放射性藥物的發(fā)展?fàn)顩r及監(jiān)管思考

方笑語

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

放射性藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織成像診斷，是分子影像和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石。隨著放射性免疫治療和放射性多肽類及配體類藥物治療的進(jìn)步，腫瘤領(lǐng)域的放射性診療呈現(xiàn)持續(xù)地快速發(fā)展，但相關(guān)監(jiān)管政策與技術(shù)指導(dǎo)原則尚處于滯后狀態(tài)。本文對放射性藥品研發(fā)上市情況、國內(nèi)放射性藥物生產(chǎn)狀況及國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)進(jìn)行比較分析，探討該行業(yè)目前國內(nèi)發(fā)展主要面臨問題并提出監(jiān)管策略建議。

1 放射性藥品研發(fā)上市情況

放射性藥物按照醫(yī)療用途可分為體外放射性診斷試劑、體內(nèi)放射性診斷用藥品、體內(nèi)放射性治療用藥品。目前國內(nèi)大多為國外已上市多年品種的仿制藥，且各制藥公司品種重疊嚴(yán)重，發(fā)現(xiàn)新靶點能力不足。特別是為達(dá)到精準(zhǔn)診療目的，近些年提出的靶向放射配體療法（radioligand therapy，RLT），使得世界各國加強(qiáng)對體內(nèi)診斷、治療用特異性配體靶向藥物的研發(fā)[1-2]，這類藥品與其他腫瘤治療方法相比，具有劑量安全，不受常規(guī)耐藥性機(jī)制影響的特點[2]，但我國在這方面發(fā)展較為滯后，相關(guān)放射性藥品申報與上市數(shù)量有限。

1.1 體外放射性診斷試劑

體外放射性診斷試劑目前常用的包括如碘[125I]系列放射免疫分析藥盒、胰島素放射免疫診斷試劑等。由于近些年在放射性免疫分析（radioimmunoassay，RIA）基礎(chǔ)上，逐漸發(fā)展起來酶免疫分析、熒光免疫、時間分辨熒光和化學(xué)發(fā)光等非同位素標(biāo)記免疫分析技術(shù)，使得傳統(tǒng)的RIA使用市場逐漸縮小。自上世紀(jì)九十年代后，國外RIA所占體外檢測份額開始逐年下降，而我國也在2000年后，放射免疫分析藥盒生產(chǎn)單位減少到不足10家[3]。

1.2 體內(nèi)放射性診斷用藥品

主要包括單光子放射藥物和正電子放射藥物。國內(nèi)上市正電子類僅有用于腫瘤和心腦血管顯像的氟[18F]脫氧葡萄糖注射液（18F-FDG），單光子放射藥物主要包括锝[99mTc]標(biāo)記系列藥物。而國外，僅配合RLT出現(xiàn)的放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates，RDC），在近5年就已相繼出現(xiàn)上市報道。68Ga-DOTA-TOC作為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新型放射性顯影劑于2019年成為FDA批準(zhǔn)的第1個68Ga標(biāo)記多肽的放射性藥物[4]。2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Telix Pharmaceuticals公司的68Ga-PSMA上市，成為首個獲批用于前列腺癌和PSMA陽性病變患者的診斷藥物，其研究表明在高危前列腺癌隊列中的診斷性能優(yōu)于磁共振成像[5]。

1.3 體內(nèi)放射性治療用藥品

目前我國已經(jīng)批準(zhǔn)了2款該類產(chǎn)品進(jìn)口新藥上市，即2020年8月拜耳獲得批準(zhǔn)的氯化鐳[223Ra]注射液和2022年2月遠(yuǎn)大醫(yī)藥集團(tuán)之聯(lián)營公司Sirtex公司的釔[90Y]微球注射液，暫無本土企業(yè)新藥研發(fā)上市。2018年，美國諾華公司的177Lu-DOTA-TATE獲得FDA批準(zhǔn)上市，這是全球首個獲批的多肽受體放射性治療藥物，用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[6]。2021年6月FDA又授予諾華其177Lu-PSMA-617突破性藥物資格，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌[2]。

