靶向B細(xì)胞成熟抗原嵌合抗原受體T細(xì)胞治療漿細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫飛飛,曹素素,董毅

漿細(xì)胞白血病(PCL)是一種罕見的漿細(xì)胞腫瘤,包括原發(fā)性漿細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤(MM)進(jìn)展而來(lái)的繼發(fā)性漿細(xì)胞白血病。原發(fā)性PCL是漿細(xì)胞疾病特殊的亞型,以侵襲性臨床病程為特征,如顯著的M蛋白血癥、外周血漿細(xì)胞增多、髓外疾病、高鈣血癥及腎衰竭和嚴(yán)重的細(xì)胞減少[1-2]。盡管治療方案多樣,但PCL患者生存率仍較差[3-4]。嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞已經(jīng)成為MM的新型治療方法,對(duì)PCL患者是否獲益仍無(wú)定論[5-6]。

1 病例資料

患者女,53歲。5年前(2017年6月)因貧血就診,血常規(guī)示:血紅蛋白73 g/L,白細(xì)胞及血小板正常;骨髓細(xì)胞學(xué)示:骨髓瘤細(xì)胞占比37%,外周血異常漿細(xì)胞28%,免疫分型為CD38++CD138+CD56+CD19-cKappa+CD45dim+,染色體核型45,XX,+1,der(1;13),der(1;14),-13,add(15),免疫固定電泳為IgG-k型;FISH檢測(cè)示:1q21擴(kuò)增,診斷PCL,予PARD(硼替佐米、阿霉素、來(lái)那度胺及地塞米松)四藥聯(lián)合方案治療3療程,2017年11月復(fù)查患者療效,根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組療效標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)達(dá)完全緩解(CR),建議干細(xì)胞動(dòng)員采集備后續(xù)自體造血干細(xì)胞移植,患者家人拒絕,因經(jīng)濟(jì)原因隨后予來(lái)那度胺及糖皮質(zhì)激素維持治療。2018年9月來(lái)院復(fù)查,疾病首次復(fù)發(fā),予PARD原方案治療6療程后,疾病評(píng)估達(dá)部分緩解(VGPR)。2020年6月再次乏力不適入院,外周血異常漿細(xì)胞20%,免疫分型為CD38+CD138+CD56+CD19-CD45dim+,疾病再次復(fù)發(fā),予DRD(CD38單抗、來(lái)那度胺及地塞米松)方案再誘導(dǎo)3療程,達(dá)到部分緩解(PR),5月后疾病進(jìn)展(第3次復(fù)發(fā)),治療上予泊馬度胺聯(lián)合苯達(dá)莫司汀方案2療程,患者疾病未見改善。2021年1月行靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療,在CAR-T細(xì)胞制備過(guò)程中患者接受預(yù)處理化療:氟達(dá)拉濱(30 mg/m2,靜脈注射,每天一次,連續(xù)3 d)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(300 mg/m2,靜脈注射,每天一次,連續(xù)3 d);腫瘤細(xì)胞清除完成后第2 d,靜脈輸注BCMA-CAR-T細(xì)胞制劑,輸注6.98×107個(gè)CAR陽(yáng)性T細(xì)胞(細(xì)胞活性89.2%),未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征,在輸注后30 d評(píng)估骨髓形態(tài)學(xué)未見漿細(xì)胞,免疫固定電泳(+),免疫分型未見異常漿細(xì)胞,療效達(dá)VGPR,患者體內(nèi)仍能檢測(cè)出CAR-T細(xì)胞,繼續(xù)予來(lái)那度胺維持治療,患者無(wú)進(jìn)展生存14月。2022年3月因皮膚包塊及胸悶入院,外周血免疫分型示CD38-CD138+CD56-CD19-CD45dim+細(xì)胞占46%,包塊穿刺檢查為異常漿細(xì)胞表達(dá),疾病第4次復(fù)發(fā),拒絕行進(jìn)一步治療。

2 討論

PCL診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為呈現(xiàn)白血病臨床表現(xiàn)或MM臨床表現(xiàn),外周血白細(xì)胞分類中漿細(xì)胞≥20%或絕對(duì)數(shù)≥2×109/L,骨髓漿細(xì)胞增生,原始和幼稚漿細(xì)胞明顯增多伴形態(tài)異常,外周血循環(huán)漿細(xì)胞超過(guò)20%,或外周血漿細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)超過(guò)2×109/L。最近文獻(xiàn)[8]顯示,循環(huán)漿細(xì)胞水平降低≥5%時(shí)患者有類似不良預(yù)后。國(guó)際骨髓瘤工作組的共識(shí)聲明中,PCL診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)被重新考慮,因現(xiàn)有定義有可能低估疾病的真實(shí)發(fā)生率,應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到循環(huán)漿細(xì)胞對(duì)不良預(yù)后的影響[8]。

