左心室壓力-應(yīng)變環(huán)技術(shù)評(píng)估鼻咽癌化療患者左心室心肌功能的臨床意義*

廖園園，游宇光，張火根，呂俏

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.超聲醫(yī)學(xué)科，2.贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000）

鼻咽癌是我國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科的常見(jiàn)惡性腫瘤，進(jìn)展快、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅患者的身心健康。目前臨床多推薦使用順鉑和紫杉醇類藥物聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療[1]，但化療藥物所引起的腫瘤治療相關(guān)的心肌功能損害也隨之增加。近年來(lái)，部分研究應(yīng)用超聲心動(dòng)圖技術(shù)監(jiān)測(cè)紫杉醇聯(lián)合化療方案相關(guān)的左心室功能改變，其中，二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（two dimension -speckle tracking imaging,2D-STI）在評(píng)估患者早期的心室收縮功能受損方面取得了一些成果[2]。在2D-STI基礎(chǔ)上衍生的無(wú)創(chuàng)心肌做功超聲成像技術(shù)納入后負(fù)荷影響心肌形態(tài)的變化。左心室（left ventricular, LV）壓力-應(yīng)變環(huán)（pressure-strain loops, PSL）為應(yīng)變發(fā)展過(guò)程中衍生出的定量評(píng)估心肌應(yīng)變及左心室壓力的方法，可獲得更為準(zhǔn)確的心肌做功參數(shù)。本研究應(yīng)用該技術(shù)結(jié)合患者左心室壓力和整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain, GLS），無(wú)創(chuàng)定量地顯示左心室心肌做功狀況[3]，探討該技術(shù)對(duì)鼻咽癌化療患者左心室心肌功能的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月—2021年6月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的鼻咽癌化療患者30例，年齡31～50歲，平均（43.5±6.2）歲；均進(jìn)行紫杉醇藥物聯(lián)合化療。于化療前（T0）、化療2個(gè)周期后（T1）、化療4個(gè)周期后（T2）對(duì)患者行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，排除1例化療后出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、1例因出現(xiàn)感染隔離而失訪的患者，最終納入28例為鼻咽癌化療組。選取同期體檢健康者24例作為對(duì)照組，年齡32～50歲，平均（41.2±5.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①心電圖、常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖檢查均顯示無(wú)異常；②鼻咽癌化療組患者均在本院接受規(guī)范化紫杉醇藥物聯(lián)合化療，且接受此次化療前均未接受過(guò)其他化療和放療；③鼻咽癌化療組患者均經(jīng)病理證實(shí)并有明確分型，且預(yù)期生存周期＞1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①二維超聲心動(dòng)圖顯示室壁運(yùn)動(dòng)異常、竇外節(jié)律、有人工瓣膜或起搏器、化療前超聲心動(dòng)圖EF＜ 50%；②既往出現(xiàn)過(guò)心律失常，如頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速等；③伴器質(zhì)性心臟病，如心肌病、風(fēng)濕性心臟病、冠心病、嚴(yán)重的瓣膜性心臟病或左室流出道梗阻等；④伴導(dǎo)致心功能損害的其他疾病，如免疫性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、尿毒癥等；⑤伴其他惡性腫瘤；⑥圖像質(zhì)量欠佳，影響后期處理者。

1.2 方法

1.2.1 儀器 GE vivid E95型超聲儀（美國(guó)通用電氣公司），配備M5Sc心臟探頭（頻率1.5～4.3 MHz），且安裝EchoPAC203脫機(jī)軟件工作站。

1.2.2 圖像采集 研究對(duì)象先取坐位，于平靜呼吸狀態(tài)下測(cè)量肱動(dòng)脈血壓，連接心電圖后改左側(cè)臥位，完善常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查后獲取包括患者心尖四腔切面、心尖三腔切面和心尖左心室兩腔切面在內(nèi)的3個(gè)以上連續(xù)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)二維圖像（≥ 60幀/s）及四維多平面圖像，采集時(shí)幀頻及深度需保持一致，將獲取的原始資料導(dǎo)入EchoPAC 203工作站。

