中藥黃蜀葵花治療糖尿病腎病研究進(jìn)展*

錢琦,周悅欣,安曉飛

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029

流行病學(xué)顯示,近年來(lái)我國(guó)糖尿病(diabetes mellitus,DM)的發(fā)病率和患病率顯著上升,2017年已經(jīng)達(dá)到11.2%,其中2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者占90%以上[1]。糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是指由DM引起的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD),是DM患者的主要微血管并發(fā)癥,DKD病變可累及腎小球、腎間質(zhì)、腎小管甚至全腎[2],是引起終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的首要原因[3]。持續(xù)性白蛋白尿排泄增加和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)降低是DKD的主要臨床特征,DKD晚期可出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能衰竭,甚至導(dǎo)致患者死亡[4]。DKD西醫(yī)治療目前主要以改善糖脂代謝、控制血壓和對(duì)癥治療為主[5]。循證醫(yī)學(xué)表明,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)拮抗劑對(duì)于T2DM引起的DKD合并高血壓患者蛋白尿癥狀有明顯治療作用[6]。鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑具有獨(dú)立于降糖作用的腎臟保護(hù)作用,且與SGLT2抑制劑相比,GLP-1受體激動(dòng)劑可以在eGFR較低患者中使用[7-10]。若DKD發(fā)展至ESRD,則必須采用腎臟替代治療或腎臟移植[11]。盡管DKD患者接受了上述綜合治療,其蛋白尿程度和腎功能衰退水平仍呈進(jìn)行性加重,尋求新的治療手段有重要意義。

大量研究證實(shí),中醫(yī)藥治療DKD取得了顯著的療效和優(yōu)勢(shì),為臨床提供了新的治療方法和靶標(biāo)[12]。中藥黃蜀葵花(abelmoschus manihot,AM)在治療DKD患者蛋白尿和改善腎功能方面有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和顯著療效。近年來(lái),AM、黃蜀葵花總黃酮(total flavonoids of abelmoschus manihot,TFA)及其相關(guān)制劑(如黃葵膠囊、甲花片等)已逐漸應(yīng)用于DKD的臨床治療,在減少DKD患者尿蛋白和延緩腎功能減退方面療效顯著。本文就AM治療DKD患者蛋白尿和腎臟損傷的臨床療效和細(xì)胞分子機(jī)制的進(jìn)展進(jìn)行闡述,有助于其廣泛應(yīng)用于未來(lái)的臨床實(shí)踐。

1 DKD主要病理機(jī)制

1.1 西醫(yī)病理機(jī)制DKD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,多項(xiàng)研究表明DKD主要與腎血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝紊亂、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等相關(guān)[13]。DKD基本病理改變主要包括腎小球體積肥大、系膜基質(zhì)增多、系膜溶解、Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)、微血管瘤樣擴(kuò)張、滲出性病變、腎小球新生血管病變及腎小管和腎間質(zhì)病變[3]。DKD患者慢性高血糖和胰島素抵抗誘發(fā)腎臟氧化應(yīng)激、炎癥損傷、蛋白激酶通路激活、終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGEs)大量積聚等共同導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、足細(xì)胞融合及凋亡、系膜細(xì)胞外基質(zhì)增多及腎小球基底膜增厚,引起蛋白尿的發(fā)生,最終引起廣泛腎小球纖維化和硬化,有效腎單位減少,導(dǎo)致蛋白尿和腎功能減退[14]。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)中醫(yī)認(rèn)為DKD屬于“消渴”中的“下消”,亦可稱為“消渴腎病”。消渴腎病繼發(fā)于消渴病,重在藏泄,責(zé)之于濕熱。在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,氣機(jī)郁滯,內(nèi)熱偏盛,水濕停留,繼而濕熱膠結(jié),瘀阻內(nèi)生[15],形成以早期脾失健運(yùn)散精障礙、中期氣陰兩虛濕熱瘀結(jié)、晚期陰陽(yáng)俱虛濁毒內(nèi)閉為主的病理特點(diǎn)[16]。故而DKD病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),以脾腎虧虛為本,濕熱瘀阻為標(biāo),可根據(jù)濕、熱、瘀、毒不同時(shí)期偏重不同,分別采用益氣養(yǎng)陰清熱法、利濕化瘀通絡(luò)法和補(bǔ)腎活血降濁法分期論治[17]。