2 國內(nèi)放射性藥物生產(chǎn)狀況

放射性藥品的生產(chǎn)工藝一般經(jīng)過醫(yī)用核素生產(chǎn)、合成配體、配體標(biāo)記等步驟。醫(yī)藥核素生產(chǎn)主要通過反應(yīng)堆輻照、加速器、核素發(fā)生器3種方式，而反應(yīng)堆輻照由于產(chǎn)量大、成本低等優(yōu)點，是制備醫(yī)用核素最重要、最常用的方法。由于多種原因，目前我國除少量131I和177Lu外，其他反應(yīng)堆輻照醫(yī)用核素均完全依賴于進(jìn)口，嚴(yán)重阻礙我國放射性藥物及核醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

相對來說，配體的生產(chǎn)廠家在國內(nèi)眾多，供給充足。對配體進(jìn)行標(biāo)記，即是對化合物中某一個或多個原子或其化學(xué)基團(tuán)用易辯認(rèn)的放射性核素進(jìn)行取代的過程。例如對正電子類放射性藥物標(biāo)記，是在自動合成系統(tǒng)及配套設(shè)備組成的全自動卡套式放射性藥物標(biāo)記模塊上完成。國產(chǎn)放射性自動化模塊多為傳統(tǒng)固定管道加電磁閥結(jié)構(gòu)，通常用于11C和18F標(biāo)記的生產(chǎn)。目前國外已實現(xiàn)68Ga、177Lu等金屬核素對小分子、多肽和抗體的全自動放射性標(biāo)記[7]，我國放射性自動化模塊已無法滿足生產(chǎn)要求?？上驳氖?，國產(chǎn)全自動卡套式模塊設(shè)計研究已有報道（圖1）[8]，但離商業(yè)化生產(chǎn)使用還有一段距離。

圖1 國產(chǎn)68Ga-FAPI-04卡套示意圖（左）和Smartlab 20M模塊實景圖（右）

3 國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)比較分析

3.1 國外放射性藥品相關(guān)法規(guī)政策和指南

為了更好地監(jiān)管放射性藥品行業(yè)發(fā)展，國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼推出或更新了相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則。2009年，歐盟發(fā)布了GMP附錄3：放射性藥品生產(chǎn)，除了明確GMP相關(guān)要求，也指出反應(yīng)堆、回旋加速器核素生產(chǎn)為非GMP部分。2020年4月，國際原子能機(jī)構(gòu)和WHO發(fā)布了“放射性藥品GMP指南”正式版，明確了適用場景，同時強(qiáng)調(diào)了驗證和確認(rèn)的重要性。國際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）于2021年4月發(fā)布了GMP附錄3，其內(nèi)容與歐盟完全一致。加拿大衛(wèi)生部于2020年9月發(fā)布了更新后的GMP指南附件3B：正電子發(fā)射型放射性藥物，用于對這類具有獨特的生產(chǎn)、質(zhì)量控制和處理特點的藥品進(jìn)行額外的指導(dǎo)。隨著美國FDA審批流程的改革，一些指導(dǎo)原則也相繼出臺（表1）。

表1 FDA發(fā)布的放射性藥物指導(dǎo)原則

3.2 我國放射性藥品相關(guān)法規(guī)政策和指南

2021年6月，國家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部等7部門正式發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》，旨在推動醫(yī)用同位素技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，重點要求針對國外已應(yīng)用于臨床的放射性診療藥物，加強(qiáng)技術(shù)研發(fā)力度，獲得一批具備自主知識產(chǎn)權(quán)的放射性新藥。

我國于2006年發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》，旨在規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)對正電子放射性藥品制備和使用，該規(guī)定一直沿用至今。我國也于2012年12月針對放射性藥品特點，發(fā)布了GMP（2010年修訂）的附錄六：放射性藥品，用于更好地規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)放射性藥品行為。為了加強(qiáng)放射性藥品的管理，我國在2022年3月根據(jù)國務(wù)院令752號對1989年國務(wù)院頒布的《放射性藥品管理辦法》進(jìn)行了第3次修正，將其中企業(yè)生產(chǎn)許可、經(jīng)營許可審批權(quán)限下放至省級，強(qiáng)化了省級機(jī)構(gòu)監(jiān)管責(zé)任，進(jìn)一步推進(jìn)“放管服”改革，優(yōu)化營商環(huán)境。