1.2.3 圖像分析 首先在二維圖像基礎(chǔ)上運(yùn)用Simpson雙平面法測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），確認(rèn)鼻咽癌化療組患者化療前LVEF＞ 50%，隨后應(yīng)用EchoPAC 203工作站Auto EF法測(cè)定LVEF、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、心輸出量（CO）及每搏量（SV），所有參數(shù)測(cè)量3次，并取平均值；然后進(jìn)入AFI界面，選取質(zhì)量較好（心內(nèi)膜面、外膜面均能清楚顯示）的動(dòng)態(tài)圖像進(jìn)行分析，依次在心尖四腔切面、心尖三腔切面和心尖左心室兩腔切面自動(dòng)識(shí)別描記心內(nèi)膜，點(diǎn)擊Proceed，追蹤圖像滿意后生成各切面縱向應(yīng)變及追蹤圖；點(diǎn)擊Myocardial work，軟件自動(dòng)識(shí)別患者采集時(shí)輸入的血壓，并選取1個(gè)心動(dòng)周期中二尖瓣關(guān)閉至開(kāi)放時(shí)間段的圖像構(gòu)建出左室心肌17節(jié)段和整體的PSL曲線，曲線內(nèi)面積即心肌做功指數(shù)。另外利用EchoPAC軟件計(jì)算分析左心室整體縱向應(yīng)變值（global longitudinal strain, GLS）、縱向峰值應(yīng)變離散度（peak strain time dispersion, PSD）、整體無(wú)用功（global wasted work, GWW）、整體有用功（global constructive work, GCW）、整體做功指數(shù)（global work index, GWI）、整體做功效率（global work efficiency,GWE）等。所有圖像均由2名至少10年專科經(jīng)驗(yàn)的高年資主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師采集3個(gè)以上心動(dòng)周期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析用Pearson法。隨機(jī)選擇20例研究對(duì)象，采用Bland-Altman分析法評(píng)價(jià)觀察者內(nèi)及觀察者間GWI、GCW測(cè)量結(jié)果的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料和超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

兩組的年齡及收縮壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組LVEF、LVEDV、LVESV、SV、CO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料和超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 （±s）

表1 兩組一般資料和超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 （±s）

組別對(duì)照組鼻咽癌化療組t 值P 值n 24 28年齡/歲41.2±5.3 43.5±6.2 1.425 0.160收縮壓/mmHg 125±9 123±14 0.601 0.551 LVEF/%58.9±4.0 59.5±4.7 0.491 0.625 LVEDV/mL 78.1±19.0 77.7±22.9 0.068 0.946 LVESV/mL 34.9±11.1 32.1±10.4 0.938 0.353 SV/mL 48.2±9.4 46.7±13.1 0.467 0.643 CO/（L/min）3.7±0.8 3.4±1.1 1.108 0.273

2.2 鼻咽癌化療組患者化療前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

鼻咽癌化療組患者T0、T1、T2時(shí)LVEF、LVEDV、LVESV、SV、CO比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 （n =28，±s）

表2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 （n =28，±s）

指標(biāo)LVEF/%LVEDV/mL LVESV/mL SV/mL CO/（L/min）T0 59.5±4.7 77.7±22.9 32.1±10.4 46.7±13.1 3.4±1.1 T1 58.7±5.4 71.7±15.7 29.4±7.2 42.2±10.3 3.2±0.8 T2 56.6±4.9 74.5±24.1 32.6±11.6 41.7±13.6 3.2±1.3 F 值2.504 0.560 0.845 1.377 0.316 P 值0.088 0.573 0.433 0.258 0.730

2.3 兩組長(zhǎng)軸應(yīng)變及左心室心肌做功參數(shù)比較

Bland-Altman分析法結(jié)果顯示，觀察者間及觀察者內(nèi)GWE大部分位于95%置信區(qū)間內(nèi)，重復(fù)一致性良好（見(jiàn)圖1）。對(duì)照組和鼻咽癌化療組T0、T1、T2時(shí)GLS、PSD、GWI、GCW、GWW、GWE比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中，GWW隨化療周期而顯著遞增。進(jìn)一步兩兩比較，與對(duì)照組相比，鼻咽癌化療組T0期GLS、PSD、GWW、GCW、GWI、GWE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；鼻咽癌化療組T1期與對(duì)照組及T0期比較，PSD、GCW、GWW、GWE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），GLS、GWI呈顯著下降趨勢(shì)（P＜0.05）；鼻咽癌化療組T2期與對(duì)照組及T0期比較，GLS、GCW、GWI、GWE明顯下降，PSD、GWW明顯升高（P＜0.05）。見(jiàn)圖2和表3。

