周圍性面神經(jīng)損傷修復(fù)研究進(jìn)展

謝 淼 ,李嘉怡,周玉晨,董健菲,朱光潔,周 函 ,戴艷紅,高 下,程 誠,陸 玲

(1.江蘇大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉頭頸外科,江蘇 南京 210008;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,江蘇 南京 210008)

面神經(jīng)是以運(yùn)動神經(jīng)為主的混合神經(jīng),一旦受損,常導(dǎo)致以面神經(jīng)癱瘓為主的功能障礙,表現(xiàn)為一側(cè)口角歪斜、流涎、鼓腮漏氣、閉目露睛、流淚及不能皺眉蹙額等一系列神經(jīng)麻痹癥狀。隨之帶來的“毀容”還會使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理問題,嚴(yán)重者甚至感到自尊心受挫,抗拒社會交往和人際關(guān)系。因此,面神經(jīng)損傷修復(fù)與功能重建與人們生活質(zhì)量的保證、生命幸福感的獲得息息相關(guān)。

面癱的治療分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療,一般根據(jù)病史與面癱評價(jià)分級制定最佳方案,并適當(dāng)輔以心理干預(yù)。對于有明確斷裂缺損的神經(jīng),手術(shù)是恢復(fù)其連續(xù)性唯一可行的治療方案。近年來,為重建缺損神經(jīng)連續(xù)性,基礎(chǔ)研究已在不用或少用自體神經(jīng)移植的組織工程方面取得了重要進(jìn)展[1]。但臨床工作仍以端端吻合術(shù)或自體神經(jīng)移植術(shù)為首選術(shù)式。端端吻合術(shù)僅適用于無張力的神經(jīng)斷裂,自體神經(jīng)移植術(shù)也有著供體數(shù)量不足、長度有限以及供區(qū)功能障礙等難以突破的局限性。因此,如何促進(jìn)組織工程的臨床應(yīng)用是未來神經(jīng)修復(fù)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文主要從面神經(jīng)解剖特點(diǎn)和修復(fù)機(jī)制入手,著重研究面神經(jīng)損傷的修復(fù)進(jìn)展,以期為基礎(chǔ)研究和臨床治療提供理論指導(dǎo)。

1 面神經(jīng)損傷

1.1 面神經(jīng)損傷的解剖學(xué)基礎(chǔ)面神經(jīng)作為腦神經(jīng)中最復(fù)雜的神經(jīng)之一,由感覺、運(yùn)動和副交感神經(jīng)纖維混合后出腦橋下緣,隨聽神經(jīng)入內(nèi)聽道,走行于面神經(jīng)管內(nèi),向下出莖乳孔后在其外側(cè)向外向前走形入腮腺,最后呈掌形分布于面部表情肌。該神經(jīng)混合束70%為運(yùn)動纖維,中樞至末梢任何部位受損,都會造成部分或完全性面癱。作為人體穿過骨管最長的神經(jīng),有長達(dá)3.5 cm的面神經(jīng)位于顳骨內(nèi),機(jī)械壓迫和水腫等因素導(dǎo)致神經(jīng)受壓或骨管內(nèi)壓力升高影響血供,故此段神經(jīng)易受損傷。面神經(jīng)剛穿出骨管時(shí)尚受到很好的保護(hù),但其分支繼續(xù)向外向前走形至它們所支配的肌肉時(shí)常因解剖位置淺表且分布廣泛而易受外傷[2]。

1.2 面神經(jīng)損傷的病因和病理生理機(jī)制面癱病因有先天性的面神經(jīng)發(fā)育畸形及各種因素導(dǎo)致的面神經(jīng)損傷,包括有感染性、外傷性、壓迫性、代謝性、中毒性和醫(yī)源性損傷因素。面神經(jīng)發(fā)生失用性和結(jié)構(gòu)性神經(jīng)損傷的主要病理生理機(jī)制包括:①外傷或感染等因素導(dǎo)致出血、水腫,隨之發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng),炎癥因子致血管壁滲透性升高,局部水腫加劇,壓力增高,面神經(jīng)缺血缺氧;②神經(jīng)發(fā)生代謝紊亂,髓鞘出現(xiàn)空泡樣變等病理變化,隨后細(xì)胞程序性死亡,軸突腫脹斷裂,發(fā)生華勒氏變性[3];③神經(jīng)再生過程中成纖維細(xì)胞增殖,形成瘢痕或血管瘤,阻礙軸突延伸與再生。

