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      不同病理類型結(jié)直腸息肉癌變的臨床研究進(jìn)展

      2023-03-15 11:30:56禹蓉董衛(wèi)國(guó)田山王婷
      中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2023年14期
      關(guān)鍵詞:鋸齒狀腺瘤息肉

      禹蓉,董衛(wèi)國(guó)*,田山,王婷

      結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤,正逐步向年輕化趨勢(shì)發(fā)展[1-2],其中腺瘤性息肉和鋸齒狀息肉被認(rèn)為是CRC的癌前病變。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的普及,結(jié)直腸息肉以及癌前病變檢出率也不斷升高,定期腸鏡檢查和早期息肉切除可使CRC的發(fā)病率降低46%,死亡率降低88%[3]。不同病理類型的結(jié)直腸息肉惡變?yōu)镃RC的途徑和發(fā)展程度各不相同[4]。SONG等[5]在對(duì)178 377例結(jié)直腸息肉患者進(jìn)行10余年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),增生性息肉(hyperplastic polyps,HPs)、無(wú)蒂鋸齒狀息肉(serrated sessile adenoma/polyps,SSA/P)、管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤以及絨毛狀腺瘤進(jìn)展為CRC的比例分別為1.6%、2.5%、2.7%、5.1%及8.6%。此外,結(jié)直腸息肉發(fā)展至CRC也需經(jīng)多個(gè)階段。在不同惡變傾向的結(jié)直腸息肉與CRC死亡率的研究中發(fā)現(xiàn),SSA/P、管狀絨毛狀腺瘤以及絨毛狀腺瘤均可增加CRC的死亡率,而HPs和管狀腺瘤與CRC的死亡率無(wú)關(guān)[5]。因此對(duì)于不同病理類型的結(jié)直腸息肉的治療和隨訪監(jiān)測(cè)方案應(yīng)各不相同。

      文獻(xiàn)檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)的相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2022年6月。中文檢索詞包括“結(jié)直腸息肉;結(jié)腸息肉;直腸息肉;結(jié)直腸癌;癌前病變;病理類型;腺瘤;鋸齒狀病變;炎性息肉;增生性息肉;異型增生”等;英文檢索詞包括“colorectal polyps;colorectal cancer;carcinogenesis;pathological types;adenoma;hyperplastic polyps;serrated sessile polyps;sessile serrated polyp;sessile serrated adenoma”。納入流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)等與本文主題密切相關(guān)的臨床研究、綜述、Meta分析。排除與研究問(wèn)題無(wú)關(guān)、數(shù)據(jù)信息少、無(wú)法找到摘要和全文信息或重復(fù)的文獻(xiàn)。

      1 腺瘤性息肉與CRC

      腺癌是CRC最常見(jiàn)的組織學(xué)類型,腺瘤是發(fā)生在結(jié)直腸黏膜上皮最常見(jiàn)的腫瘤性息肉,屬于CRC的癌前病變。50%~70%的CRC來(lái)源于腺瘤性息肉,內(nèi)鏡下大小形態(tài)不一,有蒂或無(wú)蒂,其中無(wú)蒂和扁平息肉發(fā)生腺瘤的比例分別是有蒂息肉的1.151倍和1.165倍[6]。CLICK等[7]對(duì)15 935例患者進(jìn)行13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),進(jìn)展期腺瘤組CRC的發(fā)生率為2.9%,普通型腺瘤組為1.4%,非腺瘤組為1.2%。腺瘤進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)是其他類型息肉的2.9倍[8],且腺瘤直徑越大,癌變率越高[9]。此外,絨毛成分也是腺瘤癌變的重要原因,在管狀腺瘤中約占25%,絨毛狀腺瘤中約占75%[10],因此,絨毛狀腺瘤的癌變率較管狀腺瘤明顯升高。

      “腺瘤-不典型增生-癌”的演變過(guò)程大概要經(jīng)過(guò)10~15年,這一寶貴的時(shí)間窗為CRC的預(yù)防和早診早治提供了機(jī)會(huì),隨著內(nèi)鏡技術(shù)的普及,腺瘤性息肉檢出率每增加1%,結(jié)腸間期癌變的發(fā)生率下降3%[11],且內(nèi)鏡下早期腺瘤的切除可使CRC的發(fā)生率下降21%,死亡率下降26%[12]。因此,腺瘤性息肉切除是必要的,但還需定期隨訪監(jiān)測(cè)。CROSS等[13]對(duì)英國(guó)17家醫(yī)院7年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于腺瘤數(shù)目1~2個(gè)、直徑<10 mm的低危患者術(shù)后未隨訪監(jiān)測(cè)的CRC標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(standardised incidence ratio,SIR)為0.75〔95%CI(0.63,0.88)〕,數(shù)目≥3個(gè)、直徑≥10 mm、伴有高度不典型增生或絨毛成分的高危腺瘤患者的SIR為1.30〔95%CI(1.03,1.62)〕。此外,LEE等[14]對(duì)結(jié)直腸管狀腺瘤性息肉患者近10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),高危腺瘤患者進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6倍,與CRC相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3.9倍,而低危腺瘤患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)與非腺瘤性息肉患者相似,相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)也并未顯著增加。因此,腺瘤性息肉患者的內(nèi)鏡下切除和隨訪監(jiān)測(cè)可降低CRC的發(fā)病率和死亡率,但并非所有的腺瘤性息肉需要短期隨訪監(jiān)測(cè),還應(yīng)根據(jù)腺瘤的數(shù)量、大小以及異型增生的程度綜合決定。本綜述根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南[15-16]總結(jié)了不同病理類型結(jié)直腸息肉患者術(shù)后復(fù)查及隨訪時(shí)間(表1),以供臨床參考,從而做到醫(yī)療資源的合理分配,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