為了指導(dǎo)國內(nèi)放射性藥物研究，2020年和2021年我國相繼出臺了2個技術(shù)指導(dǎo)原則，見表2。

表2 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的放射性藥物指導(dǎo)原則

3.3 國內(nèi)相關(guān)法規(guī)指南有待完善

針對放射性藥物研究，我國僅針對體內(nèi)診斷藥物制定了兩個技術(shù)指導(dǎo)原則，對體內(nèi)治療藥物的臨床評價與非臨床研究還未出臺相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)。近年來國外RLT療效突出，我國一些品種也處于申請臨床試驗階段，急需出臺相應(yīng)的技術(shù)指南指導(dǎo)國內(nèi)企業(yè)研究。

在生產(chǎn)方面，監(jiān)管部門針對放射性藥品的特殊性，進(jìn)行了一些法規(guī)實施的細(xì)化，如：2022年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品管理有關(guān)事宜的通告（2022年 第5號），對即時標(biāo)記放射性藥品連續(xù)三批樣品檢驗調(diào)整至生產(chǎn)企業(yè)取得生產(chǎn)許可證后進(jìn)行，可結(jié)合GMP檢查動態(tài)批同步開展等。但仍存在部分法規(guī)實施不適用的現(xiàn)象，如我國GMP（2010年修訂）附錄六：放射性藥品，規(guī)定放射性成品留樣量應(yīng)當(dāng)能夠滿足注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2倍的全檢量。但根據(jù)生產(chǎn)實際情況，生產(chǎn)量較少的藥品（如18F-FDG），可能無法達(dá)到2倍留樣量。對此類情形，歐盟GMP附錄3規(guī)定單獨或少量生產(chǎn)的產(chǎn)品，或其貯存可引起特殊問題的產(chǎn)品的取樣或留樣，可在獲得主管機(jī)構(gòu)同意后，規(guī)定其他條件。我國可以參考國外機(jī)構(gòu)根據(jù)不同半衰期品種的特點制定靈活的監(jiān)管要求。對于放射性藥品委托檢驗管理，我國尚無明確的文件規(guī)定。一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備全檢條件，是否可以將追溯性檢驗項目委托第三方，同樣沒有文件明確規(guī)定。

在放射性藥品銷售管理方面，我國現(xiàn)行藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范中尚無針對放射性藥品經(jīng)營管理的條款或附錄，監(jiān)督檢查中往往以藥品GMP產(chǎn)品發(fā)運與召回章節(jié)中的相關(guān)要求作為標(biāo)準(zhǔn)，建議國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)借鑒國際上相對成熟的監(jiān)管經(jīng)驗，結(jié)合實際情況，優(yōu)化放射性藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理規(guī)范，以推動我國放射性藥品高質(zhì)量發(fā)展。

4 目前國內(nèi)放射性藥品發(fā)展面臨的問題及監(jiān)管策略的建議

4.1 企業(yè)創(chuàng)新力度不足，建議政策支持及發(fā)展指引

我國放射性藥物企業(yè)研發(fā)動力不足，市場沒被充分挖掘。國內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)針對放射性藥品新藥的研發(fā)、申報和審評審批給予一些政策上的寬松與支持。在我國，體內(nèi)放射性治療用密封籽源類產(chǎn)品及體外放射性診斷試劑需按照藥品注冊審批管理，而美國FDA將其劃歸為醫(yī)療器械，由器械和放射產(chǎn)品健康中心下設(shè)的體外診斷試劑和放射安全辦公室負(fù)責(zé)管理。與中國最大的不同，F(xiàn)DA對于大部分醫(yī)療器械屬于事后監(jiān)管，且密封籽源類產(chǎn)品在《聯(lián)邦法規(guī)典》第21篇892.5730部規(guī)定中豁免上市前通告，僅需在FDA系統(tǒng)中完成企業(yè)注冊和產(chǎn)品列示即可，省去了繁瑣的審批流程。

我國放射性藥品自主創(chuàng)新性缺乏，同質(zhì)化比較嚴(yán)重，即便如此，自主設(shè)計的生產(chǎn)設(shè)備組件商業(yè)轉(zhuǎn)化率低。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可舉辦行業(yè)發(fā)展供需推介會，加強(qiáng)高校與企業(yè)合作。與此同時，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也可建立國際性交流平臺，邀請國外放射性藥企專家進(jìn)行行業(yè)介紹，如國際上新核素的藥物設(shè)計應(yīng)用，有利于加強(qiáng)國內(nèi)外企業(yè)的合作，借鑒國際前沿性研發(fā)思路。

