臨床藥師在1例CAPEOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗致嚴重不良反應治療中的作用

王淑廷 方英立 李際盛

（1.山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥學部 濟南 250012；2.東營市人民醫(yī)院藥學部 山東東營 257091；3.山東大學齊魯醫(yī)院腫瘤內科 濟南 250012）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2016年我國結直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，死亡率居第四位，嚴重威脅人民的身體健康和生命安全[1]。CAPEOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）聯(lián)合貝伐珠單抗是存在KRAS或NRAS、BRAF突變的晚期或轉移性結直腸癌患者的一線方案，在標準劑量下常見不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓等[2]，多數(shù)患者耐受性良好。近期臨床藥師參與我院腫瘤內科病區(qū)1例應用CAPEOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗導致嚴重腹瀉、手足綜合征患者的救治，為其提供全方位藥學服務，并解讀其藥物相關基因多態(tài)性檢測結果，參與其抗腫瘤藥物及其劑量的調整，保障了患者用藥安全、有效。

1 病例資料

1.1 基本資料

患者，女性，40歲，血壓106/74 mmHg，身高162 cm，體質量60 kg，身體狀況KPS評分90分；既往無高血壓等慢性病史，對“青霉素和對乙酰氨基酚”過敏。2021年8月患者無明顯誘因出現(xiàn)便血，為鮮血，伴有大便次數(shù)增多。2021-11-26患者行腸鏡檢查示：直腸腫物。病理：中分化腺癌。免疫組化：高度微衛(wèi)星穩(wěn)定。行胸、腹、盆增強CT示：直腸壁厚，肝臟右葉巨大占位，肝臟右葉被膜下弱強化灶，轉移瘤不除外；雙肺多發(fā)結節(jié)，部分考慮為轉移瘤；雙肺纖維灶，右肺鈣化灶。2021-12-11基因檢測結果示：KRAS突變。診斷：直腸癌并肝、肺轉移（cT4NxM1b，ⅣB期）。

1.2 診療經(jīng)過

2021-12-07始對患者行雙周CAPEOX方案治療：奧沙利鉑140 mg d1+卡培他濱1.5 g bid po d1～d10。期間患者出現(xiàn)Ⅰ度惡心、Ⅰ度口腔黏膜炎、Ⅱ度腹瀉、Ⅱ度手足綜合征，對癥治療后緩解。2021-12-21應用3周CAPEOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療：奧沙利鉑210 mg d1+卡培他濱1.5 g bid po d1～d14+貝伐珠單抗450 mg d1?；颊呖诜ㄅ嗨麨I第3日出現(xiàn)腹瀉，并逐漸加重。2021-12-25腹瀉10余次，稀水樣便，評估為Ⅳ度腹瀉，予蒙脫石散止瀉，效果不佳；同時出現(xiàn)Ⅱ度口腔黏膜炎，影響正常飲食，遂停用卡培他濱。

2021-12-28患者腹瀉無明顯緩解，體溫38.5 ℃，血壓121/75 mmHg，精神欠佳，納差，手足皮膚干裂、脫屑，并色素沉著嚴重，考慮為Ⅲ度手足綜合征；行血常規(guī)、肝腎功能、血生化等檢查，結果示：Ⅱ度轉氨酶升高，Ⅰ度電解質紊亂（血鈉130 mmol/L、鈣2.01 mmol/L、鉀3.59 mmol/L）。經(jīng)全面復查，患者肝臟腫瘤較前明顯退縮，評效為部分緩解（PR）。

患者禁食，給予醋酸奧曲肽注射液0.1 mg q8h ih、洛哌丁胺2 mg q4h po（首劑加倍）、枯草桿菌活菌二聯(lián)腸溶膠囊500 mg tid po，并同時給予左氧氟沙星0.5 g qd ivgtt、異甘草酸鎂注射液150 mg qd ivgtt、脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1 440 mL qd ivgtt治療，同時補充鈉、鉀、鈣?；卺t(yī)院藥物相關基因多態(tài)性開展項目，藥師建議：對患者進行鉑類、氟尿嘧啶類相關基因多態(tài)性檢測（表1）；待患者身體狀況改善后，暫停奧沙利鉑，應用貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）治療，且后者減量25%～50%。

表1 患者基因檢測

2021-12-30患者腹瀉未見好轉，請消化內科專家會診：鼓勵患者進食，醋酸奧曲肽注射液改為0.6 mg維持24 h緩慢靜脈泵入，并加用曲美布汀100 mg tid po。2 d后患者腹瀉未見明顯好轉，藥師建議：醋酸奧曲肽注射液改為1.2 mg維持24 h靜脈泵入。3 d后患者體溫恢復正常，腹瀉明顯減輕（2～3次/d），進食改善，醋酸奧曲肽注射液改為0.6 mg維持24 h泵入。2 d后停用左氧氟沙星。2022-01-08患者肝功能恢復正常、電解質紊亂糾正，手足綜合征Ⅰ度，囑其繼續(xù)服用保肝藥物治療。