2 中藥黃蜀葵花藥理研究

黃蜀葵花,又名側(cè)金盞、秋葵、黃葵、棉花葵,為錦葵科秋葵屬植物黃蜀葵的干燥花冠。黃蜀葵花味甘、辛、涼,歸腎、膀胱經(jīng),具有利尿通淋,活血止血,消腫解毒的功效,主治淋證、吐血、衄血、崩漏、胎衣不下、癰腫瘡毒、水火燙傷等。黃蜀葵花首載于《嘉祐本草》,曰“黃蜀葵花治小便淋及催生,又主諸惡瘡膿水久不瘥者,作末敷之”;《本草衍義》記載:“黃蜀葵花為瘡家要藥”;《本草綱目》記載:“黃蜀葵花消癰腫。浸油,涂湯火傷”;《圣濟(jì)總錄》收錄獨(dú)圣散治療沙石淋痛;《本草蒙筌》記載黃蜀葵花治療淋澀水腫;《古今圖書(shū)集成》記載黃蜀葵花治療小兒木舌、鼻衄不止;《奇效良方》記載黃蜀葵花諸血通治[18]。由此可見(jiàn),黃蜀葵花主要功效與DKD “濕、熱、瘀、毒”相關(guān)標(biāo)實(shí)論治相互吻合。AM成分復(fù)雜,藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其主要包含黃酮類、還原糖類、鞣酸類和長(zhǎng)鏈烴類等化合物,TFA主要包括金絲桃苷、槲皮素、異槲皮素、棉花皮素-8-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷、楊梅黃酮和槲皮素-3-O-洋槐花苷等[19-23],其中金絲桃苷、異槲皮素和槲皮素、單葡萄糖醛酸苷可能是AM發(fā)揮治療作用的主要活性成分[24-25]。

3 黃蜀葵花治療DKD臨床研究

DKD主要臨床表現(xiàn)為尿蛋白水平升高和腎功能減退,包括微量白蛋白尿和(或)GFR下降[26]。持續(xù)性蛋白尿是DKD進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,所以減少尿蛋白是治療DKD的主要手段并具有重要臨床意義[27-28]。大量臨床試驗(yàn)觀察證明,AM對(duì)DKD蛋白尿和腎臟損傷有較好的療效。余江毅等[29]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DKD患者在口服達(dá)美康和卡托普利的基礎(chǔ)上加用TFA可顯著改善腎功能、降低尿蛋白水平。趙越等[30]觀察黃蜀葵花片治療T2DM引起的DKD早期患者尿蛋白的臨床療效發(fā)現(xiàn),AM可明顯降低T2DM引起的DKD早期患者尿白蛋白(urine albumin)與尿肌酐(urine creatinine,UCr)水平比。邱瑜等[31]采用隨機(jī)對(duì)照的方法發(fā)現(xiàn)AM聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療DKD患者尿蛋白和改善腎功能方面較對(duì)照組更顯著。錢才鳳等[32]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)早期DKD患者微量白蛋白尿療效顯著,能有效降低患者的尿白蛋白排泄率,延緩病情進(jìn)展。胡江平等[33]選擇80例早中期DKD患者,隨機(jī)對(duì)照觀察黃葵膠囊聯(lián)合替米沙坦的臨床療效發(fā)現(xiàn),其可以顯著改善患者的中醫(yī)癥候,降低24 h尿蛋白定量和血肌酐(serum creatinine,SCr)水平,增加血糖血脂達(dá)標(biāo)率,延緩腎功能惡化。馬騰等[34]發(fā)現(xiàn)在Ⅲ-Ⅳ期DKD患者中,黃葵膠囊聯(lián)合前列地爾治療較對(duì)照組24 h尿蛋白定量、UCr、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、尿白蛋白排泄率均有較明顯改善,同時(shí)不良反應(yīng)明顯減少。黎曉輝等[35]隨機(jī)對(duì)照觀察60例DKD患者發(fā)現(xiàn),在氯沙坦鉀的基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊后患者尿白蛋白排泄率、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、尿β2-MG、血脂及BUN等各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善,兩者有相互協(xié)同的作用且療效顯著。此外有Meta分析顯示,AM聯(lián)合RAS阻斷劑對(duì)DKD患者24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和SCr更有效[36]。上述研究表明在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上,AM對(duì)進(jìn)一步改善DKD患者的蛋白尿和保護(hù)腎功能是有效和安全的。

