王沛教授運用滋陰藥物辨治晚期肺鱗癌經(jīng)驗

盧冬冬 郭喜平 劉菡 王杰 武藝超 付月婉 商建偉 張耀圣

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤[1],肺鱗癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)占肺癌確診患者的25%～30%[2]。LUSC患者一經(jīng)確診,多為中晚期,此時的治療尤為局限,預后較差。目前臨床治療晚期LUSC的主要手段是放化療,但長期使用易處于平臺期。此外,免疫療法是LUSC患者的新型療法,但受益人群有限,不易臨床推廣[3]。LUSC歸屬于中醫(yī)學的“肺積”“息膹”等范疇,《醫(yī)宗必讀》言:“積之成也,正氣不足,而后邪氣居之?！敝嗅t(yī)藥在晚期LUSC的治療中發(fā)揮著扶正祛邪的獨特優(yōu)勢,既能縮小腫瘤,又可減輕放化療毒副作用,臨床廣泛應用于腫瘤的防治。

王沛教授,國家級老中醫(yī),首都國醫(yī)名師,北京市中醫(yī)藥薪火傳承指導教師,從事臨床、教學、科研六十余載,擅長治療腫瘤、內(nèi)外科疑難雜癥,腫瘤治療方面,形成了內(nèi)外結合、局部與整體結合的治療體系。王沛教授認為晚期肺鱗癌多陰常不足,可從丹溪先生的“陰常不足”理論出發(fā),施以滋陰藥物為基,辨證加減,為晚期LUSC的臨證用藥提供診治思路?，F(xiàn)將王沛教授經(jīng)驗介紹如下,以啟后學。

1 陰常不足與晚期肺鱗癌病機的關系

1.1陰常不足的理論內(nèi)涵

朱丹溪根據(jù)《素問》中提出的“年四十,而陰氣自半”理論,結合《禮記》中“五十養(yǎng)陰”說,提出了機體“陰常不足,陽常有余”的生理特性[4]。其從天地日月取類比象、生殖機能、生理病理、物質功能方面論述了“陽常有余、陰常不足”的原意,他在《格致余論》中提到:“古人必近三十、二十而后嫁娶,可見陰氣之難于成?！比梭w所藏陰精僅能用30余年,剩余時間則處于虧虛狀態(tài),難以化源,若不重視固護陰精,易陽亢火旺,百病由生,故提倡滋陰療法。當今醫(yī)家對“陰常不足的”闡釋有不同的理解,王紫逸[5]認為“陰常不足”反映了先天對人的影響;朱近人[6]認為有益的因素均屬“陰”。從臟腑觀之,心、肝“陽常有余、陰常不足”,肺、腎“陽不足而陰易傷”。朱丹溪的“陰常不足論”對飲食養(yǎng)生、房室養(yǎng)生、情志養(yǎng)生、疾病防治等有重要的現(xiàn)實指導意義。

1.2肺之陰津不足,癌毒瘀結

《血證論》云:“肺為華蓋,肺中常有津液?！狈问芙蛞哄?可發(fā)揮正常的朝百脈、主治節(jié)的功能,使血液正常生化和運行。若肺之陰津不足,血行失暢,則易罹患燥疾結病。《靈樞·本神》曰:“陰虛則無氣”,陰虛氣少則津血運行不利,致氣滯瘀阻,癌毒內(nèi)結于肺,不易疏散。肺屬嬌臟,易受邪侵, 肺癌久嗽耗氣,熱盛傷津,津液損傷后, 氣隨津泄,久致陰血不足?，F(xiàn)代醫(yī)學也認為引起LUSC細胞遷移和侵襲的內(nèi)源性致熱源腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) 是導致發(fā)熱、形體消瘦、顴紅、舌紅、脈細數(shù)的重要細胞因子,這與中醫(yī)之“陰津虧虛”類似[7-8]?！夺t(yī)門法律·卷八·傷燥門》記載:“諸氣膹郁之屬于肺者, 屬于肺之燥也。”LUSC與吸煙關系密切,煙草火毒久灼肺津則易陰虛肺燥。肺津宜潤忌燥,晚期LUSC患者的放化療、情志不暢、藥食刺激等均能助火、傷津、損陰,最終使癌毒瘀結,進一步加重病情。潤肺養(yǎng)陰可改善晚期LUSC患者的癥狀,提升患者生活質量。敖群霞等[9]運用潤肺養(yǎng)陰法治療晚期LUSC,發(fā)現(xiàn)能顯著改善中醫(yī)證候、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平?？梢?肺之陰津不足是晚期LUSC“陰常不足”的主要病理環(huán)節(jié),潤肺陰治療晚期LUSC至關重要。