2022-01-15排除化療禁忌，患者行第3周期治療：貝伐珠單抗300 mg d1+5-FU 0.6 g靜脈推注d1、2.15 g靜脈持續(xù)泵入46 h+左亞葉酸鈣300 mg d1，q2w。患者僅出現(xiàn)輕度惡心，Ⅰ度口腔黏膜炎，Ⅰ度腹瀉，Ⅱ度手足綜合征，未出現(xiàn)其他明顯不適。

2 討論

2.1 嚴重腹瀉、手足綜合征的相關性分析

臨床藥師參與患者救治過程，排除疾病進展、生活習慣及飲食因素的影響，考慮其嚴重不良反應與藥物相關。①在首次應用奧沙利鉑、卡培他濱治療期間，患者出現(xiàn)Ⅰ度口腔黏膜炎、Ⅱ度腹瀉、Ⅱ度手足綜合征，停用上述藥物并對癥治療后緩解；再次治療加用貝伐珠單抗，同時奧沙利鉑劑量由140 mg增加至210 mg，僅服用卡培他濱2日，患者即出現(xiàn)腹瀉，并逐漸加重；第5日患者出現(xiàn)Ⅳ度腹瀉、Ⅲ度手足綜合征、Ⅱ度口腔黏膜炎。②奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單抗均有致腹瀉、手足綜合征、黏膜炎的不良反應報道[3]，但前2種藥物發(fā)生率較高。③患者化療期間應用的其他輔助治療藥均無致上述不良反應報道，也不存在藥物間相互作用。④患者治療2周期后復查CT，與首次化療前比較，根據(jù)RECIST1.1實體瘤療效評價標準，評價為：部分緩解。⑤基因檢測結果提示，患者存在卡培他濱、5-FU和奧沙利鉑代謝、排泄障礙，應用上述藥物后發(fā)生嚴重不良反應的風險高。參考國家藥物不良反應相關性評價標準，患者出現(xiàn)嚴重腹瀉、手足綜合征以及Ⅱ度口腔黏膜炎很可能與奧沙利鉑、卡培他濱有關，同時與聯(lián)合應用貝伐珠單抗存在一定的關系。

2.2 奧沙利鉑、5-FU類藥物與基因多態(tài)性的關系

奧沙利鉑致Ⅲ度及以上腹瀉發(fā)生率為5%[4]。谷胱甘肽硫轉移酶P1（GSTP1）是體內生物轉化重要的Ⅱ相代謝酶。研究表明，晚期腸癌患者應用奧沙利鉑和氟尿嘧啶類藥物，GSTP1 A313G AG/GG基因型較AA基因型患者出現(xiàn)2～3級全身不良反應的風險高。可能的機制為GSTP1 313基因位點由G替換A，會使其編碼的蛋白質催化活性降低，使得藥物代謝排毒的能力下降，進而導致不良反應增強[5]。本例患者存在GSTP1 313A＞G雜合突變，使奧沙利鉑、卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的排泄減少，是導致患者出現(xiàn)嚴重不良反應的原因之一。

ABCB1屬于三磷酸腺苷結合盒基因。一項以鉑類為基礎治療非小細胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ABCB1 2677T等位基因變異的患者更易出現(xiàn)胃腸道毒性[6]。以5-FU為基礎治療結直腸癌，攜帶ABCB1 3435T等位基因的患者發(fā)生2～4級腹瀉風險高[7]。另外，有研究顯示，ABCB1 C1236T變異攜帶者應用以奧沙利鉑為基礎化療總生存期更長[8]。本例患者存在ABCB1 C1236T雜合突變，應用奧沙利鉑治療可能會有更長的生存獲益；存在ABCB1 G2677T/A TT純合突變、C3435T純合突變，使奧沙利鉑、5-FU、卡培他濱及其代謝物泵出細胞受阻，藥物排泄減慢，發(fā)生排泄延遲，是導致該患者發(fā)生嚴重腹瀉的原因之一。