表3 兩組長(zhǎng)軸應(yīng)變及左心室心肌做功各參數(shù)比較 （±s）

表3 兩組長(zhǎng)軸應(yīng)變及左心室心肌做功各參數(shù)比較 （±s）

注 ： GLS的負(fù)號(hào)表示方向； ①與對(duì)照組比較，P ＜0.05； ②與T0比較，P ＜0.05。

組別對(duì)照組鼻咽癌化療組F 值P 值T0 T1 T2 n 24 28 28 28 GLS/%-18.4±3.2-17.8±3.1-15.3±3.7①②-13.2±2.5①②12.060 0.000 PSD/ms 73.4±35.6 66.0±30.8 84.8±53.5 100.6±48.2①②3.391 0.039 GWI/mmHg%1 725.3±324.5 1 627.2±306.7 1 384.7±394.0①②1 115.1±276.2①②13.474 0.000 GCW/mmHg%1 956.7±285.4 1 935.9±319.7 1 802.2±457.4 1 536.0±295.3①②6.824 0.002 GWW/mmHg%121.2±45.4 139.1±72.6 208.7±170.5 245.3±133.8①②3.874 0.025 GWE/%92.4±3.2 91.7±3.8 87.4±6.9 84.0±6.4①②9.895 0.000

圖1 Bland-Altman重復(fù)性檢驗(yàn)結(jié)果

圖2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室18節(jié)段心肌做功牛眼圖

2.4 心肌做功參數(shù)與GLS的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，鼻咽癌化療組患者左心室GLS與GWI、GCW、GWE均呈正相關(guān)（r=0.829、0.699、0.739，均P=0.000）（見(jiàn)圖3A～C），與GWW呈負(fù)相關(guān)（r=-0.502，P=0.000）（見(jiàn)圖3D）。

圖3 鼻咽癌化療組患者GLS與GWI、GCW、GWE、GWW的相關(guān)性

3 討論

鼻咽癌起源于鼻咽上皮，是最常見(jiàn)的鼻咽惡性腫瘤，好發(fā)于東南亞地區(qū)，特別是在我國(guó)兩廣及香港地區(qū)高發(fā)[1]。研究表明，癌癥患者在接受化療后心臟功能損害的發(fā)生概率明顯提高，化療藥物對(duì)癌癥患者的心臟毒副作用甚至超過(guò)癌癥本身，其所引起的不良反應(yīng)使臨床預(yù)后更差[4]。有研究認(rèn)為紫杉醇類藥物可使細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，而順鉑則能導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體膜去極化，誘導(dǎo)線粒體膜超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而損害心肌細(xì)胞，致心臟收縮及舒張功能出現(xiàn)惡化[5-6]，若不及時(shí)干預(yù)，嚴(yán)重時(shí)將出現(xiàn)明顯的不可逆功能損害。所以，如果能在患者因化療藥物所致左心室功能損害出現(xiàn)臨床癥狀之前進(jìn)行更加密切的心臟功能監(jiān)測(cè)及早期個(gè)體化心臟保護(hù)藥物治療，將對(duì)改善鼻咽癌化療患者的預(yù)后具有積極的臨床意義。

GLS可作為化療藥物早期心肌毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)已被證實(shí)并廣泛應(yīng)用[7-8]。然而，因?yàn)槎S斑點(diǎn)追蹤受負(fù)荷依賴性等因素的影響，其有一定的局限性。PSL技術(shù)在二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的基礎(chǔ)上通過(guò)左心室各節(jié)段心肌應(yīng)變值乘以左心室壓力來(lái)評(píng)價(jià)心肌做功，克服了左心室壓力負(fù)荷對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)的影響，明顯消除了該局限性，可做到快速、無(wú)創(chuàng)、客觀定量地評(píng)測(cè)心肌做功情況[9]。ST?BE等[10]研究提出通過(guò)心肌做功技術(shù)（左心室各節(jié)段心肌的縱向應(yīng)變值乘以左心室壓力）獲得的PSL能實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)地評(píng)估左心室功能，GWI代表著PSL區(qū)域內(nèi)所有節(jié)段做功指數(shù)的均數(shù)，GCW是心肌在收縮期時(shí)收縮變短及等容舒張期延伸變長(zhǎng)所做的功[11]，GWW與GCW則相反，GWW表示的是在心臟收縮過(guò)程中心肌延長(zhǎng)所做的功或舒張期時(shí)心肌縮短所產(chǎn)生的對(duì)心臟射血并無(wú)益處的能量[12-13]。左心室的17個(gè)節(jié)段在正常時(shí)由于其收縮同步性較高，因此產(chǎn)生的無(wú)用功很少，但在心臟功能受損傷并引起左心室不同節(jié)段心肌收縮不同步等情況下，部分節(jié)段心肌在收縮期時(shí)延長(zhǎng)或舒張期縮短就會(huì)產(chǎn)生大量的無(wú)用功即無(wú)效功[14]，這些能量在常規(guī)超聲心動(dòng)圖及二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)中都無(wú)法明確地反映出來(lái)，而心肌做功技術(shù)則能通過(guò)GWW無(wú)創(chuàng)、定量地評(píng)價(jià)這些不利于心臟泵血的無(wú)效能量。有研究證實(shí)，通過(guò)無(wú)創(chuàng)PSL的方式所獲取的心肌做功相關(guān)參數(shù)不僅能與有創(chuàng)方式所測(cè)得的參數(shù)具有良好的相關(guān)性，還能敏感地評(píng)測(cè)出早期左心室收縮功能損害的情況[15-16]。KE等[16]、GALLI等[17]的研究指出，心肌做功與LVEF相比能更敏感地檢測(cè)出心肌病患者的左室功能障礙，還能在LVEF正常的慢性腎臟疾病中檢測(cè)出亞臨床功能障礙。劉曦等[18]、DENG等[19]研究指出紫杉醇類藥物可引生出嚴(yán)重的脂質(zhì)過(guò)氧化、硝基應(yīng)激反應(yīng)并產(chǎn)生陽(yáng)離子代謝物損傷線粒體DNA，進(jìn)而直接影響心臟的蛋白代謝，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)性和興奮性出現(xiàn)異常，使得心臟出現(xiàn)心律失常、急性心肌梗死、慢性心肌病、心肌炎等。