2 面神經(jīng)修復(fù)

2.1 神經(jīng)損傷修復(fù)進(jìn)程周圍神經(jīng)系統(tǒng)相較中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著更強(qiáng)大的再生能力,這得益于前者參與營養(yǎng)與修復(fù)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——施萬細(xì)胞(SCs)。SCs包繞軸突,在去神經(jīng)狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為再生表型,為軸索再生提供良好內(nèi)環(huán)境與正確方向引導(dǎo),并參與髓鞘重建等過程[4]。因此,基于面神經(jīng)損傷和修復(fù)機(jī)制,本文將集中討論周圍性面神經(jīng)損傷修復(fù)相關(guān)研究。而在神經(jīng)修復(fù)過程中,軸突再生、髓鞘重建、突觸重構(gòu)三個(gè)環(huán)節(jié)缺一不可。

軸突再生作為關(guān)鍵一環(huán),多發(fā)生于傷后數(shù)小時(shí)內(nèi),由SCs和巨噬細(xì)胞清掃遠(yuǎn)端崩解變性的髓鞘和軸突碎片(華勒氏變性),生長相關(guān)因子與近端軸突(靠近中樞一側(cè))的新生生長錐提供能量與再生形式[5],內(nèi)源性與外源性信號共同調(diào)控神經(jīng)再生。內(nèi)源性信號通路主要通過調(diào)節(jié)蛋白合成、基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等方式參與軸突損傷的感知、再生的啟動和維持等過程[6]。SCs增殖形成的基膜管及Bungner帶可引導(dǎo)軸突沿其原始方向有序生長,減少再生神經(jīng)和失神經(jīng)肌肉之間錯配現(xiàn)象的發(fā)生。神經(jīng)錯配除了導(dǎo)致聯(lián)帶運(yùn)動發(fā)生——某一肌肉隨意運(yùn)動的同時(shí)另一肌肉出現(xiàn)不自主運(yùn)動,還可能使以前支配肌肉的運(yùn)動軸突定位到感覺器官,而支配皮膚的感覺軸突又被定位到肌肉[7],這在混合神經(jīng)再生過程中發(fā)生尤為頻繁。

在新生軸突沿著基膜管及Büngner帶形成的施萬細(xì)胞管延伸過程中,一方面新生軸突釋放成纖維細(xì)胞生長因子等促進(jìn)SCs分裂;另一方面SCs釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTFs)促進(jìn)軸突延伸。隨后SCs伸出偽足包裹新生軸突,完成髓鞘重建。而軸突繼續(xù)以這樣的再生方式向遠(yuǎn)端延伸,到達(dá)去神經(jīng)肌肉后重構(gòu)神經(jīng)-肌接頭,形成突觸結(jié)構(gòu),完成肌肉的神經(jīng)再支配[5]。

2.2 面神經(jīng)修復(fù)過程面臨的困境和挑戰(zhàn)面神經(jīng)損傷修復(fù)的難點(diǎn)在于如何在重建神經(jīng)連續(xù)性的同時(shí)最大程度恢復(fù)其功能。神經(jīng)修復(fù)正面臨著以下困境:①神經(jīng)元胞體的死亡和神經(jīng)元再生能力的衰減;②損傷神經(jīng)近端的軸突隨時(shí)間流逝逐漸失去其再生表型,數(shù)量衰減;③靶器官的肌纖維發(fā)生一定程度的去神經(jīng)萎縮[8];④再生軸突與靶器官的錯配現(xiàn)象;⑤神經(jīng)元軸漿運(yùn)輸恢復(fù)困難;⑥神經(jīng)瘢痕的形成妨礙軸突再生并影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

3 面神經(jīng)損傷修復(fù)的臨床治療

面神經(jīng)損傷修復(fù)首要是恢復(fù)神經(jīng)連續(xù)性,若神經(jīng)連續(xù)性完好,則更多采用整形手術(shù)和輔助治療等重建面神經(jīng)功能。最終目標(biāo)都是恢復(fù)面部自主運(yùn)動及靜態(tài)對稱性。

3.1 面神經(jīng)功能評估與分級評價(jià)體系臨床治療第一步是進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問,包括病因、臨床癥狀、持續(xù)時(shí)間、患者年齡、基礎(chǔ)疾病和康復(fù)期望等,并進(jìn)行面神經(jīng)功能評估與分級以判斷面神經(jīng)損傷程度和面部肌肉組織活力,以期盡快制定合適的治療方案。面癱評價(jià)系統(tǒng)有主觀的House-Brackmann(HB)分級系統(tǒng)、Fish分級法和Sunnybrook面神經(jīng)分級量表以及客觀的Burres-Fisch法等。近年來,運(yùn)用了面部掃描、數(shù)據(jù)擬合、三維建模技術(shù)的數(shù)字化面神經(jīng)分級量表或是未來評估面部功能的便捷工具[9]。主觀評價(jià)系統(tǒng)更為簡便,以HB分級系統(tǒng)應(yīng)用最廣,客觀評價(jià)系統(tǒng)繁瑣但相對準(zhǔn)確。但兩者均不能準(zhǔn)確獲知神經(jīng)損傷的程度或跟蹤軸突再生的進(jìn)展。因此,能夠評估神經(jīng)完整性和再生進(jìn)程的非侵入性神經(jīng)影像學(xué)方法將有利于定量評估損傷程度,減少病情延誤。在此基礎(chǔ)上的人工智能算法亦可以作為輔助工具更高效分析獲得的影像資料[10]。

3.2 面神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物治療藥物治療適用于短時(shí)間發(fā)生的面神經(jīng)髓磷脂分解導(dǎo)致的功能障礙而不伴有神經(jīng)斷裂,主要機(jī)制是對抗炎癥損傷、減輕局部水腫、抑制瘢痕增生和營養(yǎng)受損神經(jīng)。糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞因子抑制劑、透明質(zhì)酸、他莫克司、雷公藤內(nèi)酯醇等藥物都有一定療效[11～13]。

3.3 面神經(jīng)損傷修復(fù)的顯微外科手段

3.3.1面神經(jīng)吻合術(shù) 面神經(jīng)端-端吻合是將神經(jīng)斷端直接對位縫合的顯微外科技術(shù),適用于無張力的神經(jīng)縫合。最好于神經(jīng)連續(xù)性中斷后的24～72 h盡快手術(shù),因?yàn)殡S后神經(jīng)斷端會發(fā)生軸突華勒氏變性和髓鞘崩解。在常規(guī)尼龍線縫合基礎(chǔ)上,還涌現(xiàn)了許多新興神經(jīng)吻合技術(shù),諸如熱激光焊接、光化學(xué)組織接合、纖維蛋白膠修復(fù)等,但由于拉伸強(qiáng)度較低、神經(jīng)接合不穩(wěn)定等原因,外科縫合仍是臨床最常用的技術(shù)[14]。

當(dāng)骨管內(nèi)面神經(jīng)離斷且吻合張力過大時(shí),也可選擇做面神經(jīng)改道吻合術(shù),步驟是先行面神經(jīng)解壓,后重建通路,縮短兩斷端相對距離,從而達(dá)到足夠直接吻合的張力。朱永軍等[15]通過解剖測量發(fā)現(xiàn)對于面神經(jīng)垂直段或錐曲缺損長度不超過4 mm者, 可行鼓室內(nèi)面神經(jīng)改道吻合術(shù)。

3.3.2神經(jīng)移植與轉(zhuǎn)接術(shù)

神經(jīng)移植術(shù)的本質(zhì)是提供一段可供軸突再生的“神經(jīng)鞘管”來橋接神經(jīng),這段移植物可采用自體神經(jīng)或異體神經(jīng),手術(shù)適用于吻合張力過大且斷裂神經(jīng)兩端均功能完好的神經(jīng)損傷。

自體神經(jīng)移植術(shù)仍是恢復(fù)長距離神經(jīng)缺損完整性的金標(biāo)準(zhǔn),分為帶或不帶血管蒂的游離神經(jīng)移植和跨面神經(jīng)移植,供體神經(jīng)包括耳大神經(jīng)、咬肌神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、舌下神經(jīng)和副神經(jīng)等。基礎(chǔ)研究證明帶血管蒂的神經(jīng)移植物能提供豐富血供以營養(yǎng)神經(jīng),在神經(jīng)缺損> 6 cm伴軟組織缺損的情況下優(yōu)先考慮,但目前尚無臨床驗(yàn)證[16]。游離神經(jīng)移植術(shù)成功率不高,而跨面神經(jīng)移植(CFNG)是在患側(cè)神經(jīng)近端失用時(shí),利用神經(jīng)移植物(多腓腸神經(jīng))跨面部皮下隧道利用對側(cè)未受累面神經(jīng)提供皮層的神經(jīng)沖動至患側(cè)遠(yuǎn)端面神經(jīng)及靶肌肉,常可獲得自然對稱的面部表情。舌下神經(jīng)/咬肌神經(jīng)-CFNG是在此基礎(chǔ)上利用其他運(yùn)動神經(jīng)的臨時(shí)吻合(如患側(cè)舌下-面神經(jīng)吻合術(shù))作為“baby sitter”來避免因?qū)?cè)面神經(jīng)再支配時(shí)間太長而發(fā)生失神經(jīng)肌肉萎縮[17]。但自體神經(jīng)移植來源受限,且會導(dǎo)致供區(qū)功能障礙、術(shù)后瘢痕、神經(jīng)瘤形成等后遺癥,人們一直致力于尋找新的神經(jīng)移植物。

神經(jīng)同種異體移植物來源相對廣泛,但其免疫原性需要脫細(xì)胞處理,僅留下基底層和細(xì)胞外基質(zhì)為再生軸突提供天然的“基膜管”[18]。免疫排斥反應(yīng)、缺乏細(xì)胞和再生因子(去細(xì)胞化)是其發(fā)展的主要阻礙,組織工程為脫細(xì)胞神經(jīng)移植物(ANA)去細(xì)胞化的難題提供了新的思路。于海龍等[19]采用ANA復(fù)合神經(jīng)生長因子(NGF)緩釋劑修復(fù)大鼠坐骨神經(jīng)長段缺損證明了其恢復(fù)神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)功能的有效性。毓天昊等[20]創(chuàng)新性的將SCs種植于兔面神經(jīng)的ANA后,發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)再生效果明顯優(yōu)于自體神經(jīng)移植和單純ANA。目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)的可用于修復(fù)人類神經(jīng)缺損的同種異體神經(jīng)移植物是已上市的Axogen Avance?。不斷改進(jìn)移植物制備方法和結(jié)構(gòu),不斷優(yōu)化軸突再生微環(huán)境,不斷探索ANA的臨床轉(zhuǎn)化是ANA未來研究的方向。

神經(jīng)轉(zhuǎn)接術(shù)適用于神經(jīng)近端失用、遠(yuǎn)端功能良好的無張力神經(jīng)缺損,它利用鄰近顱神經(jīng)(舌下神經(jīng)、副神經(jīng)等)與遠(yuǎn)端離斷神經(jīng)直接吻合。舌下-面神經(jīng)吻合術(shù)是最成功的神經(jīng)轉(zhuǎn)接術(shù),其經(jīng)典的端端吻合術(shù)中,舌下神經(jīng)完全離斷致半舌萎縮以及言語、咀嚼功能障礙等[21]。1991年,May等[22]發(fā)明了一種半舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù)。1997年,Sawamura等[23]在此基礎(chǔ)上提出了改良的半舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù),這種劈開舌下神經(jīng)行端側(cè)吻合的術(shù)式能最大程度保留供體神經(jīng)功能,成功減輕了手術(shù)后遺癥。而對聲音有高要求(歌者)或者患有舌麻痹的患者,則擇取副神經(jīng)與面神經(jīng)吻合為宜。

3.4 幫助面部功能重建的手術(shù)方式

3.4.1面部動態(tài)復(fù)蘇術(shù) 面部動態(tài)復(fù)蘇術(shù)多適用于永久性面癱或CFNG術(shù)后的功能復(fù)蘇期,有游離肌肉移植術(shù)和區(qū)域肌肉移植術(shù)。區(qū)域肌肉移植術(shù)適用于三叉神經(jīng)功能完整的患者,通過移植口周肌肉恢復(fù)微笑和口腔功能;多采用顳肌轉(zhuǎn)移,并在此基礎(chǔ)上發(fā)展形成了延長顳肌成形術(shù)、顳肌肌腱移植術(shù)和顳肌肌腱單元移植術(shù)等;其他可選擇的肌肉還有:咬肌、二腹肌前腹肌腱等[24,25]。游離肌肉移植術(shù)相較于區(qū)域性技術(shù)可恢復(fù)更多的面部表情,更適用于靶器官無功能的面癱,多選擇帶神經(jīng)血管蒂的肌肉,如股薄肌、背闊肌、鋸肌和胸小肌等,其中微血管股薄肌移植應(yīng)用前景最廣。游離肌肉移植常結(jié)合CFNG和“baby sitter”完成肌肉的再神經(jīng)化[17]。