卡培他濱是5-FU的前體藥物，兩者的抗腫瘤活性和安全性與二氫嘧啶脫氫酶（DPD）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）以及胸苷酸合成酶（TS）的基因多態(tài)性密切相關[9]。80%～85%的5-FU經(jīng)DPD代謝為無活性產(chǎn)物，該酶由DPYD基因編碼，其等位基因突變可導致DPD的活性部分或完全缺失[10]。研究顯示，DPYD*2A雜合突變者使DPD酶活性下降50%[10]。因此攜帶單一DPYD*2A雜合突變者，建議氟尿嘧啶類藥物劑量減少50%[11]。一項以氟尿嘧啶類藥物為基礎治療腫瘤的研究結果顯示，DPYD*6 GA/GG與口腔炎、白細胞減少和血小板減少相關[12]。DPYD*9基因多態(tài)性與Ⅰ～Ⅳ度腹瀉、Ⅰ～Ⅲ度手足綜合征相關[13-14]。結合本單位具體情況，對該患者行DPYD*2A、*6、*9基因多態(tài)性檢測，其中DPYD*6為GA雜合突變，導致DPD酶活性降低，進而導致卡培他濱、氟尿嘧啶代謝減慢，血藥濃度增加，可能是引起該患者出現(xiàn)Ⅳ度腹瀉和Ⅲ度手足綜合征的重要原因之一。本例患者雖然存在DPYD*6雜合突變，但未出現(xiàn)骨髓抑制，可能與其及時停用卡培他濱、氟尿嘧啶減量，并給予止瀉、抗感染、營養(yǎng)支持等治療有關。

MTHFR作為葉酸代謝過程中的關鍵酶，能夠不可逆催化5，10-亞甲基四氫葉酸（5，10-MTHF）轉變?yōu)?-甲基四氫葉酸，而5-FU類藥物對TS的抑制程度依賴于細胞中5，10-MTHF濃度的增加[9]。有研究顯示，MTHFR C677T和A1298C雜合突變使MTHFR活性分別下降35%、20%[15]。晚期結直腸癌患者應用卡培他濱治療，攜帶MTHFR C677T等位基因突變者相比野生型患者發(fā)生Ⅱ～Ⅲ度手足綜合征的風險增加[16]。本例患者存在MTHFR C677T CT雜合突變，使MTHFR活性降低，對卡培他濱、5-FU的敏感性增加，發(fā)生嚴重不良反應的風險增加，可能是引起患者出現(xiàn)嚴重手足綜合征的原因之一。

2.3 化療相關性腹瀉、手足綜合征的救治措施

化療相關性腹瀉是抗腫瘤藥物常見不良反應之一，癥狀嚴重者可出現(xiàn)脫水、電解質紊亂、感染，甚至導致休克或死亡。暫停應用抗腫瘤藥物、積極對癥處理是治療化療相關性不良反應的重要措施。洛哌丁胺可與腸壁的阿片受體結合，抑制乙酰膽堿及前列腺素的釋放，減少腸蠕動和分泌，延長腸內容物的滯留時間。洛哌丁胺治療藥物相關性嚴重腹瀉推薦用藥方法：每次2 mg（首劑加倍），以后每2 h一次，每日最大劑量16 mg，腹瀉停止12 h停藥；若48 h后腹瀉仍未緩解，推薦使用奧曲肽100～150 μg q8h ih[4]，并且《新編藥物學》推薦預防性給予抗菌藥物治療（嚴重腹瀉可致腸道黏膜損傷，腸源性細菌感染的機會增加）。另外，對于嚴重腹瀉患者需及時補充水、電解質，并維持其平衡。

抗腫瘤藥導致的嚴重手足綜合征主要表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、皮膚紅腫、脫屑等。暫停應用相關藥物，待癥狀緩解后降低藥物應用劑量，可避免或減輕手足綜合征。另外，避免手足皮膚過度摩擦，穿寬松鞋襪，經(jīng)常涂抹潤膚霜等可在一定程度上預防并改善上述癥狀。

2.4 患者后續(xù)治療

第2周期治療期間患者出現(xiàn)嚴重腹瀉、手足綜合征，與其應用奧沙利鉑、卡培他濱密切相關。臨床專家采納藥師建議，并經(jīng)患者知情同意，第3周期暫停應用奧沙利鉑，卡培他濱改為5-FU（60%標準劑量）聯(lián)合貝伐珠單抗，患者僅出現(xiàn)輕度惡心，Ⅰ度口腔黏膜炎，Ⅰ度腹瀉，Ⅱ度手足綜合征，未出現(xiàn)其他明顯不適?；颊邞每鼓[瘤藥治療4周期后療效評價為部分緩解，肝臟腫瘤較前明顯退縮。

3 體會

卡培他濱、奧沙利鉑代謝/排泄途徑的關鍵酶基因（DPYD、MTHFR、GSTP1、ABCB1） 多態(tài)性與其化療安全性密切相關。針對應用上述藥物出現(xiàn)嚴重腹瀉、手足綜合征的患者，建議行藥物相關基因多態(tài)性檢測，并參考檢測結果，調整藥物劑量或換用其他藥品。臨床藥師應參與患者藥物治療，并提供全方位藥學監(jiān)護，告知患者應用藥物注意事項；借助藥物相關基因多態(tài)性檢測，準確分析不良反應發(fā)生的相關因素，協(xié)助醫(yī)師為患者制定個體化藥物治療方案，保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟。