二丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合阿維A膠囊治療銀屑病的臨床價值 與用藥安全性分析

梁俊明，譚妙華，陳桂珍

（江門市新會區(qū)皮膚醫(yī)院皮膚科，廣東 江門 529149）

銀屑病作為紅斑鱗屑性皮膚病的一種，其發(fā)病同免疫反應異常、遺傳背景相關(guān)，主要表現(xiàn)以邊界清楚的斑塊與紅色丘疹為主，表面存在銀白色鱗屑覆蓋，皮膚損害可表現(xiàn)為全身性也可表現(xiàn)為局限性，對患者生活、社交產(chǎn)生嚴重影響。以往的臨床治療中，阿維A藥物獲得廣泛應用，其具有抗炎、抗增生、抗角質(zhì)化及免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于角化過度疾病的治療；但其不良反應較多，導致患者無法長期用藥，單一應用獲得的效果有限[1]。二丁酰環(huán)磷腺苷能夠使表皮或血漿的環(huán)磷腺苷（cAMP）的濃度升高，從而使皮損處的鱗屑消退，在阿維A藥物的基礎(chǔ)上，配合應用二丁酰環(huán)磷腺苷，可抑制表皮角質(zhì)的形成，防止細胞過度增生，并促進細胞正常的分化，可將治療效果顯著提高[2]。本研究旨在探討對銀屑病患者采用二丁酰環(huán)磷腺苷+阿維A膠囊治療的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將2020年4月至2022年3月江門市新會區(qū)皮膚醫(yī)院收治的150例銀屑病患者分為兩組，各75例。參照組中男、女患者分別為40、35例；病程3個月～18年，平均（5.29±0.12）年；年齡25～85歲，平均（41.15±5.19）歲。研究組中男、女患者分別為42、33例；病程3個月～19年，平均（5.33±0.17）年；年齡26～89歲，平均（40.33±5.27）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國銀屑病生物治療專家共識 （2019）》[3]中的相關(guān)標準者；在入院前1個月，未進行生物制劑、免疫抑制劑、維A酸類藥物及全身糖皮質(zhì)激素治療者；患者受累體表面積不小于30%，或者銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分[4]不小于12分者等。排除標準：伴有未控制、進行性及嚴重性系統(tǒng)疾病者；存在重要臟器功能障礙者；有嚴重光敏史者；妊娠期婦女等?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 參照組患者采用阿維A膠囊（Actavis Group PTC ehf，注冊證號HJ20140215，規(guī)格：10 mg/粒）進行治療，20～30 mg/d，口服。另外采用鹵米松軟膏（Bright Future Pharmaceuticals Factory，注冊證號HC20181019，規(guī)格：10 g/支）進行外用治療，2次/d。研究組患者在參照組的用藥基礎(chǔ)上，添加二丁酰環(huán)磷腺苷藥物治療。阿維A膠囊用藥方法同參照組，同時聯(lián)合注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022649，規(guī)格：20 mg/支）進行治療，將40 mg二丁酰環(huán)磷腺苷鈣與250 mL的5%葡萄糖注射液混合均勻后靜脈滴注，1次/d。兩組均進行為期2周的治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。參照《皮膚病診療手冊》[5]進行評估，依據(jù)治療后PASI評分評定結(jié)果，治愈：紅斑、丘疹及瘙癢等癥狀消失，評分下降程度 ＞ 90%；顯效：紅斑、丘疹及瘙癢等癥狀顯著改善，60%≤ 評分下降程度≤ 90%；有效：紅斑、丘疹及瘙癢等癥狀有所改善，30%＜評分下降程度 ＜ 60%；無效：紅斑、丘疹及瘙癢等癥狀無改善，評分下降程度≤ 30%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。②PASI評分和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分[6]。PASI評分0～72分，分值越高，皮損面積越大，皮損越嚴重；DLQI評分0～30分，分值越低，生活質(zhì)量越高。④血漿環(huán)磷腺苷（cAMP）、磷酸鳥苷（cGMP）水平及cAMP/cGMP比值。治療前后采集患者3 mL空腹靜脈血，抗凝、離心（3500 r/min，10 min）后取血漿，利用放射免疫分析法測定cAMP、cGMP水平，并計算cAMP/cGMP比值。④不良反應。統(tǒng)計患者發(fā)生口唇脫屑與口干、胃部不適、血脂升高的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 以SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；PASI、DLQI評分、cAMP、cGMP水平及cAMP/cGMP比值等計量資料經(jīng)K-S檢驗均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者PASI、DLQI評分比較 與治療前比，兩組患者治療后PASI、DLQI評分均顯著降低，研究組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見 表2。

表2 兩組患者PASI、DLQI評分比較(分，±s )

表2 兩組患者PASI、DLQI評分比較(分，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05。PASI：銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)；DLQI：皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)。

組別 例數(shù) PASI評分 DLQI評分治療前 治療后 治療前 治療后參照組 75 18.49±1.15 9.41±1.25* 18.29±3.56 12.82±3.09*研究組 75 18.45±1.42 7.49±2.19* 18.59±3.52 9.55±2.69*t值 0.190 6.594 0.519 6.912 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者cAMP、cGMP水平及cAMP/cGMP比值比較 與治療前比，兩組患者治療后血漿cAMP水平、cAMP/cGMP比值均顯著升高，研究組顯著高于參照組；血漿cGMP水平均顯著降低，研究組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者cAMP、cGMP水平及cAMP/cGMP比值比較( ±s)