      表1 不同病理類型結(jié)直腸息肉切除后隨訪時(shí)間Table 1 Reexamination time after polyp resection for different pathological types

      2 鋸齒狀病變與CRC

      結(jié)直腸鋸齒狀病變是結(jié)直腸隱窩形態(tài)上具有鋸齒狀、波浪狀或星狀結(jié)構(gòu)的一組異質(zhì)性病變,根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)可將其分為HPs、SSA/P、傳統(tǒng)型鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma,TSA)以及未分類的鋸齒狀腺瘤[10,17]。盡管“腺瘤-癌”途徑是CRC發(fā)生的主要途徑,但近年來(lái)CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),鋸齒狀病變進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)與腺瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)相似甚至更高,同時(shí)鋸齒狀通路也是可以獨(dú)立發(fā)展為CRC的重要通路[18-19]。目前鋸齒狀癌變的機(jī)制主要有BRAF原癌基因突變途徑的激活、腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的廣泛甲基化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)以及Wnt信號(hào)通路的激活[20]。國(guó)外學(xué)者對(duì)于鋸齒狀息肉患者經(jīng)過(guò)4年的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn),最初2年時(shí)間內(nèi)未見(jiàn)明顯進(jìn)展,但后期在13個(gè)月內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥诎┌Y,并伴有顯著的形態(tài)變化,也提示了鋸齒狀癌變進(jìn)展迅速的潛能[21]。

      2.1 HPs與CRC HPs是鋸齒狀病變最常見(jiàn)的亞型,好發(fā)于左半結(jié)腸,尤其是直腸和乙狀結(jié)腸,通常直徑<5 mm,在白光內(nèi)鏡檢查中常表現(xiàn)為扁平隆起的病變,占鋸齒狀病變的70%~90%,鏡下鋸齒狀結(jié)構(gòu)僅限于隱窩的上2/3,隱窩基底部大致正常[22],可分為3種類型:微泡型、杯狀細(xì)胞富集型和黏蛋白缺乏型,多發(fā)生于年齡較小的女性[4,23]。內(nèi)鏡下息肉組織的微血管呈現(xiàn)深褐色或深綠色征象,與腺瘤性息肉難以區(qū)分,目前主要通過(guò)窄帶成像內(nèi)鏡進(jìn)行鑒別。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,HPs是一種良性疾病,很少或根本沒(méi)有發(fā)展為CRC的可能性[24-25]。但在CRC高危人群的研究中發(fā)現(xiàn),HPs比腺瘤更常見(jiàn),可能是CRC高危環(huán)境的標(biāo)志,具有進(jìn)展為SSA/P的風(fēng)險(xiǎn),也是部分具有DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC的癌前病變[26]。有研究表明,直徑5~9 mm或病變位于褶皺較多的近端結(jié)腸的HPs更易進(jìn)展為SSA/P[27],內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮切除。

      2.2 SSA/P與CRC SSA/P多位于右半結(jié)腸,直徑一般為5~10 mm,息肉扁平無(wú)蒂或輕微隆起,表面光滑,常有黏液覆蓋,是具有MSI性CRC的癌前病變,占鋸齒狀病變的10%~25%,鏡下鋸齒狀結(jié)構(gòu)累及隱窩的下1/3,隱窩基底部擴(kuò)張[4]。SSA/P與BRAF突變和CpG島甲基化表型高度相關(guān),其中右半結(jié)腸的SSA/P具有高度甲基化,左半結(jié)腸的SSA/P具有低-中度甲基化[4,28]。SSA/P進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)高,且女性多于男性[18,29],主因其特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu),內(nèi)鏡下不易察覺(jué),白光內(nèi)窺鏡下見(jiàn)黏液帽和色素鏡下可見(jiàn)Ⅱ型開(kāi)放形狀(Ⅱ-O型)凹陷。此外,也有研究表明,SSA/P在癌變的過(guò)程中常伴不典型增生,在發(fā)展為不典型增生后可迅速進(jìn)展為CRC,在伴異型增生時(shí),其進(jìn)展為CRC的比率會(huì)隨著息肉的增大而增加[30-31]。丹麥學(xué)者對(duì)8 105例患者的病例對(duì)照研究中進(jìn)一步證實(shí),SSA/P進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍,而伴有異型增生的SSA/P患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍[15]。