1.3腎之陰精不足,癌毒流注

《素問·宣明五氣篇》記載:“五臟所惡,腎惡燥。”明·馬蒔認為腎燥是腎之陰精虧耗,津液不足之病。腎主水,能調(diào)控人體津液的運行代謝。《時病論》曰:“金能生水,水能潤金。”肺金與腎水在陰陽、津液等方面能相互滋養(yǎng)。根據(jù)肺金與腎水相生的關系,若肺燥,必損及腎之陰精致腎燥,正如《通俗傷寒論》所言:“燥邪首傷肺經(jīng),次傷胃液,最終傷及腎陰。”而晚期LUSC常肺之陰津不足,必出現(xiàn)腎之陰精不足。加之晚期LUSC患者放化療、情志化火、飲食厚味等引起耗氣傷陰,也可致腎之陰精不足。腎為陰陽之根,主藏泄,若腎之陰精不足,則腎燥不藏,失于固攝,易致癌毒流注播散,現(xiàn)代研究也表明補腎法能抑制肺癌轉移[10]。肺腎之陰同補能夠提升晚期LUSC患者的生存質量,延長帶瘤生存時間。申攀滋補肺腎之陰治療LUSC發(fā)現(xiàn)能明顯縮小瘤體,減輕化療毒性,提升患者生活質量[11]?？梢娔I之陰精不足是晚期肺鱗癌“陰常不足”的另一關鍵病理體現(xiàn),與肺之陰津不足病理相因,不可分割,補腎陰亦是治療晚期肺鱗癌的重要法則。

1.4肝之陰血不足,癌毒傷正

《臨證指南醫(yī)案·肝風》曰:“肝為風木之臟,因有相火內(nèi)寄,體陰用陽,其性剛,主動主升,全賴腎水以涵之,血液以濡之。”肝主藏血, 司血之貯藏,若腎水不足,腎之陰精虧虛,肝體失潤,藏血虧虛,易致肝之陰血不足。肝又主疏泄,調(diào)理周身氣機,若肝之陰血不足,疏泄失職,則肝氣不暢?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰:“肝藏于左,肺藏于右?！薄蹲x醫(yī)隨筆》曰:“肝者,貫陰陽,統(tǒng)氣血……握升降之樞也”,肝木行陽氣升于左,肺金行陰氣降于右,陰陽升降相因,共同維持人體氣機的動態(tài)平衡,統(tǒng)領機體氣血盛衰。晚期LUSC患者常有肺之陰津不足,若伴肝氣不暢,則肝肺氣機升降失常,三焦壅滯、絡脈不通,癌毒壅滯,耗傷氣血津液,損傷臟腑正氣。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)滋補肝陰可改善肺癌微循環(huán)障礙,抑制腫瘤細胞增殖[12]。詹可順等[13]研究發(fā)現(xiàn)滋補肝陰能抑制非小細胞肺癌的細胞增殖,誘導細胞凋亡,降低化療藥物的毒副作用,增強細胞免疫功能。因此,“肝之陰血不足”亦應是晚期LUSC“陰常不足”不可忽視的病理環(huán)節(jié),滋補肝陰也尤為關鍵。

2 滋陰藥物在晚期肺鱗癌中的應用

國醫(yī)名師王沛教授認為陰常不足貫穿晚期LUSC的始終。陰虛累積肺、肝、腎。王沛教授常選用沙參、天冬、麥冬、熟地黃、生地黃、五味子、山茱萸、枸杞子、女貞子、墨旱蓮、黃精、石斛、青蒿、鱉甲、地骨皮等滋陰藥物潤肺陰、補腎陰、滋肝陰、養(yǎng)陰清熱。