3.4.2面部靜態(tài)復(fù)蘇術(shù) 若經(jīng)藥物治療與手術(shù)干預(yù)無效,可根據(jù)面神經(jīng)損傷的具體分支,對有美容或功能缺陷的區(qū)域針對性地進(jìn)行面部靜態(tài)修復(fù)手術(shù),以恢復(fù)面部對稱性。具體的手術(shù)方式包括面部靜態(tài)懸吊術(shù)、眼瞼縮窄術(shù)、鼻唇溝重建術(shù)等,可以幫助患者在靜息狀態(tài)下維持對稱的面部表情,保護(hù)暴露的眼角膜和口腔黏膜、恢復(fù)鼻通氣等。

3.5 其他治療方法運(yùn)動療法、生物反饋治療、肉毒桿菌毒素注射已被證實(shí)可有效改善面癱進(jìn)程[26]?？祻?fù)治療作為其他治療方式的補(bǔ)充手段,近幾年在電療和中醫(yī)治療等方面的研究不斷深入,如趙建等[27]報(bào)道了低頻脈沖電刺激(ES)療法聯(lián)合NTFs可加快面神經(jīng)損傷功能恢復(fù);王鵬博等[28]發(fā)現(xiàn)了穴位埋針法結(jié)合程序化電刺激可促進(jìn)面部神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)。而對于長期面癱或嚴(yán)重面部殘疾的患者,應(yīng)更多地關(guān)注心理干預(yù)的作用,減輕其心理負(fù)擔(dān)。

4 面神經(jīng)損傷修復(fù)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

4.1 組織工程組織工程療法是通過制作一段以合成材料或生物支架為骨架,細(xì)胞移植(干細(xì)胞、SCs等)為核心,輔以生物活性因子的復(fù)合型人工神經(jīng)導(dǎo)管來搭建細(xì)胞再生通道、改善神經(jīng)再生微環(huán)境以引導(dǎo)軸突再生。

天然的生物支架材料包括含有基底膜結(jié)構(gòu)的動脈、靜脈、肌腱腱管、羊膜管、筋膜管、硬脊膜、小腸、骨骼肌橋接體等。但活體組織材料在移植條件不佳時(shí)極易發(fā)生血運(yùn)障礙,致管壁塌陷、軸突失去生長通道。因此對于小于3 cm的面神經(jīng)小缺損,有學(xué)者開始考慮制作具有一定的空間結(jié)構(gòu)、高機(jī)械強(qiáng)度和高組織相容性的生物合成導(dǎo)管,以期提供一個(gè)穩(wěn)定的神經(jīng)再生環(huán)境[29]。這類人工合成高分子材料最早以硅膠為代表,但它不可降解,術(shù)后可能壓迫神經(jīng),需二期手術(shù)取出,因此一些可降解的新興生物材料逐漸成為主流,如膠原蛋白、聚己內(nèi)酯、絲蛋白、殼聚糖及石墨烯等。目前FDA批準(zhǔn)上市的神經(jīng)導(dǎo)管有聚乙醇酸管、聚DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯和I型膠原蛋白神經(jīng)導(dǎo)管。

一段理想的神經(jīng)導(dǎo)管材料應(yīng)具備可降解性、強(qiáng)支撐性、三維空間性、組織相容性、趨化性(如表面雕刻縱行微結(jié)構(gòu)使軸突有序、有方向地生長到達(dá)殘端)和滲透性等特點(diǎn)。這段結(jié)合了細(xì)胞和生長因子的復(fù)合型導(dǎo)管既能為軸突再生提供快捷通路使其靶向、有序生長;又能誘導(dǎo)外源性干細(xì)胞分化為SCs或SCs的前體細(xì)胞,加速髓鞘重建;同時(shí)可以構(gòu)建神經(jīng)再生室,提高局部NTFs濃度,為軸突延伸提供良好的微環(huán)境;也能共培養(yǎng)SCs和血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)組織工程血管化,以更好地促進(jìn)神經(jīng)再生。神經(jīng)導(dǎo)管的“多組合”形式是未來面神經(jīng)修復(fù)的方向[30]。

