妊娠期婦女新型冠狀病毒疫苗接種的研究現(xiàn)狀

尹韶華 喬杰 趙揚(yáng)玉

自2020年1月首次報(bào)告由2019新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡(jiǎn)稱新冠)引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以來(lái)，全球確診病例數(shù)及相關(guān)死亡數(shù)明顯上升[1-2]。孕產(chǎn)婦作為特殊易感和高危人群，有研究顯示，新冠肺炎疫情爆發(fā)后，孕產(chǎn)婦死亡率、死產(chǎn)發(fā)生率、異位妊娠的手術(shù)使用率以及早產(chǎn)發(fā)生率均較疫情前有明顯升高[3]。最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[4]結(jié)果顯示，相比于未感染新冠的孕產(chǎn)婦，感染者發(fā)生孕產(chǎn)婦死亡、入住ICU、剖宮產(chǎn)分娩以及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均更高；對(duì)于子代，感染者的子代發(fā)生胎兒死亡和入住新生兒ICU的風(fēng)險(xiǎn)也明顯更高。

截至2023年1月24日，全球有375個(gè)新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目，其中176個(gè)疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[5]，部分疫苗已經(jīng)被WHO列入緊急使用名單[6]。盡管全球疫苗接種工作持續(xù)推進(jìn)，但疫苗覆蓋率在不同國(guó)家和人群間仍然存在差距[7]。特別是孕產(chǎn)婦這一特殊人群，由于孕婦沒(méi)有被納入新冠疫苗的初始臨床試驗(yàn)，各國(guó)最初所采取的做法是在提供免疫活動(dòng)時(shí)遵循減少傷害的原則，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦人群疫苗接種率普遍偏低。本綜述重點(diǎn)介紹目前已獲得WHO許可緊急使用的新冠疫苗的類型、主要成分、作用機(jī)制，以及對(duì)孕產(chǎn)婦的安全性和有效性評(píng)估證據(jù)。此外，系統(tǒng)梳理不同國(guó)家政府或權(quán)威衛(wèi)生機(jī)構(gòu)關(guān)于妊娠期婦女新冠疫苗接種的相關(guān)推薦意見和指南，以期提高對(duì)妊娠期婦女疫苗接種安全性的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)研究及相關(guān)推薦指南的更新提供依據(jù)和參考。

一、新冠肺炎流行及疫苗接種現(xiàn)狀

WHO最新數(shù)據(jù)顯示，截至2023年1月28日，全球新冠的感染人數(shù)已達(dá)7.53億[2]，導(dǎo)致680萬(wàn)人死亡[2,8]。有研究顯示[4]，就診或住院的孕產(chǎn)婦新冠感染的比例為9%，將對(duì)全球婦幼健康發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，新冠疫苗研發(fā)已取得很大突破，并已在各國(guó)推廣使用[9-11]。但研究顯示[12-14]，孕婦新冠疫苗的接種意愿率偏低，為53.5%～67.8%；同時(shí)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示[14-15]，孕婦新冠疫苗接種率普遍偏低，為7.3%～27.5%，且在不同國(guó)家存在明顯差異。主要原因是對(duì)疫苗的有效性、安全性認(rèn)知不足[16]。為了更安全、有效地進(jìn)一步提升孕婦這一特殊人群新冠疫苗的覆蓋率，現(xiàn)階段需要明確目前已獲得WHO許可緊急使用的新冠疫苗的基本特性和安全性評(píng)估證據(jù)，合理優(yōu)化特殊人群的疫苗接種流程，提高社會(huì)應(yīng)對(duì)疫情沖擊的能力，保障母嬰健康。

二、孕婦接種新冠疫苗的安全性和有效性

WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組基于循證醫(yī)學(xué)原則，按照專門制定的方法學(xué)流程發(fā)布和動(dòng)態(tài)更新目前可用于免疫接種的新冠疫苗的推薦意見[17]。截至2022年8月18日，WHO共許可4類10種疫苗可供緊急免疫接種[6]。4類疫苗分別為mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、滅活病毒疫苗和重組蛋白疫苗(表1)。