2.1潤肺陰

王老認為肺陰虧虛、癌毒瘀結是晚期LUSC的主要病機,臨床多表現(xiàn)為咳嗽痰粘或干咳無痰、音啞、氣短、低熱、口干、舌紅或暗紅、脈細數(shù)或濡數(shù)等。治以養(yǎng)陰潤肺為先。王老最常用的潤肺陰藥物是沙參、麥冬、天冬。沙參甘淡而寒,《本草從新》曰其:“專補肺陰,清肺火,治久咳肺痿”,屬氣陰雙補,且主入肺經(jīng),補中有清,補而不膩,行而不滯,無論虛實寒熱,皆可加減用之,用量多為15～30 g;麥冬主入心、肺、胃經(jīng),《醫(yī)學衷中參西錄》言其:“能入胃以養(yǎng)胃液,開胃進食,更能入脾以助脾散精于肺,定喘寧嗽”,是潤肺陰的要藥;天冬主入肺、腎經(jīng),可養(yǎng)陰生津、潤肺清心,又補腎陰,助元精。天麥冬均可潤肺陰,然麥冬潤肺陰之力強于天冬,天冬補腎陰之力效于麥冬,故兩者常相須為用,一般各用15 g,量小則無功。臨床治療時,王老常配伍生炙黃芪益氣解毒;痰多者加生半夏、青礞石、浙貝母等;脾虛納差者加豬苓、茯苓;咳血者加仙鶴草;胸痛氣喘者加地龍、葶藶子。現(xiàn)代藥理研究也表明沙參、麥冬、天冬能抑制肺癌細胞增殖,誘導腫瘤細胞凋亡,增強機體免疫力[14-16]。周明等[17]研究發(fā)現(xiàn)以沙參、麥冬為君藥的處方治療晚期肺癌能顯著降低癌胚抗原水平,維持病灶穩(wěn)定。

2.2補腎陰

《素問·四時刺逆從論篇》曰:“少陰有余,病皮痹隱疹,不足,病肺痹?！蹦I虛可致肺系疾病。腎之陰精不足是晚期LUSC的重要病機,常表現(xiàn)為干咳痰嗽、頭暈、耳鳴、耳聾、顴紅、盜汗、低熱、舌紅苔少,脈沉細數(shù)等。治以滋補腎陰為要。王老常用熟地黃、枸杞子、女貞子、墨旱蓮滋補腎陰。熟地黃甘而微溫,大補腎陰,《本草從新》言其:“滋腎水,封填骨髓,利血脈,補益真陰?！倍嘤?0～15 g;枸杞子甘平,歸肝腎經(jīng),能滋補腎之陰精,又能益肝明目,常用量為10～15 g;女貞子苦而甘平,歸肝腎經(jīng),功善滋補腎陰,又能清熱,補而不膩,常用15～30 g;墨旱蓮甘酸而寒,主要作用是補腎益陰、涼血止血,常用量為15 g。臨床應用中,咳嗽痰多者加五味子、天冬,既能止咳化痰,又能補腎陰;陰虛熱盛者,加生地黃,與熟地黃配伍,既能增強補腎陰之功,又能解毒;肺癌骨轉移者加自然銅、威靈仙。藥理學研究也表明,熟地黃、枸杞子、女貞子、墨旱蓮對誘導肺癌細胞凋亡,縮小腫瘤體積有一定作用[18-21]。黃秋晗[22]、吳秀玲[23]用熟地黃、女貞子、生地黃等辨證補腎陰治療非小細胞肺癌,均明顯改善了患者臨床癥狀,提升患者生活質量。