一項(xiàng)關(guān)于黃葵膠囊治療腎臟病的臨床綜合評(píng)價(jià)認(rèn)為,黃葵膠囊治療DKD的臨床價(jià)值評(píng)為A類(綜合得分為0.76分,即臨床價(jià)值好),安全性價(jià)值評(píng)為B類(綜合得分為0.38分,即風(fēng)險(xiǎn)較可控,安全性較好)[37]。黃葵膠囊聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)類藥物治療DKD在提高臨床總有效率、降低SCr、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和TG、TC方面均優(yōu)于單獨(dú)使用ACEI/ARB治療,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。AM常見(jiàn)的副作用是可耐受的胃腸道不適,但發(fā)生率極低。多項(xiàng)薈萃研究發(fā)現(xiàn),其在治療尿蛋白的同時(shí)不增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn),各項(xiàng)研究中均未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件[38]。以上研究表明,AM及其相關(guān)制劑目前已廣泛應(yīng)用于臨床,在減少尿蛋白方面具有較好的療效。此外,AM不僅可用于治療DKD,對(duì)于原發(fā)性腎小球疾病、繼發(fā)性腎小球腎炎和高血壓性腎損傷等疾病也均有不同程度的療效[39]。

4 黃蜀葵花治療DKD的機(jī)制研究進(jìn)展

AM有抑制炎癥、抗氧化、抗凝血、降血糖、延緩腎小管損傷和腎纖維化等作用,其治療DKD的機(jī)制復(fù)雜多樣,目前尚未被完全闡明[40]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),AM可以通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、減輕腎小球高濾過(guò)狀態(tài)和硬化、減輕腎小管損傷、改善腎間質(zhì)纖維化、減少足細(xì)胞凋亡、改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多種機(jī)制降低DKD蛋白尿和減緩腎臟損傷,發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。

4.1 減輕炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是DKD進(jìn)展的重要機(jī)制,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)家族、趨化因子和黏附因子等多種炎癥因子參與DKD的發(fā)生發(fā)展,炎癥信號(hào)通路被激活,從而導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞外基質(zhì)增厚、腎小管及腎間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致腎臟損傷[41]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)是DKD炎癥的主要觸發(fā)因素之一,TNF信號(hào)傳遞需要iRhom2來(lái)促進(jìn) TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TNF-α converting enzyme,TACE)的運(yùn)輸和激活。TFA可以通過(guò)抑制iRhom2/TACE信號(hào)通路的激活和減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下調(diào)促炎癥因子的表達(dá),從而劑量依賴性地改善腎臟炎癥[42]。崔梔等[43]研究表明,AM提取物對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的人中性粒細(xì)胞分泌IL-8具有抑制作用。高志田等[44]發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊可明顯降低DKD患者血清C反應(yīng)蛋白及TNF水平,從而減輕DKD的微炎癥狀態(tài)。因此,抑制異常炎癥反應(yīng)是AM治療DKD相關(guān)腎臟損傷最基本的藥理機(jī)制[45]。

4.2 抗氧化應(yīng)激DKD患者存在慢性高血糖狀態(tài),活性氧產(chǎn)生增加,多元醇途徑被激活,AGEs積聚增加、蛋白激酶C和己糖胺途徑過(guò)度激活,導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管間質(zhì)細(xì)胞等損傷,從而引發(fā)腎臟炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和腎小球纖維化[46]。高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)在DKD疾病發(fā)展過(guò)程中起著不容忽視的作用,同時(shí)腎小球、腎小管和系膜細(xì)胞的功能失調(diào)也加劇氧化應(yīng)激的發(fā)生,形成惡性循環(huán)。黃葵膠囊可下調(diào)p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路的活性,減少TGF-β1和TNF-α在DKD大鼠模型腎皮質(zhì)中的表達(dá)水平,調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和p38MAPK/Akt通路來(lái)減輕DKD大鼠的腎纖維化[47]。余江毅等[29]通過(guò)臨床研究指出,黃蜀葵花醇提物對(duì)DKD患者有清除氧自由基,減輕腎小管間質(zhì)病變的作用。徐偉明等[48]發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊可以升高抗氧化物質(zhì)血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛水平,從而減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的腎損傷。