1.mRNA疫苗：其主要成分是含新冠病毒mRNA的脂質(zhì)納米粒，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞后，可將脂質(zhì)納米粒和mRNA釋放到細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，促使核糖體將mRNA翻譯成刺突蛋白(S蛋白)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體和細(xì)胞免疫T細(xì)胞。2020年12月31日，WHO將輝瑞-生物科技的mRNA 疫苗 BNT162b2 列為可供緊急使用的疫苗，該疫苗成為疫情爆發(fā)以來(lái)首個(gè)獲得WHO許可緊急使用的疫苗。2021年11月19日WHO更新推薦意見，推薦妊娠期婦女可接種該疫苗。2021年11月29日，WHO更新關(guān)于莫德納的mRNA-1273疫苗在孕婦中接種的推薦意見，并與輝瑞-生物科技的mRNA疫苗的建議一致。越來(lái)越多的證據(jù)表明mRNA疫苗對(duì)孕婦具有安全性和有效性[18-20]。基于三個(gè)美國(guó)疫苗安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的孕婦mRNA新冠疫苗接種安全性的初步結(jié)果提示[19]，新冠mRNA疫苗接種者不良妊娠和新生兒結(jié)局的發(fā)生率與在新冠流行前開展的涉及孕婦的研究中報(bào)告的發(fā)生率差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(死產(chǎn)：0.1% vs.<1%；早產(chǎn)：9.4% vs.8%～15%；先天畸形：2.2% vs.3%)。在一項(xiàng)納入近12萬(wàn)例接種了COVID-19疫苗孕婦的meta分析中[21]，接種第2劑疫苗后7日，mRNA疫苗預(yù)防新冠感染的有效性為89.5%(95%CI：69.0%～96.4%)，接種疫苗孕婦的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低了15%(OR=0.85，95%CI：0.73～0.99)。此外，有研究證明，新冠 mRNA疫苗對(duì)孕婦具有免疫原性，疫苗產(chǎn)生的抗體可在嬰兒臍帶血和母乳中檢測(cè)到，提示其可能對(duì)新生兒具有保護(hù)作用[18]。

2.腺病毒載體疫苗：其主要成分是含新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)基因的復(fù)制缺陷型腺病毒，當(dāng)進(jìn)入人體后不會(huì)致病，但可刺激免疫系統(tǒng)對(duì)病毒S抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。當(dāng)該基因重組的腺病毒進(jìn)入體內(nèi)，利用其固有的傳染性來(lái)促進(jìn)目標(biāo)疫苗抗原在體內(nèi)表達(dá)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答[22]。目前獲得WHO許可緊急使用的牛津大學(xué)/ AstraZeneca公司AZD1222、強(qiáng)生公司Ad26.COV2.S和康希諾生物股份公司/北京生物技術(shù)研究所Ad5-vectored新冠疫苗均屬于復(fù)制缺陷型腺病毒載體疫苗，只是作為載體的腺病毒類型不同。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究探討了孕婦接種BNT162b2或Ad26.COV2.S疫苗的安全性[23]，結(jié)果顯示，相比于未接種疫苗的孕婦，接種第2劑BNT162b2疫苗或第1劑Ad26.COV2.S疫苗的孕婦未見剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、住院日延長(zhǎng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且新生兒窒息、胎心監(jiān)護(hù)、異常小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也未見差異。關(guān)于AZD1222和Ad5-nCoV-S疫苗在孕婦中接種的安全性和有效性評(píng)估證據(jù)仍不足[24-25]。Hillson等[25]報(bào)道了105名孕婦分別接種AZD1222疫苗或其他疫苗的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況，結(jié)果顯示，接種AZD1222疫苗和其他疫苗的孕婦發(fā)生流產(chǎn)(14% vs.21%，P=0.51)和早產(chǎn)(30% vs.0%，P=0.51)的比例差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Halperin等[26]報(bào)道了Ad5-nCoV-S疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗14 d或28 d后，該疫苗對(duì)18歲及以上成年人的保護(hù)有效率分別為57.5%(95%CI：39.7%～70.0%)和63.7%(95%CI：52.9%～72.1%)。Ruderman等[27]報(bào)道了在不同孕期接種mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗與胎兒認(rèn)知功能異常的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，無(wú)論在胎兒致畸窗口期內(nèi)還是胎兒致畸窗口期外接種疫苗均與胎兒認(rèn)知功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)評(píng)估孕婦接種腺病毒載體疫苗的風(fēng)險(xiǎn)及該疫苗對(duì)孕婦的效力仍有限，但腺病毒載體疫苗對(duì)大部分人安全有效。WHO推薦在孕婦接種該類疫苗的益處大于新冠病毒造成的危害時(shí)可使用[6]。

