“加味補腎安胎飲”對腎虛型早期先兆流產(chǎn)患者性激素水平及免疫功能的影響
——附46例臨床資料

顧 姣 史琳茜

（宜興市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇宜興214200）

早期先兆流產(chǎn)是指發(fā)生在懷孕12周內(nèi)的流產(chǎn)，發(fā)生率為25%~40%，主要表現(xiàn)為陰道少量出血，多為暗紅色或血性白帶，伴下腹墜痛、腰骶疼痛等癥狀，婦科檢查示宮口未開，無妊娠組織物排出，子宮大小和孕周相符[1]。早期先兆流產(chǎn)病因復雜，目前臨床主要予常規(guī)保胎治療，主要選擇孕激素類藥物如地屈孕酮、黃體酮，對降低流產(chǎn)風險有一定的作用，但確切療效仍存在爭議[2]，部分患者治療后病情繼續(xù)進展，出現(xiàn)出血量逐漸增多、下腹部和腰部酸痛加劇等癥狀，轉(zhuǎn)為難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)或稽留流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[3]。中醫(yī)治療先兆流產(chǎn)有著悠久的歷史和獨特的見解，積累了豐富的治療經(jīng)驗。

中醫(yī)學認為，腎為先天之本，主生殖，腎氣旺盛、腎精充沛是胚胎發(fā)育的必要基礎(chǔ)，腎氣虛衰必然造成胎動不安，因此腎虛是先兆流產(chǎn)的根本病機，從補腎論治本病效果確切[4-5]。補腎安胎飲出自《中醫(yī)婦科治療學》，化裁自《醫(yī)學衷中參西錄》中的“壽胎丸”，加味補腎安胎飲為宜興市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科防治早期先兆流產(chǎn)的經(jīng)驗方，其在補腎安胎飲基礎(chǔ)上加桑寄生、巴戟天兩味入肝腎藥物，以增強補益肝腎、安胎之效，臨床療效顯著。本研究觀察了在地屈孕酮治療基礎(chǔ)上加用加味補腎安胎飲對早期先兆流產(chǎn)患者中醫(yī)證候積分、妊娠結(jié)局以及血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、T淋巴細胞亞群等的影響，并與單用地屈孕酮治療的對照組進行療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年9月至2021年8月在宜興市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科確診為早期先兆流產(chǎn)辨證屬腎虛證的患者92例，用信封法隨機分為治療組與對照組，每組46例。治療組年齡22～35歲，平均年齡（28.20±4.18）歲；停經(jīng)天數(shù)40～69 d，平均停經(jīng)天數(shù)（48.13±6.05）d；10例有流產(chǎn)史，其中流產(chǎn)1次7例，流產(chǎn)≥2次3例。對照組年齡22～37歲，平均年齡（28.39±4.20）歲；停經(jīng)天數(shù)40～70 d，平均停經(jīng)天數(shù)（47.47±5.90）d；9例有流產(chǎn)史，其中流產(chǎn)1次6例，流產(chǎn)≥2次3例。2組患者年齡、停經(jīng)時間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)宜興市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查通過（批件號：20190815）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照《婦產(chǎn)科學》[6]中早期先兆流產(chǎn)診斷標準：有陰道少量出血、下腹痛等癥狀；實驗室尿妊娠試驗陽性；有停經(jīng)史，且停經(jīng)時間不超過12周；婦科檢查子宮頸口未開，子宮體軟，B超提示子宮大小、孕囊情況與孕周相符。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 按照《中醫(yī)婦科學》[7]中腎虛型早期先兆流產(chǎn)診斷標準。主癥：陰道少量出血，色黯淡且質(zhì)薄，下腹墜痛。次癥：雙膝酸軟，夜尿頻繁，倦怠乏力，頭暈耳鳴。舌脈：舌質(zhì)淡、苔白，脈沉細而滑。具備全部主癥及2項次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合早期先兆流產(chǎn)西醫(yī)診斷標準和腎虛型早期先兆流產(chǎn)中醫(yī)診斷標準；年齡22～40歲，停經(jīng)天數(shù)40 d~10周；經(jīng)過必要溝通，患者及配偶/家屬在知情前提下自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 患異位妊娠或者葡萄胎者；染色體異常者；合并心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴重營養(yǎng)不良、精神疾病、肢體創(chuàng)傷或子宮肌瘤、子宮畸形等的患者。

2 治療方法

所有患者均接受常規(guī)保胎治療，包括絕對臥床休息、嚴禁性生活、避免劇烈活動、飲食營養(yǎng)清淡、保持心情舒暢、口服葉酸片和維生素E等。

2.1 對照組 予地屈孕酮（達芙通，荷蘭Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn)，國藥準字20170221，規(guī)格：10 mg×20片）口服治療，首日劑量為20 mg/次，2次/d，次日開始以每8 h口服10 mg維持用藥。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用加味補腎安胎飲中藥湯劑口服。藥物組成：人參10 g，白術(shù)10 g，杜仲10 g，益智仁10 g，阿膠10 g（烊化），艾葉10 g，菟絲子10 g，補骨脂10 g，續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，巴戟天15 g。腰痛明顯者，加狗脊10 g；脘腹脹滿便溏者，加山藥10 g、茯苓10 g。中藥湯劑由宜興市中醫(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制。每日1劑，水煎400 mL，分2次溫服。

