特發(fā)性門靜脈高壓癥合并銀屑病1例報告

周 輝， 牛 斌， 張孝盈， 陳 暐， 宓余強， 李 萍

1 天津醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 天津 300070； 2 天津市第二人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合二科， 天津市肝病研究所， 天津 300192

特發(fā)性門靜脈高壓癥(idiopathic portal hypertension, IPH)是一種相對罕見的肝臟疾病，臨床上以肝功能受損與門靜脈高壓癥狀不平行為特征，其發(fā)病機制尚不清楚，高凝狀態(tài)、免疫紊亂等都被認為是可能的致病因素[1]。銀屑病是一種常見的皮膚病，典型表現(xiàn)為局部或廣泛分布的鱗屑性紅斑，目前認為免疫系統(tǒng)參與其發(fā)生發(fā)展過程[2]。同時，銀屑病患者被證實存在更加顯著的內(nèi)皮細胞損傷，進一步增加患者的血液高凝狀態(tài)[3]。現(xiàn)報道IPH合并銀屑病1例，以提高臨床醫(yī)師對此病的認識。

1 病例資料

患者男性，32歲，因“1月余前黑便1次，乏力、尿黃3 d”于2018年12月22日首次入住天津市第二人民醫(yī)院。患者入院1個月前無明顯誘因出現(xiàn)黑便1次，外院診斷“活動性肝硬化”，行食管靜脈曲張結(jié)扎+胃底靜脈曲張組織膠及聚桂醇聯(lián)合硬化治療；3 d前患者口服中藥后出現(xiàn)乏力、尿黃。既往銀屑病病史10年余，外用卡泊三醇軟膏及膚凈寧治療，并間斷口服中藥制劑(具體成分不詳)；無其他特殊病史，否認飲酒史，否認家族遺傳史。

入院查體：體溫 36.2 ℃，脈搏 74次/min，呼吸18次/min，血壓 118/72 mmHg。正常面容，可見肝掌，皮膚、鞏膜未見黃染及蜘蛛痣，周身可見散在分布邊界清楚、形狀大小不一的紅斑，部分紅斑表面覆蓋銀白色鱗屑，以雙下肢為重。腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。血常規(guī)：WBC 3.99×109/L，HGB 113 g/L，PLT 47×109/L；凝血功能：凝血酶原活動度 71%，凝血酶原時間 15.4 s，部分凝血活酶時間 49.0 s，凝血酶原時間國際標(biāo)準化比值 1.24；肝功能：TBil 24.4 μmol/L，DBil 10.9 μmol/L，IBil 13.5 μmol/L，PA 103.7 mg/L；鐵四項：鐵 3.9 μmol/L，未飽和鐵結(jié)合力 54.4 μmol/L；肝纖維化指標(biāo)：Ⅳ型膠原108 ng/mL；病毒全項、血糖、血脂、自身抗體、免疫功能、肝纖維化殼酶蛋白、銅藍蛋白、IgG4、甲狀腺功能、類風(fēng)濕抗體等指標(biāo)均未見異常，便檢測未見蟲卵。肝儲備功能正常；肝臟聲輻射力脈沖成像檢查組織彈性：F1；FibroScan檢查肝硬度7.8 kPa，脂肪衰減指數(shù)178 dB/m；腹部普美顯MRI提示肝硬化、脾腫大、腹水、食管胃底靜脈曲張、脾內(nèi)多發(fā)鐵質(zhì)沉積(圖1)；門靜脈CT血管造影示門靜脈主干及各分支未見明顯狹窄及阻塞。胃鏡提示食管伴胃底靜脈曲張(圖2a，d)；超聲胃鏡可見食管黏膜下、食管周圍、食管旁/胃底黏膜下、胃底周圍、胃底旁靜脈曲張。肝穿刺病理回報：肝穿刺組織未見肝硬化及纖維間隔結(jié)構(gòu)，呈輕微病變，鐵染色陰性，HBsAg、HBcAg、PreS1(-)，考慮有非肝硬化性門靜脈高壓可能性(圖3a～c)。經(jīng)北京中日友好醫(yī)院病理會診，CK7、CD10、CD21、CD34、MUM1免疫染色未見異常，鏡下顯示間質(zhì)輕度纖維化，未見明顯炎癥，1個中大者門靜脈管壁增厚，平滑肌增生(圖3d)。其余匯管區(qū)均較小，間質(zhì)內(nèi)未見相應(yīng)口徑門靜脈支，僅1個在匯管區(qū)邊緣見擴張的門靜脈支，沿其分支見一擴張的縱行門靜脈支(圖3e)。小葉結(jié)構(gòu)可辨，肝細胞大小不一，時呈片狀分布，大者包漿豐核易大，相間成片的肝細胞核小而密，竇細胞輕度反應(yīng)活躍。診斷：肝門靜脈纖維化，結(jié)合臨床符合IPH。住院期間予保肝、退黃、升血細胞、抗肝纖維化、利尿等治療，患者病情穩(wěn)定后出院，院外定期隨訪。