4.3 減輕腎小球高濾過(guò)狀態(tài)和硬化DKD早期患者持續(xù)的腎小球高濾過(guò)狀態(tài)和高囊內(nèi)壓會(huì)導(dǎo)致不可逆的腎臟損傷,包括腎臟超微結(jié)構(gòu)改變、腎血管和腎小管的損傷,促進(jìn)DKD的發(fā)生和進(jìn)展[49]。腎小球肥大、腎小球基底膜增厚和輕度系膜細(xì)胞增生是DKD早期腎小球的病理變化,而PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路及其下游調(diào)控因子p70S6K的異常激活在其中發(fā)揮了重要作用,是高血糖誘導(dǎo)腎小球損傷的重要分子機(jī)制。黃葵膠囊可以通過(guò)抑制Akt/mTOR/p70S6K信號(hào)活性,緩解DKD早期腎小球病理改變[50]。腎小球硬化是DKD晚期最主要的病理改變,糖脂代謝異常以及炎癥因子異常分泌都可以引起腎小球硬化[51]。王瑞強(qiáng)等[52]通過(guò)腎大部分切除大鼠模型研究發(fā)現(xiàn),AM制劑可通過(guò)減少 α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin-α,α-SMA)在腎小球中的表達(dá)抑制成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成,減輕腎小球硬化和腎損傷。

4.4 減輕腎小管損傷DKD早期即可出現(xiàn)腎小管功能結(jié)構(gòu)異常,并且腎小管損傷程度決定了腎纖維化的進(jìn)展程度,其發(fā)生機(jī)制包括管球反饋及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制異常、腎小管上皮細(xì)胞肥大、基底膜增厚、刷狀緣減少、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及萎縮等[53]。DKD腎小管損傷后臨床多表現(xiàn)為尿蛋白水平的異常升高[54],血清胱抑素C、視黃醇結(jié)合蛋白和尿β2微球蛋白、α1微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、腎損傷分子1等腎小管損傷標(biāo)志物與DKD預(yù)后密切相關(guān)[55]。黃葵膠囊治療可以降低DKD患者尿β2-微球蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、可滴定酸、視黃醇結(jié)合蛋白及24 h尿蛋白定量水平,證實(shí)AM對(duì)腎小管損傷具有保護(hù)作用[56]。

4.5 改善腎間質(zhì)纖維化DKD患者腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF)是其主要的病理變化之一,主要包括成纖維細(xì)胞異常增殖以及大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積。高血糖狀態(tài)引起腎臟TGF-β1信號(hào)通路激活,膠原分泌增加,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化并促進(jìn)RIF。TGF-β1會(huì)上調(diào)p38 MAPK信號(hào)通路活性,促進(jìn)腎小管細(xì)胞的增殖和纖維化[57]。同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞收縮和遷移增強(qiáng),大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積,包括α-SMA和纖維連接蛋白,以及腎臟中E-鈣黏蛋白。黃葵膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療可以通過(guò)Klotho/TGF-β1/p38 MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)上述纖維化蛋白的表達(dá),抑制細(xì)胞增殖和纖維化,從而緩解DKD進(jìn)展[58]。馮媛等[59]利用大鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型研究發(fā)現(xiàn),TFA可以通過(guò)降低腎組織骨橋蛋白和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)、恢復(fù)Smad逆向調(diào)控因子Smad7和SnoN蛋白表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用。

4.6 減少足細(xì)胞凋亡腎小球足細(xì)胞及其足突是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成成分,對(duì)維持腎小球?yàn)V過(guò)功能有關(guān)鍵作用。足細(xì)胞丟失和密度降低是DKD發(fā)生的早期事件[60]。TFA可以降低尿白蛋白與尿肌酐的比值,減輕足細(xì)胞凋亡。體外研究表明,TFA主要活性成分金絲桃苷能減輕AGEs誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡,可以抑制AGEs引起的細(xì)胞凋亡蛋白酶的增加[61]。Zhou等[62]發(fā)現(xiàn)TFA可以減輕鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的DKD早期大鼠尿蛋白及腎損害,金絲桃苷預(yù)處理可抑制AGEs誘導(dǎo)的caspasase-3和caspase-8表達(dá)增加,為TFA保護(hù)DKD足細(xì)胞損傷提供了直接證據(jù)。NLRP3炎性小體的激活是DKD引起足細(xì)胞凋亡的特征之一,TFA可以降低IL-1β和IL-18的蛋白表達(dá)水平減輕足細(xì)胞損傷和凋亡,通過(guò)激活PTEN/PI3K/Akt通路抑制NLRP3炎性小體的激活,調(diào)節(jié)甲基轉(zhuǎn)移酶3依賴的m6a修飾,改善高血糖刺激引起的足細(xì)胞損傷和凋亡,故而PTEN/PI3K/Akt通路是改善DKD足細(xì)胞損傷的重要途徑[63]。

