guān)節(jié)術(shù)（total joint replacement,TJR）的患者中，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）患者的術(shù)前貧血發(fā)生率為25%～32%[4]，國(guó)外研究顯示行TKA 和THA 的患者術(shù)前貧血發(fā)生率分別為32%和24%[13]，而在創(chuàng)傷骨科手術(shù)中的發(fā)生率為42%～45%[14-16]。針對(duì)術(shù)后貧血，80%以上行髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者會(huì)發(fā)生術(shù)后貧血[14]。同時(shí)，骨科術(shù)前貧血對(duì)術(shù)后貧血有一定影響，術(shù)前沒(méi)有貧血的患者，擇期手術(shù)后有83.8%發(fā)生術(shù)后貧血；存在術(shù)前貧血的患者，有97.7%會(huì)發(fā)生術(shù)后貧血[17]。

在骨科圍手術(shù)期貧血患者中，IDA仍是最常見(jiàn)的類型[4,10]。一項(xiàng)納入1286 例骨科擇期手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前Hb＜130 g/L 的患者中有一半以上存在絕對(duì)性缺鐵[13]。同時(shí)，手術(shù)相關(guān)炎癥反應(yīng)及失血會(huì)破壞機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致Hb 水平下降并增加術(shù)后貧血的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，術(shù)中促炎因子白細(xì)胞介素-6（interleukin 6,IL-6）可上調(diào)腸上皮及巨噬細(xì)胞鐵調(diào)素（hepcidin）表達(dá)，抑制膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin）活性，細(xì)胞內(nèi)鐵無(wú)法正常出胞，進(jìn)而導(dǎo)致血清鐵下降，增加術(shù)后IDA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

圍手術(shù)期貧血會(huì)對(duì)骨科手術(shù)的治療效果產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，如增加輸血率、術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)、死亡率、住院時(shí)長(zhǎng)，并影響術(shù)后功能及術(shù)后生活質(zhì)量等[12]。研究顯示，無(wú)論是患者本身合并貧血還是手術(shù)引發(fā)的貧血，患者住院時(shí)間均較無(wú)貧血的患者明顯延長(zhǎng)[5-6,14]。研究表明術(shù)前貧血（Hb＜130 g/L）患者的輸血率顯著高于無(wú)術(shù)前貧血的患者（34.5%vs.5.6%）[9]。IDA 被認(rèn)為是TKA 術(shù)后各種不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加TKA 術(shù)后貧血發(fā)生率、血液制品使用率及住院時(shí)間，對(duì)患者造成極大的身體、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。Rasouli等[7]開(kāi)展的一項(xiàng)單中心研究顯示，THA和TKA 術(shù)前Hb 水平為120～130 g/L 的患者手術(shù)部位感染發(fā)生率（0.84%）遠(yuǎn)低于術(shù)前Hb≤100 g/L 的患者（4.23%）。Carson 等[8]的研究表明，當(dāng)Hb≤80 g/L 時(shí)，患者血液Hb 濃度每降低10 g/L，術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增高250%。此外，貧血是骨科術(shù)后肢體功能恢復(fù)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，骨科手術(shù)后患者血液Hb 濃度越高越有助于患者的功能康復(fù)[20]，且術(shù)后患者血液Hb 濃度與其術(shù)后2個(gè)月的生活質(zhì)量呈正相關(guān)[21]。

2 圍手術(shù)期IDA管理的指南和共識(shí)推薦

我國(guó)《患者血液管理——術(shù)前貧血診療專家共識(shí)》指出，應(yīng)從手術(shù)確定當(dāng)即進(jìn)行貧血篩查，明確病因，并根據(jù)程度、病因、術(shù)式等因素確定治療方案[22]?！吨袊?guó)骨科手術(shù)圍手術(shù)期貧血診療指南》建議，術(shù)前貧血的治療：首先，應(yīng)明確病因治療；其次，予以營(yíng)養(yǎng)支持，均衡膳食；第三，適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑；第四，可聯(lián)合或單獨(dú)使用紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）治療。因術(shù)中、術(shù)后失血導(dǎo)致的術(shù)后貧血者也應(yīng)在營(yíng)養(yǎng)支持基礎(chǔ)上使用鐵劑聯(lián)合EPO 治療，緊急情況下也可進(jìn)行異體輸血[4]。國(guó)際促進(jìn)患者血液管理、凝血與止血網(wǎng)絡(luò)（Network for Advancement of Transfusion Alternative,NATA）指南建議，應(yīng)盡可能在計(jì)劃手術(shù)前28 d測(cè)定Hb[23]。按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，擇期手術(shù)前患者的目標(biāo)Hb應(yīng)在正常范圍內(nèi)[1]。