PCL患者在突變譜中表現(xiàn)出更高水平的遺傳異質(zhì)性和獨(dú)特的遺傳特征[9],表現(xiàn)為頻繁的MYC易位和t(11;14),同時(shí)常伴有高風(fēng)險(xiǎn)t(4;14)和/或t(14;16)和/或者del(17p13)和/或≥3個(gè)伴隨突變[10]。PCL也具有其他高風(fēng)險(xiǎn)基因組特征,如gain 1q和del(1p32),但如果沒(méi)有合并t(11;14),總體生存率尚好[11]。

PCL患者中位OS為4～6月,新型治療方法如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體治療及造血干細(xì)胞移植,可略微改善中位OS[12]。目前PCL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案或最佳化療方案,主要參照MM的治療方法。近年來(lái),PCL管理主要集中在誘導(dǎo)上,輔以自體造血細(xì)胞移植(Auto)的鞏固,一些患者也選擇降低預(yù)處理強(qiáng)度(RIC)異基因造血細(xì)胞移植(Allo)。雖然許多MM樣誘導(dǎo)方案被報(bào)道,但PCL最佳誘導(dǎo)存在爭(zhēng)議[13-14]。Musto等[13]通過(guò)前瞻性試驗(yàn),先使用來(lái)那度胺和地塞米松誘導(dǎo)治療,然后行Auto(23例患者中9例接受單次Auto,4例接受串聯(lián)Auto,1例接受自體串聯(lián)RIC-allo治療),結(jié)果顯示ORR為73.9%,中位PFS為14月,中位OS為28月,也證實(shí)了PCL常規(guī)治療產(chǎn)生不良預(yù)后的結(jié)果。也有研究[14]使用來(lái)那度胺、硼替佐米或卡非佐米、地塞米松三藥聯(lián)合化療,如達(dá)到至少穩(wěn)定的疾病(SD)和循環(huán)漿細(xì)胞<1%,繼續(xù)ASCT,并使用來(lái)那度胺維持治療,4個(gè)周期誘導(dǎo)后ORR為69%,中位PFS為15.1月,中位OS為36月。目前PCL治療趨向4種藥物誘導(dǎo)組合,包括CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及糖皮質(zhì)激素。關(guān)于造血干細(xì)胞移植的研究[15-16]顯示,同種Allo和Auto患者比較,Allo在36月時(shí)復(fù)發(fā)率較低(45.9% VS 68.4%),但非復(fù)發(fā)死亡率較高(27% VS 7.3%),串聯(lián)Auto為患者在首次移植前獲得CR的有效方案,而在移植前未獲得CR的患者中可選擇Auto串聯(lián)Allo方案。

BCMA是B細(xì)胞增殖和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,幾乎在所有漿細(xì)胞腫瘤中高度表達(dá),為強(qiáng)有力的漿細(xì)胞生物標(biāo)志物和具有重要臨床意義的治療靶點(diǎn)[5]。有文獻(xiàn)[6,17]指出,對(duì)于復(fù)發(fā)難治型患者,特別是經(jīng)多線藥物治療或造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者,BCMA-CAR-T細(xì)胞治療效果較佳,但也存在爭(zhēng)議[18]。本研究中,患者在接受蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、CD38單抗及細(xì)胞毒性藥物4線治療后病情快速進(jìn)展,通過(guò)CAR-T細(xì)胞治療后病情緩解,并獲得了14個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期。表明患者在CAR-T治療后可獲得積極效果,這為后期PCL患者治療提供了新的前景,但CAR-T能否作為一線治療方法仍需進(jìn)一步探索。

新型藥物如單克隆抗體、雙特異性或三特異性抗體及抗體藥物偶聯(lián)療法也逐步應(yīng)用于PCL治療[19-20],但治療效果仍不理想,能否改善PCL患者的預(yù)后仍不確切。本病例提示,CAR-T治療可有效降低腫瘤負(fù)荷,改善PCL患者的病情,并有可能延長(zhǎng)患者的生存期。