孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及作用機(jī)制探討

馮小云

（萬寧市人民醫(yī)院兒科，海南 萬寧 571500）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，多發(fā)于兒童，咳嗽癥狀持續(xù)、頑固、不易緩解，以刺激性咳嗽、夜間咳嗽為主要特征，可于接觸過敏原、吸入冷空氣、情緒激動(dòng)時(shí)發(fā)作。CVA發(fā)作會(huì)直接影響患兒的日常生活、學(xué)習(xí)，臨床上主要給予糖皮質(zhì)激素、抗感染、支氣管擴(kuò)張等治療，能改善患兒的咳嗽癥狀，但作用有限[1]。布地奈德通過霧化吸入的方式使藥物作用的表面積增大，提升了藥物的治療效果，增強(qiáng)了氣道局部抗炎作用，改善患兒臨床癥狀，但部分患兒存在對(duì)其有過度依賴的現(xiàn)象，停藥后易復(fù)發(fā)[2]。孟魯司特鈉是一種主要作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)終末端的強(qiáng)選擇性長效白三烯拮抗劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并對(duì)半胱氨酰白三烯的活性進(jìn)行抑制，降低支氣管黏膜上炎癥細(xì)胞的浸潤，解除支氣管痙攣情況，緩解氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而舒緩患兒因氣道阻塞狀況引起的癥狀[3]。本研究旨在探究孟魯司特鈉治療兒童CVA的療效，以及對(duì)其肺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取萬寧市人民醫(yī)院2020年1月至2021年1月收治的126例CVA患兒，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組63例中男、女患兒分別為33、30例；年齡4～13歲，平均（6.76±0.65）歲；病程1～29個(gè)月，平均（12.05±1.16）個(gè)月。觀察組63例中男、女患兒分別為34、29例；年齡4～12歲，平均（6.79±0.63）歲；病程2～30個(gè)月，平均（12.09±1.13）個(gè)月。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可行對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒與《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；且經(jīng)體格檢查、既往史、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等確診者；年齡3～12歲；伴有憋喘、咳嗽等臨床癥狀者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：胃食管反流、慢性支氣管炎等因素引起的慢性咳嗽；合并過敏性休克、蕁麻疹等其他變態(tài)反應(yīng)性疾??；對(duì)研究中藥物（布地奈德、孟魯司特鈉等）使用過敏者等。所有患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署包含該研究的實(shí)施方法、義務(wù)與權(quán)利等內(nèi)容的知情同意書，且院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)該研究。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒進(jìn)行基礎(chǔ)治療（抗呼吸道感染、去除誘因、化痰止咳等），并加用布地奈德吸入氣霧劑（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010552，規(guī)格：100撳/瓶，每撳含布地奈德200 μg）霧化吸入，200 μg/次，睡前吸入。在此基礎(chǔ)上，觀察組患兒聯(lián)合孟魯司特鈉治療，其中3～6歲患兒睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片（杭州民生江濱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183235，規(guī)格：4 mg/片），4 mg/d；年齡＞6歲患兒睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片（杭州民生江濱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183236，規(guī)格：5 mg/片），5 mg/d。兩組患兒均治療 2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后對(duì)所有患兒進(jìn)行療效評(píng)估：治愈（用藥1周內(nèi)患兒咳嗽癥狀完全消退，夜間癥狀消失，偶發(fā)咳嗽但無需藥物可自行緩解）、顯效（用藥1周內(nèi)患兒咳嗽癥狀緩解，夜間癥狀明顯減輕，疾病偶發(fā)但用藥后快速緩解）、有效（治療后患兒咳嗽癥狀減輕，夜間癥狀緩解，仍需服藥治療）及無效（治療后患兒咳嗽癥狀、夜間癥狀均無緩解或加重）?？傆行?治愈率+顯效率+有效率[4]。②使用肺功能儀（Vyaire Medical GmbH，型號(hào)：Spiro USB）對(duì)患兒用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流量（PEF）水平進(jìn)行檢測(cè)。③于患兒空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3 mL，離心（3000 r/min、10 min）獲取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法（試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供）檢測(cè)血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、特異性免疫球蛋白E（sIgE）水平。④血樣采集方法、血清制備方法及檢測(cè)方法均同③，對(duì)比兩組患兒白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S檢驗(yàn)證實(shí)計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療后兩組患兒臨床總有效率比較，觀察組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較 治療后兩組患兒FVC、FEV1、PEF水平均升高，兩組比較觀察組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；PEF：呼氣峰值流量。

組別 例數(shù) FVC(L) FEV1(L) PEF(L/s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 63 1.91±0.19 2.36±0.21* 1.53±0.15 2.27±0.16* 2.13±0.10 2.47±0.13*觀察組 63 1.90±0.18 3.32±0.25* 1.51±0.14 3.03±0.25* 2.14±0.11 3.57±0.17*t值 0.303 23.338 0.774 20.323 0.534 40.797 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較 治療后兩組患兒血清ECP、MCP-1、sIgE水平均降低，兩組比較觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較( ±s)

表3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ECP：嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白；MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化因子-1；sIgE：特異性免疫球蛋白E。

組別 例數(shù) ECP(μg/L) MCP-1(pg/mL) sIgE(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 63 7.25±0.71 3.31±0.32* 97.30±9.67 67.30±6.71* 234.63±21.24 195.33±14.05*觀察組 63 7.37±0.73 2.35±0.28* 96.47±9.12 59.04±5.25* 232.19±20.16 156.74±12.57*t值 0.935 17.920 0.496 7.695 0.661 16.247 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較 治療后兩組患兒血清IL-2、IL-10水平均升高，兩組比較觀察組更高；血清IL-4水平降低，兩組比較觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較( ±s)