本研究應(yīng)用常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖獲得的反映左心室收縮功能的參數(shù)如SV、CO、LVEF等在化療過(guò)程中雖呈降低趨勢(shì)，但趨勢(shì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未達(dá)到美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)與歐洲心臟病學(xué)會(huì)最新指南定義的心臟毒性指標(biāo)（即不伴有心衰癥狀或體征的患者，常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVEF減少至少10%且LVEF＜53%）[20-21]?；熀笮募∽龉ο嚓P(guān)參數(shù)如GLS、GCW、GWI、GWE等與化療前相比呈明顯下降趨勢(shì)，表示心臟所做的利于其泵血的有效功有所降低，PSD、GWW與化療前相比則呈增加趨勢(shì)，代表隨著化療周期的延長(zhǎng)，因心肌受損心臟所做的無(wú)用功在增加。其中，GLS達(dá)到了指南定義的亞臨床心功能損害指標(biāo)（即GLS較基線降低至少15%）[21]。因此筆者認(rèn)為在化療期間顯示心肌收縮功能早期受損方面，LVEF還不夠敏感。此外，本研究發(fā)現(xiàn)做功參數(shù)的變化與GLS有相關(guān)性，GWI、GCW呈正相關(guān)，GWW則與GLS呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明PSL技術(shù)所獲取的心肌做功參數(shù)較LVEF能更敏感地發(fā)現(xiàn)化療藥物對(duì)心肌功能的損傷，且GWW、GCW和GWI能從節(jié)段和整體兩方面更全面地評(píng)測(cè)左心室心肌功能。

本研究有一定的局限性，由于樣本量偏小可能會(huì)影響研究效能，尚需增加樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論，另外還可試著進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而對(duì)鼻咽癌化療患者心肌功能改變進(jìn)行遠(yuǎn)期監(jiān)測(cè)。雖然PSL目前已經(jīng)克服了LVEF和斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的角度及壓力負(fù)荷依賴性，不過(guò)還是存在一定的局限[22]：首先，由于PSL技術(shù)是基于應(yīng)變技術(shù)對(duì)心肌斑點(diǎn)進(jìn)行追蹤分析，故對(duì)圖像質(zhì)量要求仍然較高；其次，該技術(shù)獲取的左心室壓力并非實(shí)際測(cè)量值，而是通過(guò)測(cè)量肱動(dòng)脈收縮壓的估測(cè)值，如果患者合并主動(dòng)脈瓣狹窄、左心室流出道梗阻等情況時(shí)左心室壓力與肱動(dòng)脈壓力不一致，則可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。本研究在樣本的采集上剔除了部分不符合條件的患者，結(jié)果可能并不全面，還有待技術(shù)的提高以改善上述不足。

綜上所述，由2D-STI基礎(chǔ)上衍化出的PSL是一種無(wú)創(chuàng)定量評(píng)測(cè)心肌做功的新技術(shù)，其中GWI、GCW、GWE可以在整體和節(jié)段兩方面評(píng)價(jià)心肌收縮功能，并能早期定量評(píng)估鼻咽癌化療患者的心肌損傷情況，為臨床監(jiān)測(cè)腫瘤患者在化療過(guò)程中心肌功能的損害情況提供重要的參考信息，使患者能在早期得到及時(shí)的個(gè)體化對(duì)癥治療，鼻咽癌化療患者最終有一個(gè)良好的預(yù)后。