糞菌移植，小細(xì)菌拯救大健康

◎ 龍肖冶

在美國，有一所神奇的“糞便銀行”，在這里，若能一周五天不間斷“出售”自己的合格糞便，那你不僅每次可獲得40 美元的報酬，還能夠額外得到50 美元的全勤獎勵。在香港的“亞洲抑菌中心”，每周提供3次糞便的捐獻(xiàn)者，月收入最高可達(dá)到4800元；在廣州，多家醫(yī)院自2016 年開始，便面向公眾公開招募糞便捐獻(xiàn)者，每次捐獻(xiàn)都會給予200—500 元的補(bǔ)助，可至今糞便仍供不應(yīng)求。

雖然聽起來有些匪夷所思，但“回收糞便”并不是一句玩笑話。這些出售糞便的人，本身必須經(jīng)歷十分嚴(yán)苛的體檢，他們的糞便也需要經(jīng)過嚴(yán)格測試，確定必須是萬里挑一的“健康好便”，才能獲得金錢獎勵。很多人一定好奇，為何一向被人們視為污穢之物的糞便，搖身一變竟能“身價不菲”？專家告訴我們，這主要源于一種針對腸道疾病的新興治療技術(shù)——糞菌移植。

〇 充斥腸道的“小細(xì)菌”

微生物，顧名思義，是一切肉眼看不見或看不清楚的微小生物的總稱，它們是一些個體微小、構(gòu)造簡單的低等生物。其特征可以歸納為：體積小、面積大、吸收多、轉(zhuǎn)化快、生長旺、繁殖快、適應(yīng)強(qiáng)、變異頻、分布廣、種類多?？梢哉f，微生物存在于這個世界的每個角落，甚至在我們體內(nèi)也有數(shù)量龐大的微生物存在。

人一出生即有微生物在體表和體內(nèi)定植，其中大部分微生物都定植于我們的腸道。胎兒在子宮里是處于無菌狀態(tài)的，但胎兒出生后，伴隨第一口呼吸、第一口乳液、第一嘴輔食，腸道菌群的始祖?zhèn)?，也隨著食物、空氣、水進(jìn)入腸道并安營扎寨，不斷壯大隊伍，擴(kuò)充地盤，最終形成穩(wěn)定的菌群構(gòu)成。簡單來說，出生后，我們的腸道就會慢慢收集“資料”，逐漸變成一個巨大的微生物庫，健康成年人糞便干重的70%都由細(xì)菌組成，可想而知，腸道內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量有多么龐大。

專家介紹，人體腸道菌群由細(xì)菌、古生菌和真菌組成，其中超過99%都屬于細(xì)菌，細(xì)菌的基因數(shù)目是人類基因的150 倍，總數(shù)量是人體細(xì)胞的10 倍。一個正常成年人體內(nèi)的腸道內(nèi)細(xì)菌總重量可達(dá)1—1.5 千克，如此龐大的細(xì)菌群體駐扎在腸道內(nèi)，構(gòu)成了一個極為復(fù)雜的群體，我們將這個群體稱作“腸道菌群”。

腸道菌群被稱為“器官中的器官”。人們在潛意識里，總會把細(xì)菌當(dāng)成“壞蛋”，認(rèn)為細(xì)菌會引起感染、炎癥等疾病，恨不得把它們趕盡殺絕。而真相卻恰恰相反，絕大部分腸道細(xì)菌不僅對人體無害，反而是對健康有益的，甚至是我們?nèi)梭w必不可少的一部分。這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可以分為3 個大類——有益菌、有害菌和中性菌。

有益菌：就是我們通常所說的“益生菌”，主要是各種雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是我們保持健康不可缺少的要素之一。這些細(xì)菌可以幫助人體合成各種維生素，參與食物的消化，促進(jìn)腸道蠕動，還能夠抑制致病菌群的生長，分解有害、有毒物質(zhì)等。

有害菌：也叫“致病菌”，如沙門菌、致病大腸桿菌等。這些致病菌就像窮兇極惡的“恐怖分子”，對腸道有潛在的危害。當(dāng)腸道內(nèi)益生菌減少，免疫系統(tǒng)防備松懈時，致病菌就會大量繁殖，數(shù)量一旦失控，就會引發(fā)多種疾病，產(chǎn)生致癌物等有害物質(zhì)，或者影響免疫系統(tǒng)的功能。