報道說，金正恩夫婦提前在機場迎候。軍樂隊、儀仗隊和市民為文在寅舉行了機場歡送儀式。7點30分左右，文在寅與金正恩一道乘車前往白頭山將軍峰。若天氣良好，他們將在下山途中經(jīng)過天池。文在寅結(jié)束登山后，將從三池淵機場乘機回國。

2組療程均為2周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)證候積分 按照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的中醫(yī)證候量化評分標準，分別于治療前后評估2組患者中醫(yī)證候積分。陰道出血、下腹墜痛、雙膝酸軟、倦怠乏力4項中醫(yī)證候按嚴重程度無、輕、中、重分別計0、2、4、6分。

3.1.2 性激素水平 于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法分別檢測2組患者血清β-HCG、E2、P水平。

3.1.3 免疫功能指標 于治療前后采用流式細胞儀分別檢測2組患者血清T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+）比例，并計算CD4+/CD8+比值。

3.1.4 保胎成功率 隨訪至2組患者妊娠結(jié)束，記錄分娩、流產(chǎn)情況，統(tǒng)計保胎成功率，以孕28周+分娩為保胎成功。

3.2 療效判定標準 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]擬定療效判定標準。痊愈：治療5 d后陰道出血、下腹墜痛和腰部酸痛等癥狀消失，B超提示子宮大小、胚胎發(fā)育情況和孕周相符，孕12周胎兒正常發(fā)育；顯效：治療1周后陰道出血癥狀消失，下腹墜痛和腰部酸痛等癥狀顯著減輕或基本消失，B超提示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕周相符，孕12周胎兒正常發(fā)育；有效：治療10 d后陰道出血癥狀消失，下腹墜痛和腰部酸痛等癥狀有一定改善，B超提示子宮大小、胚胎發(fā)育情況和孕周大致相符，孕12周胎兒正常發(fā)育；無效：治療超過10 d后陰道出血癥狀仍未消失，下腹墜痛和腰部酸痛癥狀無明顯改善，B超提示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕周大致相符或偏小，孕12周胎兒發(fā)育不良或停止發(fā)育或流產(chǎn)。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者陰道出血、下腹墜痛、雙膝酸軟、倦怠乏力等中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（x-±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

3.4.2 2組患者治療前后性激素水平比較 治療前2組患者血清β-HCG、E2、P水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯升高（P＜0.05），治療組明顯高于照組（P＜0.05）。見表2。

3.4.3 2組患者治療前后免疫功能指標比較 治療前2組患者血清CD4+、CD8+T淋巴細胞亞 群比例、CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后2組患者CD8+T淋巴細胞亞群比例較治療前明顯升高（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后2組患者CD4+T淋巴細胞亞群比例、CD4+/CD8+比值均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后免疫功能指標比較（x-±s）

3.4.4 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.48%，明顯高于對照組的78.26%（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.4.5 2組患者保胎成功率比較 治療組順利分娩43例（其中足月分娩38例，早產(chǎn)5例），流產(chǎn)3例（其中2例為早期流產(chǎn)，1例為晚期流產(chǎn)），保胎成功率為93.48%（43/46）。對照組順利分娩35例（其中足月分娩30例，早產(chǎn)5例），流產(chǎn)11例（其中8例為早期流產(chǎn)，3例為晚期流產(chǎn)），保胎成功率為76.09%（35/46）。治療組保胎成功率明顯高于對照組（P＜0.05）。

4 討論

先兆流產(chǎn)的病因復雜多樣，其中內(nèi)分泌異常、免疫紊亂和子宮解剖結(jié)構(gòu)異常是臨床較為常見的病因。近年來隨著女性職場壓力和生活壓力的增加，精神心理因素及環(huán)境污染因素等導致早期先兆流產(chǎn)的現(xiàn)象愈發(fā)多見。地屈孕酮是臨床治療早期先兆流產(chǎn)的常用孕激素藥物，能改善患者內(nèi)分泌激素水平，對維持妊娠具有重要意義[10]，但仍有部分患者保胎效果不盡理想，且可能引起皮膚紅腫和瘙癢等不良反應。