3.重組蛋白疫苗：其主要成分為含Martix-M佐劑的完整重組新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)納米顆粒，當(dāng)進(jìn)入人體后刺激免疫系統(tǒng)激發(fā)免疫應(yīng)答。該疫苗在2～8 °C溫度下保持穩(wěn)定，可能有助于應(yīng)對(duì)不斷發(fā)展的新冠肺炎大流行和同時(shí)出現(xiàn)的全球疫苗短缺問(wèn)題。目前為止，未見NVX-CoV2373疫苗在孕婦中使用的安全性和有效性評(píng)價(jià)[28-29]，但根據(jù)既往在妊娠期間使用其他蛋白質(zhì)疫苗的證據(jù)，預(yù)計(jì)療效與相同年齡的非孕婦相當(dāng)[30]。Dunkle等[31]報(bào)道了NVX-CoV2373疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗7 d后，該疫苗對(duì)18歲及以上成年人的保護(hù)有效率為92.6%(95%CI：83.6%～96.7%)。WHO推薦在孕婦接種該類疫苗的益處大于新冠病毒造成的危害時(shí)可使用[6]。

4.滅活病毒疫苗：其主要成分為被滅活的新冠病毒，即失去致病力但保留抗原性的病毒和含鋁佐劑。當(dāng)進(jìn)入人體后，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別該病毒，從而觸發(fā)免疫應(yīng)答，建立免疫記憶以對(duì)抗未來(lái)新冠病毒的侵襲。自20世紀(jì)30年代以來(lái)，含鋁佐劑一直被用于疫苗研發(fā)[32]。在弱抗原性的疫苗中加入少量的鋁，可增強(qiáng)引起人體免疫應(yīng)答的能力[33]。換言之，佐劑有助于疫苗更好地發(fā)揮作用。目前獲得WHO許可緊急使用的印度Bharat生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室BBV152、北京科興生物制品有限公司CoronaVac vaccine、北京生物制品研究所/中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)BBIBP-CorV和法國(guó)Valneva公司VLA2001新冠疫苗均屬于滅活病毒疫苗。Paixao等[34]報(bào)道了CoronaVac vaccine疫苗對(duì)孕婦的有效性結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗對(duì)預(yù)防18～49歲孕婦新冠肺炎的有效率為41.0%(95%CI：27.1%～52.2%)，對(duì)預(yù)防18歲及以上成年人重型新冠肺炎的有效率為85.0%(95%CI：59.5%～94.8%)。Jeewandara等[35]報(bào)道了孕婦接種BBIBP-CorV疫苗后的抗體反應(yīng)和母胎不良事件，結(jié)果顯示，全部孕婦在接種第二劑BBIBP-CorV疫苗2～8周后產(chǎn)生抗體，且無(wú)不良妊娠或胎兒并發(fā)癥的發(fā)生，如流產(chǎn)、血栓、高血壓疾病、胎兒死亡、早產(chǎn)或先天性異常。Villar等[36]報(bào)道了孕產(chǎn)婦接種新冠病毒滅活疫苗(包括BBV152、CoronaVac vaccine和BBIBP-CorV疫苗等)有效性和安全性，結(jié)果顯示，接種滅活病毒疫苗對(duì)預(yù)防孕產(chǎn)婦發(fā)生重癥的有效率為66%(95%CI：0～93%)，且接種加強(qiáng)針的孕產(chǎn)婦均未發(fā)生新冠感染。對(duì)于VLA2001疫苗，目前缺乏疫苗接種的安全性數(shù)據(jù)，但免疫原性結(jié)果顯示該疫苗具有良好的引起免疫應(yīng)答的效能[37]。目前，并沒(méi)有證據(jù)表明滅活病毒疫苗對(duì)妊娠期女性及子代產(chǎn)生不良影響。除VLA2001疫苗外，WHO推薦僅在接種BBV152、CoronaVac vaccine和BBIBP-CorV疫苗對(duì)孕婦的益處大于新冠病毒造成的危害時(shí)可使用[6]。