IDA為圍手術(shù)期貧血最主要的貧血形式，一旦確診為IDA，國(guó)內(nèi)外指南均提倡使用口服鐵劑和靜脈鐵劑進(jìn)行糾正。一般輕度IDA 和心肺功能代償良好的患者可選擇口服鐵劑?？诜F劑2 周后，患者Hb 開(kāi)始升高，1～2個(gè)月后可恢復(fù)正常，之后維持治療至少2個(gè)月[4]。若出現(xiàn)以下情況可使用靜脈鐵劑替代[4]：①僅口服鐵劑糾正貧血的IDA 患者；②中重度貧血或嚴(yán)重缺鐵者；③口服鐵劑胃腸吸收障礙或不耐受者；④術(shù)前需快速改善貧血者。國(guó)際專家共識(shí)建議無(wú)靜脈補(bǔ)鐵禁忌的患者應(yīng)早期大劑量靜脈補(bǔ)鐵以保證充足的鐵儲(chǔ)備[24]。IDA補(bǔ)鐵劑量公式為：體重（kg）×（需達(dá)到的Hb-實(shí)際Hb）（g/L）×0.24+體內(nèi)儲(chǔ)備鐵量（mg）[25]。

3 靜脈鐵劑在骨科圍手術(shù)期IDA 中的應(yīng)用價(jià)值

3.1 靜脈鐵劑的分類及特點(diǎn)

靜脈鐵劑已經(jīng)成為患者血液管理的重要組成部分，可快速持久地維持圍手術(shù)期IDA 患者的Hb 水平[26]。靜脈鐵劑主要包括臨床常用的蔗糖鐵（iron sucrose）、低分子量右旋糖酐鐵（low molecular weight iron dextran）和葡萄糖酸鐵鈉（iron gluconate），以及新型的納米氧化鐵（ferumoxytol）、異麥芽糖酐鐵（iron isomaltoside）及羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymaltose）等[27]。

蔗糖鐵是目前最主流的靜脈鐵劑，其多糖外殼為蔗糖，半衰期6 h，含鐵量20 mg/dl，靜脈注射后SF含量在24 h 達(dá)到高峰，臨床上單次使用最大劑量不超過(guò)200 mg[11]。低分子量右旋糖酐鐵半衰期為20 h，含鐵量為50 mg/dl，靜脈注射后SF 含量在7～9 d 達(dá)到高峰，臨床上單次使用最大劑量為20 mg/kg[11]。葡萄糖酸鐵鈉半衰期為1 h，含鐵量為12.5 mg/dl，靜脈注射后SF 含量在24 h 達(dá)到高峰，臨床上單次使用最大劑量為125 mg[11]。羧基麥芽糖鐵半衰期為16 h，含鐵量50 mg/dl，靜脈注射后SF 含量在24 d 達(dá)到高峰，臨床上單次使用最大劑量為750 mg 或15 mg/kg[11,28]。異麥芽糖酐鐵半衰期為20 h，含鐵量100 mg/dl，臨床上單次使用最大劑量為20 mg/kg[11,29]。納米氧化鐵半衰期為15 h，含鐵量為30 mg/dl，靜脈注射后SF 含量在25～28 d 達(dá)到高峰，臨床上單次使用最大劑量為510 mg[11]。羧基麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵及納米氧化鐵屬于新型靜脈注射鐵制劑，采用氫氧化鐵和碳水化合物組成的復(fù)合納米顆粒結(jié)構(gòu)，使得鐵與碳水化合物結(jié)合更緊密，進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生的不穩(wěn)定鐵更少，極大降低由于游離鐵導(dǎo)致的不良反應(yīng)，進(jìn)而允許在更短時(shí)間內(nèi)給予更大劑量[29-30]，具有更快、更持久的血液學(xué)反應(yīng)和可接受的安全特性優(yōu)勢(shì)，可以短時(shí)間（15～60 min）輸注大劑量鐵（≥1000 mg）[26]。

3.2 靜脈鐵劑臨床應(yīng)用的有效性

與口服鐵劑相比，靜脈鐵劑可更有效地提高術(shù)后Hb水平。一項(xiàng)對(duì)比術(shù)后靜脈補(bǔ)鐵與口服補(bǔ)鐵的系統(tǒng)回顧顯示，對(duì)于術(shù)前缺鐵或術(shù)后Hb小于100 g/L的患者，靜脈補(bǔ)鐵組患者術(shù)后Hb 水平升高更多[31]。另一項(xiàng)研究表明，在接受骨科、結(jié)腸、胃等擇期手術(shù)的患者中，與對(duì)照組（安慰劑、口服鐵、標(biāo)準(zhǔn)治療）相比，羧基麥芽糖鐵治療后Hb 濃度、SF 和/或TSAT 的改善更明顯[32]。同時(shí)，靜脈鐵劑可顯著減少術(shù)后感染率、輸血率及住院時(shí)間。研究表明，骨科手術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用靜脈鐵劑治療可顯著減少患者的輸血率［相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio,RR）=0.69，95%置信區(qū)間（95% confidence interval,95%CI）：0.57～0.84，P=0.0002］及圍手術(shù)期的輸注紅細(xì)胞單位［平均差異（mean difference,MD）=-0.34，95%CI：-0.53～-0.14，P=0.0007］，并縮短住院時(shí)間（MD=-1.60，95%CI：-2.52～-0.68，P=0.0006），及降低術(shù)后感染率（RR=0.67，95%CI：0.49～-0.91，P=0.01）[33]。除此之外，靜脈鐵劑與EPO 聯(lián)用可顯著減少非心臟手術(shù)患者的輸血量，并有效提高患者Hb 濃度[34]。Lin 等[35]研究表明，術(shù)前靜脈鐵劑聯(lián)合EPO 治療，可顯著減少骨科、婦科等手術(shù)患者的輸血需求。對(duì)于短期內(nèi)需行手術(shù)治療的患者，靜脈鐵劑聯(lián)合EPO 治療可以更有效地糾正術(shù)前貧血狀態(tài)[4]。