先兆流產(chǎn)可歸屬于中醫(yī)學“胎動不安”“胎漏”等范疇，對該病的闡述可追溯至《脈經(jīng)》和《諸病源候論》。腎主生殖，為先天之本，人體臟腑陰陽與腎中陰陽的濡潤溫煦密不可分，腎氣旺盛是女子胞宮發(fā)育和胎兒孕育的重要基礎(chǔ)。本病的病機為女子素體陽虛，命火不足，或婚后房事不節(jié)，情志不調(diào)，精氣耗損，損傷腎氣，腎脈與沖任二脈緊密聯(lián)系，導致腎虛沖任不固，氣血不調(diào)，胎失所系，胎元不固，胎漏下血。由此可見，腎氣虛衰是導致胎動不安的關(guān)鍵病機，也是導致反復流產(chǎn)的重要病因，故筆者團隊以補腎安胎為主要治則，擬加味補腎安胎飲治療本病。本方為筆者團隊長期臨床用于治療腎虛滑胎、妊娠下血、胎動不安、胎萎不長等病的經(jīng)驗方，方中人參、白術(shù)藥對配伍共為君藥，使脾胃得益，氣血化生有源，養(yǎng)胎安胎，起到健脾益氣安胎的功效；杜仲、菟絲子、續(xù)斷、桑寄生均入肝腎，共為臣藥，補肝益腎、安胎止血、益腎精、強筋骨；益智仁、巴戟天和補骨脂暖腎固精、補腎助陽，共為佐藥；阿膠、艾葉補血養(yǎng)血、止血、暖宮安胎，共為使藥?，F(xiàn)代藥理學研究證實，續(xù)斷、杜仲兩種藥物治療先兆流產(chǎn)具有多成分多靶點的藥理作用機制，可調(diào)節(jié)雌激素分泌，促進補體、血管內(nèi)皮細胞生成[11]；菟絲子通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子平衡，改善先兆流產(chǎn)模型大鼠的妊娠結(jié)局[12]；杜仲、菟絲子、巴戟天的提取物具有免疫調(diào)節(jié)、增強免疫功能的作用[13-14]。

β-HCG、E2、P是孕婦維持妊娠的必備性激素，且與先兆流產(chǎn)發(fā)生密切相關(guān)，對β-HCG、E2、P水平的檢測有助于臨床診斷先兆流產(chǎn)和預測其發(fā)生風險[15-16]。此外有報道指出，早期先兆流產(chǎn)患者機體處于免疫紊亂狀態(tài)，可表現(xiàn)為CD4+T淋巴細胞增加和CD8+T淋巴細胞減少。CD4+T淋巴細胞增加可增強母體細胞免疫功能，導致胚胎免疫排斥反應增強，不利于繼續(xù)妊娠[17]；CD8+T淋巴細胞是起免疫負調(diào)節(jié)的殺傷、抑制性T細胞，能抑制CD4+T淋巴細胞介導的超敏反應，減輕對胚胎的排斥反應，有利于繼續(xù)妊娠。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者陰道出血、下腹墜痛、雙膝酸軟、倦怠乏力等癥狀均較治療前明顯改善，血清β-HCG、E2、P水平明顯提高，表明2種治療方案在緩解臨床癥狀和改善內(nèi)分泌激素水平方面均有積極效果，均有利于早期先兆流產(chǎn)患者維持妊娠和降低流產(chǎn)風險。治療組臨床癥狀、性激素水平改善程度顯著優(yōu)于對照組，臨床總有效率明顯高于對照組，表明與單用地屈孕酮治療相比，聯(lián)合加味補腎安胎飲在緩解臨床癥狀、改善內(nèi)分泌激素水平和增益臨床療效方面更有優(yōu)勢。治療后2組患者CD8+T淋巴細胞亞群比例明顯升高，CD4+T淋巴細胞亞群比例、CD4+/CD8+比值均較治療前明顯下降，表明2種治療方案均能改善免疫狀態(tài)，減輕機體對胚胎的排斥反應，有利于維持妊娠。治療后治療組CD8+T淋巴細胞亞群比例明顯高于同期對照組，CD4+T淋巴細胞亞群比例、CD4+/CD8+比值均明顯低于同期對照組，妊娠隨訪結(jié)果顯示治療組保胎成功率明顯高于對照組，表明與單用地屈孕酮治療相比，加用加味補腎安胎飲能改善免疫狀態(tài)和免疫耐受，為胎兒的繼續(xù)生長提供更有利條件，表現(xiàn)出更好的保胎效果。

綜上，在地屈孕酮治療基礎(chǔ)上加用加味補腎安胎飲能明顯緩解早期先兆流產(chǎn)患者臨床癥狀，具有較好的保胎作用，其機制與改善性激素水平以及免疫狀態(tài)和免疫耐受有關(guān)，值得進一步研究。本研究的不足主要體現(xiàn)在樣本量偏少，可能對數(shù)據(jù)結(jié)論造成一定干擾和偏倚，后續(xù)將繼續(xù)收集病例，并進行基礎(chǔ)研究以挖掘加味補腎安胎飲調(diào)節(jié)性激素和CD4+、CD8+T淋巴細胞比例的具體機制，以期為臨床推廣提供科學依據(jù)。