近年來,經(jīng)皮ES與組織工程的聯(lián)合治療逐漸走入人們視野。如趙亞紅等[31]發(fā)現(xiàn)利用3D生物打印技術(shù)和靜電紡絲的方法制備的聚吡咯/絲蛋白(PPy/SF)導(dǎo)電支架兼具了優(yōu)秀的導(dǎo)電性能和極佳的生物活性,配合其上的ES裝置可激活MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成。而為了克服經(jīng)皮ES的感染與二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),科學(xué)家們又發(fā)明了一種基于超聲驅(qū)動的生物可降解壓電納米發(fā)電機(jī)在體內(nèi)可控地持續(xù)輸送ES[32]。但這些理論多囿于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),且以坐骨神經(jīng)缺損模型研究為主,對面神經(jīng)的修復(fù)效果尚有待驗(yàn)證。

4.2 基因工程盡管神經(jīng)顯微外科手術(shù)作為恢復(fù)神經(jīng)連續(xù)性的最佳手段,發(fā)展已日趨成熟,但神經(jīng)功能的恢復(fù)仍不夠理想,主要是影響軸突再生的一大因素——局部微環(huán)境的作用,包括局部血供情況以及SCs、NTFs為主的細(xì)胞成分的趨化與促生長分化作用?；蚬こ淌峭ㄟ^載體導(dǎo)入并指導(dǎo)目的基因cDNA在受體細(xì)胞持續(xù)表達(dá)基因產(chǎn)物(外源性蛋白質(zhì)因子NTFs等),從而有效延緩受損神經(jīng)元胞體變性凋亡、促進(jìn)受損神經(jīng)生長分化的一種基因治療手段。

目前可應(yīng)用于面神經(jīng)修復(fù)的目的基因表達(dá)產(chǎn)物包括有神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等,其中GDNF營養(yǎng)作用最強(qiáng)[33],但過表達(dá)的GDNF反而產(chǎn)生“糖果儲存”效應(yīng),阻礙神經(jīng)軸突向遠(yuǎn)處再生而停留在原表達(dá)位點(diǎn)[34]。基因載體分為質(zhì)粒載體和病毒載體兩大類,病毒載體因其強(qiáng)嗜神經(jīng)性而應(yīng)用更廣,包括有慢病毒、腺病毒、單純皰疹病毒和腺相關(guān)病毒。大多數(shù)基因治療研究使用LV來激發(fā)SCs的治療潛力。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HSV載體靶向轉(zhuǎn)染外周神經(jīng)的巨大潛力——作為具有152 kb基因組的非整合型病毒載體,在插入更多的外源性遺傳物質(zhì)的同時(shí)獨(dú)立于宿主細(xì)胞基因存在,具有搭載量大、宿主基因損害小且能持續(xù)表達(dá)基因產(chǎn)物的優(yōu)勢[35]。后來Kaplitt等[36]發(fā)現(xiàn)AAV載體亦可以靶向外周神經(jīng),且其所轉(zhuǎn)染的類型取決于其血清型,如AAV8可通過轉(zhuǎn)染小鼠SCs表達(dá)纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)坐骨神經(jīng)再生,且相對AAV1、AAV2有更低的免疫原性[37]。腺病毒介導(dǎo)的NGF與MAG共基因表達(dá)促進(jìn)了周圍神經(jīng)再生,這表明同時(shí)表達(dá)多種基因產(chǎn)物的可行性。目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療的安全性已在臨床I / II期臨床研究中證實(shí),但周圍性面神經(jīng)損傷的基因工程治療仍停留在試驗(yàn)階段,未投入臨床應(yīng)用。

5 小結(jié)與展望

綜上,國內(nèi)外學(xué)者對神經(jīng)損傷病因機(jī)制、治療靶點(diǎn)、治療手段等已進(jìn)行了大量研究并取得了不菲成績,但神經(jīng)損傷后治療方案的選擇尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)而更多依賴于臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)與判斷。同時(shí)永久性面癱是否有可能通過除整形手術(shù)之外的外科手段進(jìn)行功能重建仍是今后學(xué)者們研究的難點(diǎn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展,面神經(jīng)損傷的治療需要拓展為以患者為中心,多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療方案,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)療。