4.7 改善胰島素抵抗胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是DKD腎臟損傷的重要機(jī)制。IR誘導(dǎo)DKD病理?yè)p傷主要有GFR異常升高、基底膜增厚、足細(xì)胞及其裂孔膜(slit diaphragm,SD)損傷、腎小球彌漫性或結(jié)節(jié)性硬化,肥胖、高血糖和炎癥狀態(tài)是促進(jìn)足細(xì)胞IR和腎小球功能障礙的重要因素[10]。腎小球?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞IR可導(dǎo)致線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并進(jìn)一步引起腎小球細(xì)胞濾過(guò)屏障功能破壞和蛋白尿的生成[13]。蔡紅蝶等[64]研究發(fā)現(xiàn),AM中異槲皮苷、金絲桃苷、槲皮素、槲皮素-3′-O-葡萄糖苷和棉皮素-8-O-β-葡萄糖醛酸能調(diào)控前脂肪細(xì)胞的增殖,促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及糖脂代謝相關(guān)因子的表達(dá),從而促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化,增加葡萄糖的利用,繼而改善IR水平。黃葵膠囊可以通過(guò)調(diào)控IRS1/PI3K/Akt信號(hào)通路活性改善DN大鼠模型IR狀態(tài),減輕足細(xì)胞損傷并延緩腎功能的下降[65]。

4.8 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝隨著DKD患者蛋白尿出現(xiàn)伴隨腎臟組織細(xì)胞低密度脂蛋白受體上調(diào),介導(dǎo)大量脂質(zhì)蓄積在腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi),引起代謝異常并進(jìn)一步加重DKD蛋白尿和腎臟損傷。TFA可通過(guò)改善自噬活性和調(diào)節(jié)線粒體功能減輕DKD患者由于脂質(zhì)積累導(dǎo)致肝臟的炎癥反應(yīng)[66]。TFA可促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)PPARα/γ、C/EBPα和SREBP-1的活性、減少脂肪因子包括脂聯(lián)素和抵抗素的表達(dá),減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并改善脂質(zhì)代謝紊亂,減少DKD患者的腎臟損傷和脂質(zhì)積累[67-68]。TFA聯(lián)合格列吡嗪可明顯降低DKD模型大鼠血漿中血脂、血清肌酐和尿微量白蛋白水平,減輕腎臟病理組織學(xué)病變[69]。于春軍等[70]臨床研究發(fā)現(xiàn),早期DKD患者治療上加用黃葵膠囊后TC及TG均有明顯下降,可以延緩DKD進(jìn)程。劉洪等[71]觀察在降血脂藥物聯(lián)合厄貝沙坦的基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊可明顯降低T2DM引起的DKD患者血清TC和TG水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 小結(jié)與展望

DKD已經(jīng)逐漸成為影響DM患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的主要微血管并發(fā)癥,也給我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)[72]。針對(duì)DKD蛋白尿和腎臟損傷,目前西醫(yī)主要采取在嚴(yán)格控制血糖血壓的基礎(chǔ)上選擇性應(yīng)用RAS抑制劑、SGLT-2抑制劑或 GLP-1 激動(dòng)劑等藥物[73]。研究表明,雖然對(duì)DKD患者采取了生活方式干預(yù)和上述藥物的西醫(yī)綜合治療,但DKD患者的蛋白尿和腎臟功能減退方面仍呈現(xiàn)不可逆的趨勢(shì),這是目前臨床治療DKD的難點(diǎn)和所存在的主要問(wèn)題,尋找新的干預(yù)手段和治療藥物有重要意義。AM可以通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)和腎小球硬化、減輕腎小管損傷和腎間質(zhì)纖維化、減少足細(xì)胞凋亡、改善IR和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多重機(jī)制減輕DKD患者尿蛋白和腎臟損傷。AM與ACEI/ARB、雷公藤多苷片等藥物聯(lián)合運(yùn)用可進(jìn)一步提高療效[74-75]。近年來(lái),隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和組學(xué)技術(shù)的發(fā)展,AM治療DKD蛋白尿和腎臟損傷的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)、生物活性及生物過(guò)程將逐漸闡明[76]。在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上,基于中醫(yī)理論并個(gè)體化應(yīng)用AM及其制劑治療DKD患者蛋白尿和腎臟損傷可取得顯著的臨床效果,對(duì)防治DKD病情的持續(xù)進(jìn)展有重要臨床意義,值得在未來(lái)的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步應(yīng)用和探索。