      2.3 TSA與CRC TSA常見(jiàn)于遠(yuǎn)端結(jié)腸,通常直徑>5 mm,白光下表現(xiàn)為微紅色、突起或帶蒂病變,肉眼可見(jiàn)“松果樣”或“分支珊瑚樣”病變[20],病理學(xué)檢查可觀察到具有嗜酸粒細(xì)胞胞質(zhì)和細(xì)長(zhǎng)的胞核,約占鋸齒狀病變的1%,正常黏膜細(xì)胞主要通過(guò)K-ras突變途徑和BRAF突變途徑發(fā)展為CRC[4,23,28]。攜帶K-ras突變的TSA通常位于左半結(jié)腸,因此,TSA與K-ras突變途徑聯(lián)系較為密切[22]。雖然TSA的發(fā)病率較低,但其惡變率與腺瘤相似[32]。因此應(yīng)以傳統(tǒng)腺瘤的方式切除TSA息肉預(yù)防其進(jìn)展為CRC。

      3 炎癥性息肉與CRC

      炎癥性息肉是由于腸道菌群失衡、炎性遞質(zhì)激活和以C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-10為代表的炎性遞質(zhì)的釋放,使腸黏膜上皮和腺體在反復(fù)炎癥的刺激下過(guò)度增生而產(chǎn)生的隆起性病變,由非腫瘤性的隱窩和炎性間質(zhì)構(gòu)成[10]。炎癥性息肉主要包括炎性假息肉、炎性肌腺性息肉以及黏膜脫垂相關(guān)性炎癥性息肉等,其中炎性假息肉又稱為炎癥后息肉(post-inflammatory polyps,PIPs),多見(jiàn)于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)、腸結(jié)核以及血吸蟲(chóng)等原發(fā)疾病。

      IBD相關(guān)PIPs進(jìn)展為CRC的過(guò)程主要是由大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),增加了腸黏膜細(xì)胞的高度異型增生。MAHMOUD等[33]對(duì)來(lái)自紐約7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中IBD后PIPs的462例患者的研究發(fā)現(xiàn),PIPs與結(jié)腸炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),但與CRC的發(fā)生無(wú)關(guān)。DE JONG等[34]對(duì)154例PIPs患者近20年的隨訪研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。但最新的薈萃分析表明,PIPs的存在是IBD患者進(jìn)展為CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。早期也有研究表明,IBD相關(guān)的PIPs進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.9~2.5倍[36]。因此,通過(guò)“炎癥-異型增生-癌”序列發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)是否增加還有待進(jìn)一步大樣本的研究證實(shí)。此外,也有部分炎癥性息肉可通過(guò)改善腸道菌群微環(huán)境,使腸道黏膜炎性反應(yīng)消失,進(jìn)而短期內(nèi)炎癥性息肉也消失[37]。此類型息肉的癌變率相對(duì)較低,臨床中更多是針對(duì)原發(fā)病的診治。

      4 總結(jié)與展望

      CRC的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈上升趨勢(shì),不同病理類型的結(jié)直腸息肉的惡變途徑不同,主要有“腺瘤-癌途徑”“鋸齒狀病變-癌途徑”和“炎癥-癌途徑”,目前,結(jié)腸鏡及活組織病理學(xué)檢查仍然是癌前病變檢出的重要手段。盡管內(nèi)鏡下惡變傾向息肉的切除會(huì)降低CRC的發(fā)病率,但術(shù)后仍然有進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)早隨訪、監(jiān)測(cè)會(huì)增加不必要的風(fēng)險(xiǎn)和焦慮,也會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源的浪費(fèi),過(guò)晚隨訪、監(jiān)測(cè)會(huì)存在對(duì)復(fù)發(fā)息肉和癌前病變的漏檢。因此對(duì)于不同病理類型和不同大小的息肉,復(fù)診時(shí)間的選擇在預(yù)防CRC中也至關(guān)重要。還需注意的是,與胃HPs不同的結(jié)直腸HPs是一種鋸齒狀病變,具有進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)提高警惕。還有相關(guān)研究表明,具有ERBB2突變體的鋸齒狀息肉發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)更高[38],因此,未來(lái)可通過(guò)ERBB2突變體的進(jìn)一步研究來(lái)作為預(yù)測(cè)CRC復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物,從而為CRC發(fā)病機(jī)制的研究提供新的靶點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于不同病理類型結(jié)直腸息肉患者的隨訪時(shí)間較短以及前瞻性研究也較少,因此,未來(lái)還需開(kāi)展大樣本的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)研究,為CRC高質(zhì)量的預(yù)防及早期診治提供理論參考。

      作者貢獻(xiàn):禹蓉提出研究選題方向,負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)資料收集和整理,并撰寫(xiě)文章初稿;田山、王婷負(fù)責(zé)文章修改;董衛(wèi)國(guó)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé);所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

      本文無(wú)利益沖突。

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