中性菌：又稱為條件致病菌，即具有雙重作用的細(xì)菌，如大腸桿菌、腸球菌等。這類細(xì)菌在正常情況下對健康有益，以大腸桿菌為代表的中性菌，一般情況下屬于中立的“軍隊”，只要這些中性菌的數(shù)量能夠控制在合理范圍內(nèi)，且只在自己的“領(lǐng)地”活動，對人體就不會造成危害。一旦增殖失控，或從腸道轉(zhuǎn)移到身體其他部位，就可能引發(fā)許多問題。

〇 糞菌移植，從想法走進(jìn)現(xiàn)實

腸道菌群對人體免疫反應(yīng)的成熟與強(qiáng)化、抵御病原菌入侵、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌反應(yīng)，以及能量代謝調(diào)節(jié)等方面，均會產(chǎn)生一定的影響。因此，腸道菌群紊亂可能會導(dǎo)致慢性腹瀉、便秘等常見疾病的發(fā)生。

隨著健康知識的普及，很多人都知道，若是腸道菌群失衡了，可以通過補(bǔ)充益生菌或藥物的方式來調(diào)節(jié)菌群，從而預(yù)防和減輕疾病。然而，人體腸道細(xì)菌種類超過1000 種，其中約60%的細(xì)菌是人類無法成功培養(yǎng)的。而且，益生菌產(chǎn)品提供的菌群往往較為單一，也無法完全地讓菌群恢復(fù)平衡狀態(tài)。于是，科學(xué)家們提出了一個大膽的想法：是不是可以提取健康糞便中的正常菌群，移植到腸道菌群失衡的患者體內(nèi)，從而使被破壞的平衡逐漸恢復(fù)正常？目前，這種想法已經(jīng)轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，并且被正式命名為“糞菌移植”。近年來，隨著移植技術(shù)的不斷成熟和完善，“糞菌移植”正逐漸走進(jìn)大眾視野。

所謂“糞菌移植”，就是指把健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)對腸道及腸道外疾病的治療。有時也被稱為“腸菌移植”“糞菌治療”或者“腸道微生態(tài)移植”?！凹S菌移植”是一枚“重磅炸彈”，因為它是快速改變腸道菌群最直接的一種方法和途徑。正常情況下，人體腸道內(nèi)的有益細(xì)菌會維持一個動態(tài)平衡，抑制致病菌的增殖。如果這個平衡遭到嚴(yán)重破壞，患者自身的菌群可能會永久失去恢復(fù)平衡的能力。此時如果采集健康者的便樣，稀釋后注入患者的結(jié)腸，讓注入其中的有益細(xì)菌掌控局勢，在患者腸道安營扎寨，那么被破壞的平衡或許會恢復(fù)，使患者腸道恢復(fù)健康。專家表示，糞菌移植的做法有一點點像器官移植，但移植的不是器官，而是細(xì)菌。兩者最大的區(qū)別是器官移植后需要長期服用抗排斥藥，而糞菌移植后并不需要口服抗排斥藥。

隨著全世界對腸道菌群相關(guān)性疾病的研究越來越深入，糞菌移植作為一種可以治療多種難治性疾病的新型手段，已經(jīng)有了大量的數(shù)據(jù)支撐。作為一種重建腸道微生態(tài)的主要手段，目前已有關(guān)于糞菌移植治療多種疾病的臨床觀察研究，例如難辨梭狀芽孢桿菌感染、炎癥性腸病、肝性腦病、慢性乙型肝炎、慢性便秘、慢性腹瀉、糖尿病、脂肪肝等。近年來，研究者們還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與自身免疫性疾病、兒童自閉癥、惡性腫瘤之間也有著密切關(guān)聯(lián)。