2.3滋肝陰

肝之陰血不足是晚期LUSC的病機之一,與肺之陰津不足、腎之陰精不足密切相關。臨床常表現(xiàn)為咳嗽、雙目干澀、脅肋隱痛、手足麻木、低熱出汗、頭暈目眩、口咽干燥、舌紅少津、脈弦細數(shù)等。王沛教授常用山茱萸、白芍偏滋肝陰,用枸杞子、女貞子等同補肝腎之陰。山茱萸酸澀而微溫,歸肝腎經(jīng),有補益肝腎、澀精固脫之效,既能滋肝陰,又能溫腎陽,《日華子本草》記載山茱萸還可“破癥結”;白芍苦酸而微寒,歸肝脾經(jīng),善于養(yǎng)血柔肝、斂陰止汗、緩中止痛?！端幮哉摗费园咨?“治肺邪氣……血氣積聚,通宣臟腑擁氣,治邪痛敗血?！辫坭阶雍团懽涌筛文I同補,助山茱萸、白芍滋補肝陰。臨床應用時,雙目干澀加女貞子、枸杞子、墨旱蓮;胸脅疼痛加馬錢子、硇砂;咳嗽出汗加萊菔子、五味子、烏梅?，F(xiàn)代藥理研究也表明,山茱萸和白芍可抑制肺癌細胞增殖、誘導細胞凋亡[12-13]。詹可順等[13]研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷聯(lián)合化療藥物治療非小細胞肺癌,能降低化療藥物的毒副作用,改善患者細胞免疫功能和升高外周血象。

2.4養(yǎng)陰清熱

雖然晚期LUSC患者常肺、肝、腎之陰不足,但因患者情志不暢、飲食厚味、藥物損傷等導致癌毒伏聚,內(nèi)熱擾動,形成陰虛內(nèi)熱的局面。臨床常表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、煩躁、顴紅、舌質紅,苔黃或少津,脈細數(shù)等。王沛教授常用青蒿、鱉甲、地骨皮養(yǎng)陰清熱。青蒿苦辛寒,歸肝膽經(jīng),善清熱除蒸,適用于肝陰虛發(fā)熱者;地骨皮甘寒,歸肺肝腎經(jīng),善清肺熱,又可清下焦肝腎虛熱,尤其適用于晚期LUSC陰虛有熱者;鱉甲咸、微寒,歸肝腎經(jīng),具有滋陰潛陽、軟堅散結、退熱除蒸之效,既能清肝腎虛熱,又能消腫瘤。臨床應用時,痰瘀化熱致陰傷者加赤芍、白芍、生半夏;濕熱內(nèi)蘊致陰傷者加豬苓、茯苓、澤瀉等;痰熱蘊肺致陰傷者加青礞石、魚腥草、膽南星、葶藶子。現(xiàn)代藥理研究也表明,青蒿、鱉甲、地骨皮可抑制LUSC細胞增殖[24-26]。葛麗萍等[27]研究發(fā)現(xiàn),青蒿—鱉甲藥對具有抑制陰虛肺熱肺癌腫瘤標志物表達的作用。

3 雖陰常不足,但亦溫陽

朱丹溪雖推崇“陽常有余、陰常不足”,但不專行養(yǎng)陰,王沛教授亦是如此。王老臨床中發(fā)現(xiàn)晚期LUSC雖“陰常不足”,但也有陽虛者,常表現(xiàn)為咳嗽痰白,胸痛,氣短,低熱,舌質暗紅,苔白,脈濡細或濡數(shù)。陽虛明顯者常用瓜蔞、薤白、附子、細辛、白芥子等溫陽化痰、寬胸理氣,或用陽和湯(熟地、肉桂、白芥子、姜炭、生甘草、麻黃、鹿角膠)加減治療,陽和湯雖出自《外科證治全生集》,為外科名方,適用于陽虛寒凝、血滯痰阻之證,然王沛教授常用其治療內(nèi)科腫瘤,臨床效果滿意;陽虛較輕者,考慮晚期LUSC陰常不足的特點,在陽虛處方的基礎上酌加女貞子、五味子等滋陰。應注意晚期LUSC患者以虛為主,若出現(xiàn)陽虛瘀阻、陰虛熱毒等證,攻補兼施的同時,用藥不宜太過攻伐,以免損傷正氣。