3.3 靜脈鐵劑臨床應(yīng)用的安全性

靜脈鐵劑具有吸收率高、起效快、無(wú)胃腸道刺激等優(yōu)點(diǎn)，但可能造成過(guò)敏等不良反應(yīng)。目前學(xué)者認(rèn)為靜脈鐵劑不良反應(yīng)主要與以下兩方面有關(guān)：一是對(duì)一些制劑的使用經(jīng)驗(yàn)不足，例如高分子量右旋糖酐鐵的使用，該藥現(xiàn)已不再使用；二是處理靜脈鐵劑不必要的非過(guò)敏性輸注反應(yīng)，如苯海拉明治療等，導(dǎo)致更嚴(yán)重的藥物并發(fā)癥[25]。Ehlken 等[36]回顧總結(jié)了歐洲國(guó)家2014—2017 年靜脈使用羧基麥芽糖鐵及異麥芽糖酐鐵發(fā)生超敏反應(yīng)（hypersensitivity reaction,HSR）的情況，發(fā)現(xiàn)靜脈使用羧基麥芽糖鐵或異麥芽糖酐鐵的患者中每10 萬(wàn)人限定每日劑量（100 mg 鐵等效劑量）分別有0.3～0.5 人和2.4～5.0 人發(fā)生嚴(yán)重HSR。另一項(xiàng)研究顯示，羧基麥芽糖鐵治療后HSR的風(fēng)險(xiǎn)相比異麥芽糖酐鐵降低了75%（RR=0.248，95%CI：0.145～0.426，P＜0.0001），Ⅱ級(jí)HSR的風(fēng)險(xiǎn)降低88%（RR=0.123，95%CI：0.051～0.294）[37]。使用靜脈鐵劑可能的并發(fā)癥如感染、冠心病、腦卒中、心力衰竭等發(fā)生率均較低[38-39]。綜上所述，靜脈鐵劑在治療圍手術(shù)期IDA的治療中具有很好的安全性。

3.4 靜脈鐵劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

為了糾正貧血或補(bǔ)足貯存鐵，傳統(tǒng)靜脈鐵劑常需要多次注射，而新型靜脈鐵劑允許單次輸注更大劑量的鐵（1000 mg，甚至更多，不超過(guò)20 mg/kg），減少了患者的輸注次數(shù)，進(jìn)而降低因多次輸注造成的醫(yī)療成本，減輕患者負(fù)擔(dān)[38,40-41]。Moltó 等[42]回顧性分析2007—2012 年接受THA 和TKA 的IDA 患者，86例患者分為蔗糖鐵組（25 例）和羧基麥芽糖鐵組（61例）。羧基麥芽糖鐵組接受的鐵總劑量更大（865 mgvs.688 mg，P=0.011），療 程更短（1.3 dvs.3.4 d，P=0.001）。28%的蔗糖鐵組患者使用了額外劑量的EPO 以達(dá)到目標(biāo)Hb 水平，而羧基麥芽糖鐵組中則為17%，不良反應(yīng)少，且嚴(yán)重程度更輕[42]。由于需要的治療療程和EPO 額外劑量更少，因此新一代鐵劑羧基麥芽糖鐵可以顯著節(jié)省成本，減少資源利用，為患者和醫(yī)院帶來(lái)時(shí)間效益。

4 總結(jié)

IDA 是骨科圍手術(shù)期常見(jiàn)的合并癥。靜脈鐵劑治療可顯著減少骨科圍手術(shù)期輸血率，縮短住院時(shí)間，降低術(shù)后感染率及死亡率。靜脈鐵劑已經(jīng)成為患者血液管理的重要組成部分。以羧基麥芽糖鐵為代表的新型靜脈鐵劑，采用氫氧化鐵和碳水化合物組成的復(fù)合納米顆粒結(jié)構(gòu)，鐵核心與外殼結(jié)合更緊密，進(jìn)入體內(nèi)后的不穩(wěn)定鐵更少，一方面減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率，另一方面可以單次輸注大劑量的鐵，快速升高Hb的同時(shí)減少輸注次數(shù)，節(jié)省醫(yī)療成本，為IDA患者的治療提供更有效、更安全的選擇。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突