4.2 監(jiān)管條線較多，建議相關(guān)部門加強(qiáng)溝通，共建監(jiān)管方案

放射性藥品除本身的藥品屬性外，它同時具有同位素產(chǎn)品和危險品的屬性，因此放射性藥品注冊過程中，除國家藥監(jiān)局外，還涉及國防科技工業(yè)主管部門、國務(wù)院環(huán)境部等部門審批，各部門監(jiān)管考慮各自的側(cè)重點，相互支持性不強(qiáng)。

建議藥品監(jiān)管部門牽頭，了解企業(yè)訴求，積極與其他主管部門溝通，將放射性藥品發(fā)展中的難點痛點與各方管理要求對接，構(gòu)建多部門協(xié)商合作機(jī)制，在達(dá)成共識的前提下、不影響藥品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)上、利用互聯(lián)網(wǎng)+等技術(shù)平臺進(jìn)行結(jié)果互認(rèn)、根據(jù)監(jiān)管風(fēng)險點制定靈活的審批流程，共建一套科學(xué)高效的監(jiān)管體系，促進(jìn)新藥早日上市。

另外，基于放射性藥品需要預(yù)約標(biāo)記配送的特殊要求，建議國家進(jìn)一步建立統(tǒng)一、科學(xué)的放射性藥品運輸配送細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵引進(jìn)國內(nèi)具有危險品運輸服務(wù)團(tuán)隊及經(jīng)驗資質(zhì)的大型物流企業(yè)涉入配送服務(wù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可引導(dǎo)企業(yè)建立專業(yè)化放射性藥品配送團(tuán)隊，實現(xiàn)國內(nèi)資源的高效配置和利用，釋放藥品生產(chǎn)企業(yè)更多活力投身到藥物研發(fā)和生產(chǎn)活動中。

4.3 專業(yè)性監(jiān)管人才缺乏，建議注重專業(yè)隊伍建設(shè)，科學(xué)監(jiān)管

放射性藥品專業(yè)性強(qiáng)，但國內(nèi)高校往往在專業(yè)設(shè)置上把它歸為藥學(xué)專業(yè)的一個分支，很少單獨設(shè)置，而醫(yī)學(xué)院校中核醫(yī)學(xué)或醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)更偏重放射性藥品臨床應(yīng)用，較少涉及放射性藥品的機(jī)理研究、質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝等，因而這方面人才儲備少，尤其是專業(yè)化的監(jiān)管人才更是匱乏。

目前國內(nèi)企業(yè)尚未有RDC類藥物生產(chǎn)上市銷售，這類藥物不同于傳統(tǒng)放射性藥物，主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體、連接臂、螯合物和放射性同位素構(gòu)成。生產(chǎn)上如何管控其工藝穩(wěn)定、質(zhì)量均一等，是需要國內(nèi)監(jiān)管人員思考的。建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與國內(nèi)外高校進(jìn)行合作，建立一批監(jiān)管人才培養(yǎng)基地，開設(shè)放射性藥品知識相關(guān)課程，滿足監(jiān)管人員繼續(xù)教育需求，注重專業(yè)化放射性藥品監(jiān)管人才隊伍培養(yǎng)。與此同時，國內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可積極爭取與國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作開展人員交流和培訓(xùn)機(jī)會，吸取國外對放射性藥品企業(yè)監(jiān)管經(jīng)驗。

5 結(jié)語

隨著國民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國的放射性藥物市場迅速擴(kuò)大。但如上文所述，我國自主原創(chuàng)性放射性藥物缺乏，醫(yī)用核素主要依賴于進(jìn)口，相較于近年來國外法規(guī)的更新，我國在放射性藥品監(jiān)管法規(guī)方面仍有待完善。本文探討了目前國內(nèi)放射性藥物發(fā)展面臨的主要問題，建議相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對放射性藥品企業(yè)發(fā)展進(jìn)行政策支持與引導(dǎo)，加強(qiáng)多部門間的溝通，共建監(jiān)管體系，同時注重專業(yè)化隊伍建設(shè)，進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管，以促進(jìn)國內(nèi)該行業(yè)發(fā)展。