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    大黃素在治療消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

    2023-03-18 21:11:20朱恕強(qiáng)
    化工時(shí)刊 2023年2期
    關(guān)鍵詞:黃素胃癌通路

    張 迪 朱恕強(qiáng) 程 開(kāi)

    (佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154000)

    大黃素是從多種藥用植物的根和樹(shù)皮中提取的一種蒽醌類(lèi)衍生物[1],化學(xué)名稱(chēng)為 1,3,8-三羥基-6-甲基蒽醌,分子式為C15H10O5,是大黃、蘆薈、虎杖、何首烏和虎杖中的主要藥效成分,具有顯著的藥理作用和有效的臨床療效。許多研究表明大黃素具有抗炎、抗病毒、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、降脂、抗纖維化、抗腫瘤、抗糖尿病和保護(hù)胃腸道黏膜屏障等作用,對(duì)多種疾病的治療有療效。作者綜述了近年來(lái)大黃素在治療消化系統(tǒng)疾病中潛在的分子機(jī)制,對(duì)于了解大黃素對(duì)消化系統(tǒng)疾病的治療作用有一定的意義。

    1 大黃素與胰腺炎

    急性胰腺炎(AP)是臨床上常見(jiàn)的炎癥性疾病,能進(jìn)展為急性重癥胰腺炎(SAP),SAP病情較嚴(yán)重,可伴隨發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),甚至還會(huì)發(fā)展成為多器官功能障礙綜合征(MODS)。研究表明,大黃素是治療臨床和實(shí)驗(yàn)性AP及SAP的潛在候選藥物,其能夠抑制胰酶分泌、抑制多種炎癥因子,有效減輕胰腺炎癥及水腫。隨著研究的深入,我們發(fā)現(xiàn)了其更多潛在的作用機(jī)制。

    Xia等[2]發(fā)現(xiàn)AP大鼠胰腺腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6水平升高與細(xì)胞旁通透性增加及claudin-5、occludin表達(dá)降低有關(guān)。大黃素可降低AP大鼠胰腺TNF-α和IL-6水平,降低細(xì)胞旁通透性,促進(jìn)claudin-5和occludin表達(dá),在胰腺保護(hù)中發(fā)揮重要作用。Ni等[3]的一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,大黃素顯著增加SAP/SIRS大鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子3(ICAM-3)蛋白表達(dá),從而促進(jìn)ICAM-3與CD14的相互作用,增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的識(shí)別和吞噬能力,緩解炎癥反應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)與地塞米松相比,大黃素可增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的識(shí)別和吞噬能力。Yu等[4]觀察到AP大鼠的胰腺腺泡細(xì)胞中存在自噬小體,將大黃素以40 mg·kg-1的劑量對(duì)AP大鼠進(jìn)行灌胃后,發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白LC3(B/A)和p62的表達(dá),減輕胰腺的病理?yè)p傷。還有證據(jù)表明,含有大黃素和其他活性物質(zhì)(如黃芩素、腎素或白楊素)的草藥湯劑對(duì)抑制與促炎信號(hào)通路相關(guān)的mRNA和Toll樣受體4(TLR4)/NLRP3蛋白的表達(dá)有作用,可改善AP[5]。一項(xiàng)臨床研究對(duì)114例AP患者采用大黃素聯(lián)合奧曲肽治療,結(jié)果顯示大黃素聯(lián)合奧曲肽治療較單用奧曲肽能達(dá)到更好的治療效果,能夠改善臨床癥狀并減輕病情,可能是通過(guò)下調(diào)患者血清IL-6和TNF-α水平減弱機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)[6]。用大黃素處理雨蛙素建立的AR42J胰腺腺泡細(xì)胞損傷模型發(fā)現(xiàn),大黃素可通過(guò)使超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性上調(diào)及MDA活性下調(diào)減弱急性胰腺炎胰腺腺泡細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng),并且研究中還發(fā)現(xiàn)大黃素可能是通過(guò)減少AP胰腺腺泡細(xì)胞中外泌體而發(fā)揮治療作用[7]。同時(shí)一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究證明大黃素可能通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路減輕雨蛙素誘導(dǎo)的胰腺腺泡細(xì)胞損傷[8]。

    Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn),大黃素以劑量依賴(lài)性方式降低SAP大鼠血清淀粉酶和脂肪酶水平,抑制P2X7/NLRP3信號(hào)通路并降低血漿中促炎因子IL-1β和IL-18的濃度。在SAP大鼠模型中研究大黃素對(duì)SAP的影響,研究結(jié)果表明大黃素可顯著抑制核因子NF-κ活性和TNFα、白細(xì)胞介素IL-6和IL-1β的血清表達(dá)水平,大黃素還降低丙二醛濃度和增加超氧化物歧化酶水平,從而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng),顯著緩解SAP[10]。有研究發(fā)現(xiàn)SAP患者存在Treg/Th17免疫失衡和細(xì)胞因子異常分泌的情況[11]。伍洋等[12]通過(guò)對(duì)雨蛙素聯(lián)合脂多糖法制備SAP小鼠模型腹腔注射2.5 mg·kg-1·d-1大黃素,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡及相關(guān)炎癥因子分泌治療SAP。楊寶晶[13]也認(rèn)為大黃素可改善 Treg/Th17免疫失衡,降低疾病的嚴(yán)重程度。有研究通過(guò)大黃素干預(yù)牛黃膽酸鈉建立SAP大鼠模型的實(shí)驗(yàn),得出結(jié)論:大黃素可能是通過(guò)提高CD4+T細(xì)胞含量及CD4+/CD8+值使機(jī)體免疫功能增強(qiáng),或者通過(guò)降低Treg比例減輕機(jī)體免疫抑制狀態(tài),增加Bregs比例促進(jìn)IL-10和TGF-β1的分泌和釋放,進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)[14]。

    有研究表明大黃素可能主要通過(guò)上調(diào)HIF-1α蛋白的表達(dá),提高腎臟細(xì)胞耐缺氧的能力來(lái)發(fā)揮對(duì)SAP相關(guān)性腎損傷的保護(hù)作用[15]。Gao等[16]也同樣為大黃素在AP相關(guān)并發(fā)癥中的保護(hù)作用提供了證據(jù),即大黃素通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制NLRP3炎性體激活來(lái)保護(hù)大鼠免受AP相關(guān)的肺損傷[16]。大黃素還可作用于腸道起到治療作用。有研究表明大黃素通過(guò)抑制腸黏膜細(xì)胞caspase-1的蛋白表達(dá)及其通路下游IL-1β和IL-18等大量炎癥因子和炎癥介質(zhì)的激活和釋放,保護(hù)腸道黏膜屏障,減輕腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素易位入血對(duì)AP大鼠引起的炎癥風(fēng)暴[17]。AP患者由于大量炎癥介質(zhì)的釋放加之血容量不足,可影響腸道黏膜屏障通透性及其水代謝,導(dǎo)致AQPs表達(dá)異常,其中AQP3表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致腸黏膜屏障受損,通透性增加。陳鋒等[18]通過(guò)對(duì)SAP大鼠采用大黃素灌胃治療,證實(shí)大黃素能夠下調(diào)AQP3表達(dá)水平,降低腸黏膜的通透性,從而保護(hù)SAP的器官功能,降低炎癥因子釋放。還有研究表明大黃素聯(lián)合奧曲肽可上調(diào)血清AQP-5和AQP-6水平,從而調(diào)節(jié)腸道血管透通性及水代謝等,促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)[6]。大黃素可以干預(yù)多種機(jī)制以治療AP及SAP,并防治相關(guān)并發(fā)癥,具有很高的研究?jī)r(jià)值。

    2 大黃素與潰瘍性結(jié)腸炎

    潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性非特異性腸道疾病。該病病程長(zhǎng),易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者身心健康及生活品質(zhì)。UC具體病因不明,與機(jī)體遺傳、免疫反應(yīng)、腸道菌群、環(huán)境、精神心理狀態(tài)等多種因素有關(guān)。既往報(bào)道大黃素有保護(hù)腸黏膜的作用,最近的研究首次發(fā)現(xiàn)大黃素通過(guò)抑制鞭毛蛋白-TLR5-NF-κB信號(hào)通路,降低TLR5和MyD88的表達(dá),上調(diào)IκB水平,抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位,減少I(mǎi)L-8的釋放,從而改善DSS誘導(dǎo)的小鼠UC癥狀[19]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)大黃素治療UC的機(jī)制依賴(lài)于其對(duì)PPARγ信號(hào)通路的調(diào)節(jié),從而調(diào)節(jié)包括氧化磷酸化和瓜氨酸代謝在內(nèi)的結(jié)腸代謝,并影響氧和硝酸鹽的腔內(nèi)利用率,促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞缺氧環(huán)境的恢復(fù),從而抑制腸桿菌科的生長(zhǎng)和擴(kuò)張,恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)[20]。因此大黃素在減輕UC方面有益,其潛在機(jī)制還有待繼續(xù)深入研究。