4 驗案舉隅

患者,女,66歲,初診時間:2021年5月25日。主訴:右肺癌術后7月余?，F(xiàn)病史:2020年10月行右肺癌手術,病理示:右肺上葉低分化腺鱗癌伴小灶壞死,局部胸膜受侵。術后輔助放療,氣短明顯,于2021年2月22日復查右肺葉有少量胸水?？滔掳Y:咳嗽,咳痰,痰白不多,乏力,氣短,納差,有氣自胃脘往上沖之感,體瘦面黃,精神差,右臂不能抬起,右腋下疼痛明顯,睡眠可,大便稀,日1次,色黃夾黑,小便可,舌暗,苔黃白,脈沉細數(shù)。查體:鎖骨上淋巴結(-)。西醫(yī)診斷:低分化LUSC,淋巴轉移;中醫(yī)診斷:肺積(氣陰兩虛、痰瘀互結證);治則:益氣養(yǎng)陰,化痰止咳,散瘀止痛;處方:沙參30 g、天冬15 g、麥冬15 g、五味子10 g、白芍10 g、黃芪30 g、炙黃芪30 g、豬苓30 g、茯苓30 g、地龍15 g、當歸15 g、土鱉蟲10 g、莪術15 g、川芎10 g、丹參30 g、延胡索10 g、補骨脂15 g、仙鶴草15 g、白術10 g,14劑,水煎服,每日1劑,早晚溫服。

二診:2021年6月8日,患者自訴咳痰、氣短、面黃明顯好轉,乏力、大便稀較前好轉,右臂較前有力,現(xiàn)仍干咳、乏力、納差,且自覺有胸中氣逆而痛之感,情緒不佳,少腹怕涼,刀口疼痛,舌暗,苔白厚,脈沉細而弱。予首診方去豬苓、茯苓、土鱉蟲、仙鶴草、補骨脂、莪術、延胡索、白術、川芎,加赤芍15 g、香附10 g、秦艽15 g、白花蛇舌草15 g、枸杞子10 g、鱉甲15 g、地骨皮10 g,14劑,水煎服,每日1劑,早晚溫服。

三診:2021年6月22日,患者訴干咳消失,情緒不佳、少腹怕涼、刀口疼痛好轉,仍有氣逆感,納差,乏力,舌暗,苔白,脈濡。予上方加硇砂1.5 g,14劑,水煎服,每日1劑,早晚溫服。

四診:2021年7月6日,患者訴氣逆感消失,乏力、納差均有所好轉,精神狀態(tài)明顯較前改善,舌暗,苔白,脈濡。續(xù)服前方,以鞏固療效,后期隨訪,患者精神狀態(tài)佳,乏力消失,食欲好轉。

按 晚期LUSC患者的病機常見氣陰不足,亦可伴有血瘀、熱毒、濕熱等,病因多由于吸煙、輻射、情志不暢、先天稟賦等引起,益氣養(yǎng)陰的同時,應辨證對其進行活血化瘀、清熱解毒、清熱利濕、抗癌止痛等治法。該患者肺癌術后又行放療,熱毒灼肺,耗氣傷津,故出現(xiàn)咳嗽、乏力、氣短、體瘦、脈沉細數(shù)的氣陰兩虛之癥,結合患者咳痰、大便稀、苔黃白、舌暗,又兼夾痰、瘀、濕、熱之邪。治療上王老以益氣養(yǎng)陰、化痰散瘀、兼清濕熱為原則,予以生炙黃芪同用益氣生津,沙參、麥冬、天冬、五味子、白芍并補肺、肝、腎陰,當歸、地龍、土鱉蟲、莪術、川芎、丹參、延胡索活血止痛;豬苓、茯苓健脾利濕、補中有瀉,其中豬苓利濕不傷陰;白術補氣燥濕;仙鶴草扶正除濕;補骨脂陽中求陰、溫陽止瀉。二診時患者情緒不佳,肝氣不舒,故加香附;脈沉細而弱,表明患者體虛不宜用猛藥,故去土鱉蟲、莪術、延胡索、川芎等活血、破血之猛藥,換為赤芍活血止痛;大便稀好轉,濕邪尚盡,故去豬苓、茯苓、補骨脂、白術、仙鶴草;考慮患者仍以陰虛為主,且情緒不佳,恐肝郁化火灼陰,故加鱉甲、地骨皮養(yǎng)陰清熱,加秦艽解肌退熱,加枸杞子滋補肝腎之陰。三診時患者仍有氣逆感,故加少量硇砂降逆抗癌。四診時,患者諸癥皆減,守方繼服以鞏固療效。