表4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-4：白細(xì)胞介素-4；IL-10：白細(xì)胞介素-10。

組別 例數(shù) IL-2(ng/L) IL-4(pg/mL) IL-10(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 63 124.71±10.44 166.25±10.59* 45.59±6.21 35.29±5.32* 25.37±2.34 43.15±3.24*觀察組 63 124.76±10.45 187.92±10.74* 46.02±6.53 27.13±5.16* 25.10±2.27 50.13±3.56*t值 0.027 11.404 0.379 8.876 0.657 11.509 P值 0.324 0.000 0.652 0.000 0.303 0.000

3 討論

CVA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床認(rèn)為本病的發(fā)生主要與氣候、藥物、機(jī)體免疫、遺傳等因素有關(guān)，患兒雖沒有明顯的喘息、氣促癥狀，但存在氣道高反應(yīng)性，部分可發(fā)展成為哮喘。半胱氨酰白三烯是參與CVA發(fā)生過程的重要炎癥介質(zhì)，其能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集、浸潤，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起CVA，在此過程中又會(huì)刺激大量半胱氨酰白三烯產(chǎn)生而放大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)平滑肌收縮及呼吸道重塑，加重CVA，形成惡性循環(huán)。布地奈德是既往治療CVA常用藥物，屬于糖皮質(zhì)激素類藥，有明顯的抗炎作用，但該藥物對(duì)白三烯受體無拮抗作用[5]。

孟魯司特鈉通過抑制半胱氨酰白三烯與Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體結(jié)合，阻斷半胱氨酰白三烯產(chǎn)生的一系列生理效應(yīng)，控制CVA進(jìn)展[6]。此外，CVA患兒可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，表現(xiàn)為FEV1、FVC、PEF等指標(biāo)降低，通過檢測(cè)上述指標(biāo)能評(píng)估患兒肺功能恢復(fù)情況。本研究中，較對(duì)照組，觀察組患兒臨床總有效率及FVC、FEV1、PEF水平均更高，提示孟魯司特鈉治療CVA，可明顯改善患兒肺功能，療效顯著。孟魯司特鈉通過抑制半胱氨酰白三烯，阻斷CVA加重的一系列生理反應(yīng)途徑，同時(shí)與常規(guī)治療中的其他藥物發(fā)揮協(xié)同作用，可以更好地控制CVA相關(guān)癥狀，提高CVA患兒的治療效果，使患兒的阻塞性通氣功能障礙得以改善，從而提高肺功能[7]。

變態(tài)反應(yīng)與CVA的發(fā)生密切相關(guān)，ECP是由嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，能反映嗜酸粒細(xì)胞的活化程度，ECP水平升高說明嗜酸性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致了機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性。MCP-1是一種炎癥過程始動(dòng)因子，可趨化和激活單核巨噬細(xì)胞，刺激大量細(xì)胞因子與自由基產(chǎn)生，改變血管舒縮性，引起變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥。sIgE能夠反映機(jī)體對(duì)變應(yīng)原敏感情況，主要介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的抗體，機(jī)體出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)時(shí)可導(dǎo)致其在血清中的含量增加[8]。IL-2是具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，可刺激T淋巴細(xì)胞增殖和分泌抗體，其水平升高，可提高患兒免疫力，增強(qiáng)抵抗炎癥的能力，利于病情恢復(fù)；IL-4作為促炎細(xì)胞因子，是T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因素，其水平升高會(huì)引起機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，加重患兒病情；在咳嗽變異性哮喘患兒機(jī)體中，IL-10水平升高，可發(fā)揮釋放免疫介質(zhì)的作用，增強(qiáng)免疫細(xì)胞抑制效能，抑制其炎癥介質(zhì)的釋放[9]。孟魯司特鈉能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4與細(xì)胞表面的半胱氨酸白細(xì)胞三烯受體的結(jié)合，阻斷了半胱氨酸白細(xì)胞三烯的致炎效應(yīng)，從而使支氣管平滑肌痙攣得以緩解，進(jìn)而使喘息癥狀緩解，降低血管通透性，減少炎癥滲出物，從而抑制氣道分泌物的產(chǎn)生，減少炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)的聚集，顯著降低炎癥細(xì)胞的游走滲出和炎癥介質(zhì)的趨化作用，減輕炎癥反應(yīng)，控制病情發(fā)展[10-11]。本研究顯示，較對(duì)照組，治療后觀察組患兒血清ECP、MCP-1、sIgE、IL-4水平均降低，血清IL-2、IL-10水平均升高，提示孟魯司特鈉治療兒童CVA，可有效調(diào)節(jié)炎癥因子的紊亂情況，恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞平衡，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析其原因可能為，孟魯司特鈉通過降低血清ECP、MCP-1、sIgE水平，抑制變態(tài)反應(yīng)，下調(diào)IL-4水平，并提升IL-2、IL-10水平，控制病情發(fā)展[12]。

綜上，孟魯司特鈉治療兒童CVA，可明顯調(diào)節(jié)炎癥因子的紊亂情況，抑制氣道炎癥反應(yīng)，從而改善患兒肺功能，利于病情恢復(fù)，且治療效果顯著，值得臨床推廣。