2021 年，世界頂級雜志《科學(xué)》上發(fā)表了希爾曼癌癥中心和美國癌癥研究所的聯(lián)合研究：通過糞菌移植改變腸道微生物組可以將對免疫療法無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者轉(zhuǎn)變?yōu)閼?yīng)答者。這是研究者首次在人類身體上測試糞菌移植治療腫瘤的效果，并取得了滿意的結(jié)果。這也意味著，“糞菌移植”這個看似古怪的手段，點燃了人們對抗惡性腫瘤的新希望。希爾曼癌癥中心的腫瘤學(xué)家認(rèn)為，腸道微生物群發(fā)揮的關(guān)鍵作用在于調(diào)整了患者免疫系統(tǒng)的整體狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過糞菌移植后，患者的某些細(xì)胞因子的水平發(fā)生了變化，有可能是腸道微生物產(chǎn)生的某些物質(zhì)與一些免疫細(xì)胞發(fā)生了相互作用，改變了免疫細(xì)胞的行為，并開始攻擊腫瘤。

〇 糞菌移植的“前世今生”

雖然直到近二三十年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)才真正認(rèn)識到腸道在免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌、代謝以及多種疾病轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著的核心作用；利用“糞菌移植”技術(shù)來糾正腸道菌群失調(diào)，也是近幾年才受到醫(yī)學(xué)界的重視。但要說起人們利用糞汁治病的歷史，卻可以追溯至上千年以前。

其實，早在公元4 世紀(jì)，我國東晉時期的葛洪在其《肘后備急方》“治卒霍亂諸急方第十二”中記載：“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳。”他提出服用“黃龍湯”以改善腸道疾病，意味著用正常人的糞汁可以治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者。經(jīng)過多年的實踐，明朝的李時珍在《本草綱目》中詳細(xì)記載了使用發(fā)酵糞便的上清液、新鮮糞汁、干糞便及嬰兒糞便治療腹瀉、便秘以及腹痛等胃腸道疾病。時至今日，我們現(xiàn)在仍能從中藥中找到“以糞入藥”的證據(jù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中將糞菌移植應(yīng)用于人類的最早記錄在1958 年。當(dāng)時一種名為“偽膜性腸炎”的腸道疾病死亡率高達(dá)75%，常規(guī)治療手段多不奏效。外科醫(yī)生本·艾斯曼及同事將健康人的糞便經(jīng)直腸灌入4 位偽膜性結(jié)腸炎患者的腸道，結(jié)果3 位病重患者都康復(fù)了，而另1 位患者則是死于與腸道感染無關(guān)的疾病，但這種方法并沒有得到重視。20 年后，科學(xué)家才確認(rèn)是一種叫艱難梭狀芽孢桿菌的細(xì)菌過量生長引起了偽膜性結(jié)腸炎，至此，“糞菌移植”才逐漸在醫(yī)學(xué)界重啟。

2018 年，糞菌移植正式被寫入中華醫(yī)學(xué)學(xué)會消化病學(xué)分會《炎癥性腸病診斷與治療專家共識意見》；2019 年，國家《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》將糞菌移植列為中低風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)；2020 年和2021年，糞菌移植治療癌癥成為研究熱點，越來越多的研究證據(jù)支撐了糞菌移植在腫瘤治療中的應(yīng)用價值。

〇 糞菌移植，一場特殊的“器官移植”

上文提到，我們的腸道菌群也被稱為“器官中的器官”。大家都知道，器官移植的供體和受體在配型時會受到諸多因素的限制，糞菌移植也是如此，并不是所有人都適合成為糞菌移植的供體。

專家介紹，糞菌移植的供體篩選是一個十分嚴(yán)格的過程，要經(jīng)歷多重篩查，確保供體身心健康和功能狀態(tài)良好。其篩選標(biāo)準(zhǔn)要求供體既往無遺傳性疾病、胃腸道疾病、代謝性疾病、過敏性疾病、傳染病及精神類疾病等。供體不僅要篩查排除乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病這些已知傳染病，還要排除寄生蟲、條件致病菌感染，甚至連飲食習(xí)慣、排便習(xí)慣、情緒狀態(tài)、腫瘤家族史都要進(jìn)行調(diào)查，不符合要求的都要排除。供體的篩查可以說是“百里挑一”，要成為一個合格的供體是非常困難的。所有這些篩查工作都是為了保證供體的生物安全性。

收集到的“健康好便”還需要經(jīng)歷分離、注水、攪拌、過濾、離心、沉淀等一系列步驟的升華后，才能變成可供移植的純化細(xì)菌。其中，單單過濾的步驟就要重復(fù)數(shù)次，每一道過濾用的濾網(wǎng)孔徑都比前一道濾網(wǎng)的孔徑更小，最后一道濾網(wǎng)的孔徑只有0.07 毫米，基本可以把所有的雜質(zhì)去除，只剩下細(xì)菌這些微生物。此后，分離出來的糞菌再用生理鹽水制成混懸液供移植使用。