表3 兩組患者cAMP、cGMP水平及cAMP/cGMP比值比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。cAMP：環(huán)磷腺苷；cGMP：磷酸鳥苷。

組別 例數(shù) cAMP(pmol/mL) cGMP(pmol/mL) cAMP/cGMP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 75 9.66±1.43 11.29±1.85* 8.22±2.35 6.63±1.66* 1.06±0.21 1.89±0.65*研究組 75 9.19±2.25 16.25±2.06* 8.19±2.25 5.05±1.31* 1.09±0.23 3.23±0.99*t值 1.527 15.514 0.080 6.471 0.834 9.799 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者胃部不適、口唇脫屑與口干、血脂升高總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

銀屑病不僅有皮膚損害，還會并發(fā)心血管疾病、抑郁癥、骨質(zhì)疏松等，使患者生活質(zhì)量降低。銀屑病的治療方法包括藥物治療、光化學療法及心理治療等，藥物治療主要有內(nèi)服或外用維A酸、抗菌素、維生素、皮質(zhì)類固醇激素等藥物，其中阿維A膠囊可對表皮角質(zhì)形成細胞的增殖與分化進行調(diào)節(jié)，并對中性粒細胞趨化產(chǎn)生抑制作用，使銀屑病患者角化不全的表皮進行正常分化[7]；但單用阿維A膠囊對病情的緩解速度較慢，療程較長，且長期應用可出現(xiàn)光照過敏、鼻炎、結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)痛及血脂異常等不良反應，因此臨床上常采用聯(lián)合用藥方式，以提高臨床療效，縮短治療周期[8-9]。

二丁酰環(huán)磷腺苷屬于化學合成的cAMP衍生物，是蛋白激酶激活劑，對細胞具有較強的滲透性，能夠阻止患者機體內(nèi)磷酸二酯酶的降解，具有藥物作用時間長、見效快的優(yōu)點[10]；同時二丁酰環(huán)磷腺苷能夠?qū)颊弑砥ぜ毎漠惓７只驮鲋钞a(chǎn)生抑制作用，減少皮損處的鱗屑，使皮損恢復正常，并減輕患者瘙癢等臨床癥狀[11]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后，研究組患者PASI、DLQI評分相較于參照組均顯著降低，臨床總有效率相較于參照組顯著升高，表明二丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合阿維A膠囊治療銀屑病可有效提高臨床療效，促進患者臨床癥狀緩解，并改善其生活質(zhì)量，療效確切。

研究顯示，銀屑病的發(fā)生與花生四烯酸密切相關(guān)，其在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物白三烯在銀屑病患者皮損處含量明顯升高；另外銀屑病的發(fā)病是由cAMP的調(diào)節(jié)作用異常導致的，cAMP能夠在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)生理機能和物質(zhì)代謝，機體中花生四烯酸水平升高，則會使患者皮損處的cAMP水平降低及cGMP水平升高，而cAMP可對表皮細胞的分裂和增殖產(chǎn)生抑制作用，cGMP則對表皮細胞的增殖和分化產(chǎn)生促進作用，cAMP/cGMP比值降低則會使患者皮損表皮細胞增殖過度和焦化不全[12]。二丁酰環(huán)磷腺苷具有較強的親脂性，易于透過細胞膜，阻止機體降解磷酸二酯酶，使患者表皮內(nèi)cAMP水平升高，對cAMP/cGMP比值進行調(diào)節(jié)，抑制皮損處的表皮細胞增殖和異常分化，并使皮損處的鱗屑消退；同時，可減少皮損處炎癥細胞的浸潤，抑制表皮細胞分裂，防止細胞過度增生，改善皮損 癥狀[13-14]。

本研究中，觀察兩組患者治療后血漿cAMP、cGMP水平，研究組cAMP與cAMP/cGMP均顯著升高，cGMP水平顯著降低，表明二丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合阿維A膠囊治療銀屑病可調(diào)節(jié)患者皮損處細胞的增殖和分化，緩解患者的臨床癥狀。本次研究中，研究組患者在首次用藥期間，表現(xiàn)出胃部不適的患者1例，通過調(diào)慢輸注速度，合理給予對癥干預后，癥狀轉(zhuǎn)為正常，再次用藥，未出現(xiàn)不良反應情況；出現(xiàn)口唇脫屑及口干患者2例 ；參照組患者出現(xiàn)口唇脫屑及口干患者3例，均未對正常生活產(chǎn)生影響，對兩組患者的不良反應總發(fā)生率進行比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明二丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合阿維A膠囊治療銀屑病不會增加患者用藥的不良反應，具有較高的安全性。兩種藥物聯(lián)合使用可顯著提高臨床治療效果，使治療周期縮短，避免了因長期用藥而導致的不良反應的發(fā)生，同時通過對藥物輸注速度的調(diào)整及對癥干預，使患者對藥物的適應度提高，因此兩組患者不良反應均相對較少。

綜上，二丁酰環(huán)磷腺苷聯(lián)合阿維A膠囊治療銀屑病患者的療效更佳，可將患者的用藥效果顯著提升，調(diào)節(jié)表皮細胞的增殖和分化，減輕皮損程度，改善患者生活質(zhì)量，并且不會導致不良反應增加，建議臨床推廣。