注: 肝臟形態(tài)、輪廓未見異常，肝實質(zhì)內(nèi)未見異常信號影，脾腫大。

注: a，第一次胃鏡，Lem i，D0.6，Rf1，食管黏膜粗糙，食管中下段可見蛇形曲張靜脈，紅色征陰性，齒狀線不清; b，第二次胃鏡，Les m i，D1.0，曲張靜脈表面呈紅色，紅色征陽性，可見血泡; c，治療后第三次胃鏡復(fù)查，Les m i，D0.8，曲張靜脈表面呈紅色，紅色征陽性，未見滲血、糜爛; d，第一次胃鏡，Lgc f，D0.8，Rf1，黏膜皺襞呈腦回狀，蛇皮樣變，可見散在瘀斑、出血點; e，第二次胃鏡，Lgc f，D0.6，黏膜廣泛滲血、糜爛; f，治療后第三次胃鏡復(fù)查，Lgc f，D0.6，黏膜廣泛滲血、糜爛。

注: a、b，肝小葉結(jié)構(gòu)正常，未見纖維間隔結(jié)構(gòu) (HE 染色，a×10，b×40); c，匯管區(qū)輕度擴大，纖維組織增生不明顯，少量淋巴細胞浸潤(HE 染色，×10); d，匯管區(qū)未見膽管增生 (CK19免疫組化染色，×40); e，間質(zhì)輕度纖維化，門靜脈管壁增厚，平滑肌增生(網(wǎng)織染色+Masson染色，×40); f，匯管區(qū)邊緣見擴張的門靜脈支 (HE 染色，×40)。

2019年11月24日患者因“突發(fā)嘔血1 h”再次入院，胃鏡仍提示食管及胃底靜脈曲張(圖2b、e)，再次行胃鏡下治療?；颊唛T靜脈高壓癥狀較重，消化道出血反復(fù)發(fā)作，外科會診意見可考慮行脾全切除術(shù)+選擇性賁門周圍血管離斷術(shù)，但術(shù)后存在門靜脈高壓加重風(fēng)險，建議首選經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、肝移植等治療，患者表示暫拒絕。2021年4月19日門診復(fù)查胃鏡(圖2c、2f)，患者消化道靜脈曲張程度較前緩解，規(guī)律服用利可君片升血細胞、卡維地洛降門靜脈壓治療，心率、血壓平穩(wěn)，門診隨訪至今(圖4)。

圖4 血常規(guī)指標(biāo)變化情況

2 討論

IPH，又稱班替綜合征，是由Banti在19世紀末發(fā)現(xiàn)并命名的一類以上消化道出血伴脾腫大和貧血的非血液系統(tǒng)疾病[4]。目前認為其本質(zhì)是由肝內(nèi)門靜脈分支管壁硬化、閉塞伴輕度竇周纖維化導(dǎo)致的竇前性門靜脈高壓[5]，發(fā)病時以門靜脈高壓征象重 (食管胃底靜脈曲張及破裂出血等伴脾腫大) , 但肝臟功能受損輕為臨床特征。臨床上常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進行性系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病伴發(fā)[6]。目前尚無合并銀屑病的病例報道記錄，其常被認為是一種慢性的復(fù)發(fā)炎癥性皮膚病變，在炎性細胞因子及趨化因子的誘導(dǎo)下，刺激表皮角質(zhì)形成細胞過度增殖及血管增生擴張[7]。