有研究表明，糞便樣品的儲存條件也會影響菌群組成，所以應(yīng)盡可能使用6 小時內(nèi)的新鮮糞便提取移植所用細(xì)菌，以維持供體微生物群的活力。同時，在糞菌混懸液中還需加入冷凍保護(hù)劑，以便在零下80℃的環(huán)境中充分貯存。

以往的糞菌移植，主要是將糞便中的細(xì)菌提取出來，通過胃鏡或者插入鼻飼管的方法完成，患者遭受的痛苦較大。如今的糞菌移植過程，不再是那樣“簡單粗暴”地將他人的糞便直接注入患者體內(nèi)，醫(yī)生為患者選擇的糞菌移植途徑，往往與治療目的有一定關(guān)系。想要治療潰瘍性結(jié)腸炎，可以采取經(jīng)結(jié)腸鏡將糞菌灌入腸道的方式；要治療慢性乙肝，可采取經(jīng)上消化道移植的方式，如采取麻醉胃鏡、普通胃鏡、鼻飼管，或者用糞菌膠囊，將糞菌植入腸道?？偨Y(jié)來說，糞菌移植的實施途徑和方法主要包括3 種：

1.經(jīng)上消化道途徑：主要指口服菌液、菌群膠囊。

2.經(jīng)中消化道途徑：通過鼻腸管、胃鏡活檢孔、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺及空腸置管等。

3.經(jīng)下消化道途徑：通過結(jié)腸鏡、經(jīng)腸造瘺口、經(jīng)肛保留灌腸。

2014 年，本文受訪專家——南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的張發(fā)明教授，帶領(lǐng)團(tuán)隊發(fā)明了世界上首臺智能化糞菌分離系統(tǒng)，用機(jī)器代替人力完成從糞便分離糞菌的工作，并且建立了兩個高級別凈化實驗室，專門加工用于臨床的糞菌制品，制菌過程安全、清潔，方便質(zhì)量管控。2016 年，張發(fā)明教授發(fā)明了經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)（TET），也就是用一根細(xì)小的軟管固定在患者腸道深部，實現(xiàn)了全結(jié)腸途徑重復(fù)給藥，這種腸道保留植管的技術(shù)是一種從無到有的創(chuàng)新。植管的作用類似于輸液時的留置針，做腸鏡時順便在患者結(jié)腸位置內(nèi)放一根直徑2.7 毫米的細(xì)管，將細(xì)管一端固定在腸壁上，另一端從肛門拖出來貼到臀部。目前，TET 已經(jīng)在中國多家醫(yī)院使用，這樣的標(biāo)準(zhǔn)化操作使糞菌移植更為人性、方便。

雖然糞菌移植展現(xiàn)出越來越廣泛的治療用途，但作為一種治療手段，如同所有醫(yī)學(xué)療法一樣，治療過程中不可避免地會出現(xiàn)不良反應(yīng)包括腹部不適、腹瀉、便秘、腹鳴、腹脹、惡心、嘔吐和自發(fā)性發(fā)熱，這些可能是人體與移植過來的菌群互相適應(yīng)所造成的，一般很快就會消失，通常不會對患者的健康構(gòu)成更大的威脅。

如今，糞菌移植已然成為醫(yī)學(xué)界治療腸道疾病的一大熱點，但理想是“豐滿”的，現(xiàn)實狀態(tài)則有一定差距。許多患者對這種療法仍抱有不了解、不相信、不愿意的態(tài)度，致使他們在面對疾病時，付出了巨大的經(jīng)濟(jì)、健康代價，甚至放棄了自己的生命。不過，隨著糞菌移植相關(guān)知識的逐漸普及，一定會有更多人了解糞菌移植的醫(yī)學(xué)原理，會有更多患者愿意嘗試這種療法，讓糞菌移植造福更多的患者。同時，我們相信，隨著研究者對糞菌移植研究的不斷深入，未來的糞菌移植可以為更多的患者帶來“挑戰(zhàn)不可能的可能”。