    3 大黃素與非酒精性脂肪性肝病

    非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種代謝綜合征,患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。NAFLD的階段范圍從單純性脂肪變性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),后者可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[21]。目前尚無(wú)批準(zhǔn)用于治療該病的藥物。改善生活方式和加強(qiáng)鍛煉可以緩解癥狀,但患者依從性較差[22]。越來(lái)越多的研究表明:大黃素具有治療NAFLD和代謝綜合征方面的潛力。過(guò)去的研究表明大黃素能夠調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成基因和上調(diào)脂肪酸氧化基因的表達(dá);降低血清瘦素水平,提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗;增加肝內(nèi)脂聯(lián)素受體R2表達(dá),這些都是改善NAFLD脂質(zhì)沉積可能的潛在機(jī)制。有報(bào)道稱(chēng)大黃素可能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的激活,下調(diào)肝臟 IL-1,TNF-α的表達(dá),從而改善NASH的炎癥病變程度[23]。大黃素通過(guò)抑制全身炎癥和巨噬細(xì)胞炎癥,抑制受到LPS攻擊的高脂血癥小鼠從NAFL向NASH的轉(zhuǎn)變[24]。劉濤等[25]研究結(jié)果顯示,大黃素可能通過(guò)抑制TLR4-MyD88-TRAF6信號(hào)通路的表達(dá)及TNF-α、IL-1等炎性因子的分泌,改善NAFLD大鼠肝臟脂質(zhì)沉積。大黃素能夠通過(guò)ERS-SREBP1c途徑改善果糖誘導(dǎo)的NAFLD中的脂質(zhì)積累[26]。Li等[27]證明大黃素通過(guò)降低高脂飲食(HFD)小鼠肝臟和脂肪組織中SREBP1和SREBP2的表達(dá)改善HFD引起的肥胖和代謝紊亂,從而進(jìn)一步抑制脂質(zhì)生物合成和攝取。大黃素通過(guò)激活CaMKK-AMPK-mTOR-p70S6K-SREBP1 信號(hào)通路有效改善肝脂肪變性[28]。有研究表明大黃素可上調(diào)AMPK抑制SREBP-1c及其下游脂肪酸合成相關(guān)蛋白的表達(dá),減少肝臟脂質(zhì)沉積對(duì)NAFLD 早期病變的作用[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)大黃素可通過(guò)激活A(yù)MPK/m TOR信號(hào)通路抑制IL-17/IL-23調(diào)控軸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),防止NAFLD往NASH方向發(fā)展[30]。這些研究表明大黃素可作為一種新型的AMPK激動(dòng)劑,在NAFLD的治療中有著重大意義和研究?jī)r(jià)值。最新文獻(xiàn)表明大黃素還可通過(guò)激活FXR信號(hào)來(lái)緩解HFD誘導(dǎo)的NAFLD,從而改善脂質(zhì)積累、胰島素抵抗、炎癥和氧化應(yīng)激[31]。

    4 大黃素與消化系統(tǒng)腫瘤

    癌癥是21世紀(jì)威脅人類(lèi)健康的主要疾病,據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,亞洲是癌癥的多發(fā)地區(qū),其中消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率、死亡率位居前列[32]。癌癥的常規(guī)治療包括化學(xué)療法和放射療法,這些治療通常費(fèi)用昂貴且有很多副作用。研發(fā)安全有效的抗腫瘤藥物刻不容緩。越來(lái)越多的研究表明,大黃素具有通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制發(fā)揮抗多種人類(lèi)惡性腫瘤的抗癌潛力,臨床已顯示出作為治療癌癥的天然抗癌劑的前景。近年來(lái)大量研究表明大黃素在消化系統(tǒng)腫瘤治療上發(fā)揮出很大作用。