本例患者系青年男性，外院考慮“肝硬化”，既往銀屑病病史，間斷予外用藥物輔以中藥制劑治療。入院完善檢查排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝等常見病因，不除外藥物性肝損傷、肝小靜脈閉塞癥可能。但肝臟生化指標(biāo)無明顯異常，肝損傷與門靜脈高壓癥表現(xiàn)不平行，高度提示非肝硬化性門靜脈高壓。留取肝臟組織病理，切片可見匯管區(qū)間質(zhì)輕度纖維化，未見明顯炎癥，肝小葉結(jié)構(gòu)可辨，但可見門靜脈管壁增厚伴平滑肌增生，同時可見擴張門靜脈支，竇細胞反映活躍，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及體征，最終確診IPH。

目前，IPH與銀屑病的共病關(guān)系尚不明確。銀屑病作為一種免疫相關(guān)疾病，已被證實與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進行性系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎等結(jié)締組織疾病存在類似的發(fā)病機制[8-9]。有文獻[10]總結(jié)報道了多例銀屑病與肝臟免疫疾病的并發(fā)病例，包括原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、中性粒細胞性膽管炎和肝結(jié)節(jié)病等。同時，Jensen等[11]也曾證實銀屑病與自身免疫性肝炎之間存在獨立相關(guān)性，其機制可能與組織駐留記憶T淋巴細胞失調(diào)有關(guān)。可見，IPH與銀屑病的發(fā)病存在共同的免疫基礎(chǔ)。

研究[6]已證實IPH發(fā)病與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，IPH患者常檢測出因子V Leiden突變、凝血蛋白缺陷或JAK2突變?nèi)笔У却傺ㄐ纬梢蛩?。同時，門靜脈血栓也被認為是IPH患者的常見并發(fā)癥[12]。本例患者屬亞裔男性，最常見的易栓癥類型為蛋白C及蛋白S的活性減低，但臨床完善相關(guān)檢查后未見異常。即便如此，銀屑病的慢性全身炎癥也會誘導(dǎo)組織因子表達，促進血栓前狀態(tài)的形成與維持，心血管疾病已被認為是銀屑病的顯著共患疾病[13]。

本例患者在治療銀屑病過程中，也曾間斷口服中藥湯劑治療。Khanna等[14]認為長期接觸甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、維生素A及部分草藥與IPH的發(fā)病存在相關(guān)性。但由于中藥成分種類繁雜，無法進一步追溯具體致病草藥。除此之外，Wang等[15]曾提出TNFα等細胞因子的上調(diào)表達可以誘發(fā)門靜脈炎癥，從而導(dǎo)致門靜脈纖維化的產(chǎn)生，而TNFα也明確參與了銀屑病的發(fā)病和維持，一定程度上可以解釋兩者并發(fā)的機制，但有待相關(guān)研究進一步明確。

綜上所述，本文認為銀屑病具有免疫紊亂、慢性炎癥及高凝血癥的特性，可能為IPH的潛在病因, 當(dāng)銀屑病患者出現(xiàn)明顯門靜脈高壓表現(xiàn)，但肝功能無明顯異常，應(yīng)該考慮IPH的診斷，尤其是患者應(yīng)用維A酸類、甲氨蝶呤或中藥制劑時，應(yīng)完善肝組織學(xué)穿刺明確診斷，但關(guān)于銀屑病與IPH發(fā)病機制的相關(guān)性仍需進一步研究。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周輝、牛斌負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張孝盈、陳暐、宓余強參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；李萍負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。