關(guān)于哺乳期婦女新冠疫苗接種，WHO提示這些疫苗在生物學(xué)和臨床上均不太可能對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，推薦哺乳期婦女可接種疫苗[6]。

三、妊娠期婦女新冠疫苗接種的建議概述

疫苗研發(fā)初期，由于缺乏新冠疫苗對(duì)妊娠期及哺乳期婦女安全性和免疫原性影響的研究，因此孕婦是否應(yīng)接種疫苗備受爭(zhēng)議[38]。隨著美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心以及食品和藥物管理局安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)關(guān)于妊娠期接種疫苗后孕婦及新生兒副作用和不良結(jié)局等數(shù)據(jù)的不斷反饋，越來(lái)越多的研究表明疫苗在妊娠期和哺乳期婦女中具有安全性和有效性[19-20]。此外，有研究提示，疫苗產(chǎn)生的抗體可通過(guò)胎盤和母乳轉(zhuǎn)移到子代，可能為嬰兒提供更好的免疫保護(hù)[39-40]。目前疫苗對(duì)孕婦安全性影響的研究多為mRNA新冠疫苗，多數(shù)西方國(guó)家以及包括WHO在內(nèi)的權(quán)威衛(wèi)生機(jī)構(gòu)推薦孕婦接種該類疫苗(表2)。WHO明確推薦孕婦可接種BNT162b2和mRNA-1273兩種疫苗；對(duì)于其他非mRNA疫苗，當(dāng)孕婦存在感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下，特別是在生活或工作地存在流行時(shí)可接種疫苗；對(duì)于有備孕計(jì)劃的女性和處于哺乳期的婦女可常規(guī)接種疫苗[41-42]。在中國(guó)，2021年3月29日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[43]時(shí)指出，妊娠期婦女屬于疫苗接種的禁忌人群。2021年4月1日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布，中國(guó)已有3類5種新冠病毒疫苗批準(zhǔn)附條件上市或緊急使用，其中，有3種滅活疫苗、1種腺病毒載體疫苗和1種重組新冠病毒疫苗。中國(guó)當(dāng)前批準(zhǔn)緊急使用的疫苗大多為滅活疫苗，其基本原理是對(duì)病毒培養(yǎng)擴(kuò)增，經(jīng)滅活后，保留抗原成分以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2022年1月，中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表《備孕、妊娠和哺乳期婦女新型冠狀病毒疫苗接種的專家建議》[44]，提出(1)“新冠疫苗不含活病毒，妊娠不是接種新冠疫苗(尤其是滅活新冠疫苗)的禁忌證”；(2)“孕期存在感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下，尤其生活和/或工作地發(fā)生流行時(shí)，建議按程序接種滅活新冠疫苗，孕早、中、晚期均可接種，同時(shí)觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并隨訪妊娠和分娩結(jié)局”；(3)“哺乳期接種新冠疫苗，不增加額外不良事件，建議哺乳期婦女按程序接種新冠疫苗”。

四、總結(jié)

孕產(chǎn)婦作為一類特殊的新冠肺炎易感人群，加強(qiáng)新冠疫苗免疫接種是保障孕產(chǎn)婦安全的關(guān)鍵。目前，大多數(shù)西方國(guó)家和權(quán)威衛(wèi)生機(jī)構(gòu)推薦新冠mRNA疫苗可在備孕、妊娠期和哺乳期婦女中使用，妊娠期接種其他類型疫苗的報(bào)道相對(duì)較少，但現(xiàn)有證據(jù)表明妊娠期接種疫苗可產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答，且未增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。收集并評(píng)估妊娠期婦女接種其他類型新冠疫苗的安全性和有效性證據(jù)，將有助于制定更為安全有效的妊娠期婦女新冠疫苗接種建議。

表1 WHO許可緊急使用的新冠疫苗孕婦使用的安全性和有效性

表2 備孕、妊娠期和哺乳期婦女新冠疫苗接種推薦意見