    4.1 大黃素與胃癌

    早期很多體外實(shí)驗(yàn)表明大黃素能夠抑制各種胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。大黃素可顯著抑制人胃腺癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng),誘導(dǎo)凋亡,影響細(xì)胞周期[33],亦可使人胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖周期停滯于G0/G1期并明顯抑制其遷移[34]。Chihara等[35]檢測(cè)了0.05 mmol·L-1蘆薈大黃素和0.05 mmol·L-1大黃素對(duì)人胃癌細(xì)胞系MKN45增殖的抑制作用,結(jié)果表明,蘆薈大黃素和大黃素均能顯著抑制MKN45細(xì)胞的增殖。雖然蘆薈大黃素和大黃素具有非常相似的結(jié)構(gòu),但大黃素的抑制作用強(qiáng)于蘆薈大黃素。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)了大黃素的潛在抑癌機(jī)制,其可能通過(guò)調(diào)控癌基因PRL-3mRNA及蛋白表達(dá)抑制人胃腺癌細(xì)胞SGC-7901的增殖、促進(jìn)其凋亡,同時(shí)也表明大黃素通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)分子蛋白的表達(dá),促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制[36]。大黃素促進(jìn)人胃癌細(xì)胞MKN45發(fā)生凋亡的機(jī)制是p53依賴(lài)性的,并且p53、p21/WAF1蛋白水平隨著藥物濃度的不斷增加而表現(xiàn)出明顯的逐漸增強(qiáng)趨勢(shì)[37]。據(jù)報(bào)道,Prx V的過(guò)表達(dá)通過(guò)增加細(xì)胞增殖和侵襲性以及減少細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)胃癌的致癌性[38]。研究表明,大黃素能濃度依賴(lài)性地抑制BGC-823細(xì)胞增殖、葡萄糖消耗、降低乳酸水平,并降低己糖激酶Ⅱ的表達(dá),促進(jìn)凋亡蛋白Bax表達(dá)。PI3K抑制劑可抑制胃癌細(xì)胞糖酵解水平。將大黃素與PI3K抑制劑聯(lián)合使用后,與單一抑制劑對(duì)比,對(duì)細(xì)胞糖酵解抑制水平進(jìn)一步加強(qiáng);大黃素可下調(diào)PI3K下游蛋白及HIF-α的表達(dá),對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖有抑制作用。其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)PI3K途徑及HIF-α,并抑制己糖激酶Ⅱ表達(dá)降低胃癌細(xì)胞糖酵解水平相關(guān)[39]。張秋菊等[40]模擬了實(shí)體瘤的低氧微環(huán)境,采用不同濃度的大黃素干預(yù)胃癌SGC7901細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下,大黃素可通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)、增強(qiáng)其下游靶基因E-鈣黏蛋白的表達(dá),使胃癌SGC7901細(xì)胞增殖、遷移活性下降甚至死亡。Jin等[41]證實(shí),大黃素能夠顯著抑制AGS人胃癌細(xì)胞存活率,并通過(guò)抑制AGS人胃癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中過(guò)氧化物還原酶5Prx V蛋白水平,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高,促進(jìn)AGS人胃癌細(xì)胞凋亡。還有研究表明大黃素可能通過(guò)抑制ERK1/2-PKM2通路誘導(dǎo)P53高表達(dá),從而抑制MGC803胃癌細(xì)胞的增殖及遷徙,促進(jìn)其凋亡[42]。

    4.2 大黃素與胰腺癌

    以劑量和時(shí)間依賴(lài)性方式,大黃素在胰腺癌治療中的作用已在不同細(xì)胞系上進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)其有治療效果。有研究表明,大黃素在體外和體內(nèi)均對(duì)胰腺癌具有抗增殖和抗轉(zhuǎn)移活性,這可能與下調(diào)NF-κB及其調(diào)節(jié)生存素survivin分子和MMP-9蛋白分子有關(guān)[43]。最近的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),大黃素在表觀遺傳調(diào)控中具有潛力。DNA甲基化在表觀遺傳上參與正常細(xì)胞中基因表達(dá)和染色質(zhì)組織的過(guò)程,并已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生中起重要作用。0~80 μmol·L-1的大黃素通過(guò)抑制甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達(dá)來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞PANC-1的生長(zhǎng),從而誘導(dǎo)腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子去甲基化,包括P16、Ras關(guān)聯(lián)域家族1亞型A(RASSF1A)和前腦啡肽原(ppENK)并增強(qiáng)它們的轉(zhuǎn)錄[44]。據(jù)報(bào)道,大黃素(20~80 mg·kg-1)通過(guò)增強(qiáng)MicroRNA-20b(miR-20b)表達(dá)和抑制血管生成相關(guān)的TGF-β/SMAD通路,在SW1990細(xì)胞原位移植小鼠胰腺癌模型中具有抗血管生成和抗上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)能力[45]。HIF-1α在正常細(xì)胞中無(wú)法檢測(cè)到,但癌細(xì)胞經(jīng)常表達(dá)HIF-1α以支持其生長(zhǎng)、血管生成和高糖酵解(也稱(chēng)為Warburg效應(yīng))。癌細(xì)胞中的Warburg效應(yīng)會(huì)增加能量消耗,從而參與癌癥誘導(dǎo)的代謝紊亂、癌癥惡病質(zhì)。有研究表明,大黃素和大黃酸可擬制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和HIF-1α表達(dá),并減輕攜帶癌細(xì)胞的無(wú)胸腺小鼠的癌癥惡病質(zhì)[46]。據(jù)報(bào)道m(xù)iR-1271通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的EMT并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,具有廣泛的腫瘤抑制作用。Li等[47]研究表明大黃素能夠增加miR-1271的表達(dá)水平,顯著抑制胰腺癌細(xì)胞SW1990的EMT和侵襲能力,此外通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了大黃素具有抑制胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的作用。

    4.3 大黃素與肝細(xì)胞癌(HCC)

    Yu等[48]在其研究中觀察到大黃素誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,并導(dǎo)致G1期細(xì)胞顯著積累,研究結(jié)果表明大黃素處理上調(diào)P53蛋白并通過(guò)引起ROS的產(chǎn)生來(lái)抑制NF-κB的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)大黃素(20~200 μmol·L-1)通過(guò)抑制HepG2細(xì)胞中的PI3K/AKT和ERK信號(hào)通路抑制HIF-1生物合成、維持能量穩(wěn)態(tài)并發(fā)揮抗癌作用[49]。還有研究證明大黃素(5~200 μM)通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)和抑制ERK/MAPK、PI3K/AKT信號(hào)來(lái)抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá),從而抑制HCC的MHCC-97H細(xì)胞遷移和侵襲[50]。

    此外,最近的生物信息學(xué)分析進(jìn)一步確定了5個(gè)差異表達(dá)基因(DEG),包括溶血磷脂酸受體6(LPAR6)、補(bǔ)體C5(C5)、生長(zhǎng)抑素受體5(SSTR5)、G蛋白偶聯(lián)受體68(GPR68)和嘧啶能受體P2Y4(P2RY4)。大黃素呈劑量依賴(lài)性(25~100 μmol·L-1)并顯著降低HepG2細(xì)胞中這些DEG的mRNA水平,表明這些推定的靶標(biāo)可能參與HCC的大黃素治療,而潛在的分子機(jī)制仍有待通過(guò)實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)驗(yàn)證[51]。大黃素通過(guò)同時(shí)抑制VEGFR2-AKT-ERK1/2信號(hào)通路和促進(jìn)miR-34a水平來(lái)抑制HepG2細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制SMAD2/SMAD4表達(dá)[52]。

    4.4 大黃素與結(jié)腸癌

    在Wang等[53]最近的一項(xiàng)研究中,通過(guò)在HCT116和LOVO細(xì)胞中使用20和40 μmol·L-1劑量的大黃素,大黃素以劑量依賴(lài)和時(shí)間依賴(lài)的方式顯著降低細(xì)胞變異性,抑制細(xì)胞增長(zhǎng),同時(shí)觀察到自噬相關(guān)蛋白LC3-2積累增加以及p62和Beclin-1水平的變化,表明大黃素是通過(guò)ROS積累介導(dǎo)的自噬激活誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。有研究表明,在結(jié)腸癌的治療中大黃素(10~80 μmol·L-1)增加促凋亡BCL-2家族蛋白Bax和Bak的表達(dá)以及降低線粒體膜電位呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性[54]。同時(shí)也有人在結(jié)腸癌細(xì)胞和異種移植小鼠中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果,大黃素(20~80 mg·kg-1)通過(guò)抑制HCT116細(xì)胞異種移植小鼠模型中VEGFR2、PI3K和p-AKT的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展[55]。大黃素處理(體外5~20 μmol·L-1或體內(nèi)40 mg·kg-1)通過(guò)抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞系中的Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)至下游靶標(biāo)(如TCF4、Cyclin D1和C-MYC)來(lái)阻斷EMT并抑制腫瘤生長(zhǎng)[56]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,大黃素有很大潛力成為消化系統(tǒng)疾病的治療選擇。考慮到目前大黃素的藥理學(xué)研究存在不足,進(jìn)一步研究大黃素給藥的藥代動(dòng)力學(xué),針對(duì)不同疾病進(jìn)行更準(zhǔn)確的劑量設(shè)計(jì),以及提高生物利用度的新型給藥系統(tǒng)是當(dāng)務(wù)之急??茖W(xué)地解決這些問(wèn)題將極大地促進(jìn)大黃素在未來(lái)幾年被廣泛接受,不僅作為食品調(diào)味劑、膳食補(bǔ)充劑和工業(yè)原材料,而且作為一種治療疾病的中藥。

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