腦小血管病患者排尿功能紊亂與自主神經(jīng)功能的相關(guān)性研究

田雨，管玲，王伊龍

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一種主要累及腦內(nèi)的小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管的老齡相關(guān)的腦血管疾病，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮[1-2]。CSVD的臨床表現(xiàn)多樣，既可以引起急性卒中，也可以對(duì)患者的認(rèn)知、情緒、睡眠、步態(tài)及排尿功能產(chǎn)生影響，損害日常功能和降低生活質(zhì)量[3]。

包括尿頻、尿急、尿失禁、夜尿增多在內(nèi)的尿路刺激癥狀是中老年人乃至CSVD患者的常見癥狀。既往研究表明，CSVD患者在疾病早期就會(huì)出現(xiàn)排尿功能紊亂的癥狀，先于認(rèn)知功能的下降和步態(tài)障礙的發(fā)生[4]。尿路刺激癥狀也被稱為膀胱過度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB），是指一組以尿急、尿失禁為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，常伴有尿頻和夜尿增多[5]。既往研究僅評(píng)估CSVD患者排尿障礙的臨床癥狀，尚不清楚OAB在CSVD人群中的發(fā)生率。近來一項(xiàng)研究表明，OAB的發(fā)生與WMH體積相關(guān)，且這種關(guān)系獨(dú)立于年齡、高血壓、糖尿病等血管性因素[6]；然而，尚不明確OAB與其他的CSVD影像特征是否存在一定相關(guān)性。

盡管少部分研究已經(jīng)關(guān)注到引起CSVD患者排尿障礙的具體機(jī)制，但是這些研究多局限于腦結(jié)構(gòu)和腦功能的改變[7-8]。自主神經(jīng)功能廣泛分布于泌尿道的平滑肌，參與人體的排尿反射，目前尚未有證據(jù)表明自主神經(jīng)功能紊亂是否參與CSVD患者排尿障礙的發(fā)生[9]。

因此，本研究計(jì)劃納入存在CSVD影像改變的患者，對(duì)其排尿癥狀和自主神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，旨在探索OAB的發(fā)生與CSVD影像學(xué)征象的關(guān)系，并進(jìn)一步探索OAB的發(fā)生與CSVD患者自主神經(jīng)功能的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)性入組2020年1月—2021年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心血管神經(jīng)病學(xué)科診治的CSVD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）頭顱MRI可見CSVD影像學(xué)特征，具體為：①WMH，F(xiàn)azekas分級(jí)≥2級(jí)；②Fazekas分級(jí)=1級(jí)且有≥2個(gè)血管性危險(xiǎn)因素（如高血壓、2型糖尿病、脂蛋白代謝紊亂、肥胖、吸煙、飲酒等）；③Fazekas分級(jí)=1級(jí)且合并腔隙；④新發(fā)皮質(zhì)下腔隙性梗死。（3）簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死，病灶在DWI序列呈高信號(hào)且直徑＞20 mm；②急性腦出血；③神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森綜合征等；④非血管源性WMH，如多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)發(fā)育不良；⑤泌尿系統(tǒng)疾病病史，如反復(fù)尿路感染、腫瘤、腎炎、腎囊腫等；⑥泌尿系統(tǒng)損傷，包括腎臟、輸尿管、膀胱、尿道部位的開放性或閉合性損傷；⑦泌尿系統(tǒng)相關(guān)支配神經(jīng)損傷，如骶叢分支損傷等。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的臨床信息，包括人口學(xué)特征（年齡、性別）、既往病史（高脂血癥、2型糖尿病、高血壓、卒中或TIA、腦出血、冠心病、反復(fù)頭痛）、吸煙和酗酒史。同時(shí)采用mRS、NIHSS、MoCA和MMSE對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2 排尿功能障礙評(píng)估 排尿功能障礙采用膀胱過度活動(dòng)癥評(píng)分表（overactive bladder syndrome score，OABSS）進(jìn)行評(píng)估，詢問患者是否存在尿頻、夜尿、尿急和尿失禁四大癥狀以及癥狀的嚴(yán)重程度[10]。當(dāng)患者尿急評(píng)分＞2分，且OABSS總分＞3分，符合OAB的診斷。

1.2.3 自主神經(jīng)功能評(píng)估 自主神經(jīng)功能主要由心率變異性（heart rate variability，HRV）參數(shù)反映，包括時(shí)域分析指標(biāo)和頻域分析指標(biāo)[11]。

時(shí)域分析采用深圳博英科技有限公司的5導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀在患者入組72 h內(nèi)采集早8：00—次日8：00共24 h的心電數(shù)據(jù)，獲取全部正常竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of all normal R-R intervals，SDNN）、每5 min正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDNN INDEX）、全部正常相鄰R-R間期差值的均方根（root mean square differences of successive R-R intervals，RMSSD）、相鄰兩個(gè)正常竇性R-R間期之差＞50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)的百分比（percentage of R-R intervals with>50 ms of variation，pNN50）、三角指數(shù)。

頻域分析分為長時(shí)程頻域分析和短時(shí)程頻域分析。長時(shí)程頻域分析參數(shù)包括極低頻功率（very low frequency，VLF）、低頻功率（low frequency，LF）和高頻功率（high frequency，HF），采集方法同時(shí)域分析。短時(shí)程頻域分析使用美國BIOPAC公司生產(chǎn)的MP150型7導(dǎo)聯(lián)心電記錄儀對(duì)患者進(jìn)行15 min心電數(shù)據(jù)采集。使用Acqknowledge 4.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，分析每5 min的心電數(shù)據(jù)得到相應(yīng)的HRV參數(shù)，3組HRV參數(shù)取平均值后得到最終的短時(shí)程頻域分析參數(shù)。HRV參數(shù)包括VLF、LF、HF、總功率（total power，TP）、標(biāo)準(zhǔn)化低頻功率（LFn）、標(biāo)準(zhǔn)化高頻功率（HFn）、低頻功率與高頻功率比值（LF/HF）。所有采集均在患者入組72 h內(nèi)進(jìn)行，時(shí)間為14：00—17：00，受檢期間患者保持清醒、平臥位以及平靜呼吸狀態(tài)。

1.2.4 腦小血管病影像評(píng)估 所有入組患者均完成頭顱MRI掃描，序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、SWI和DWI。CSVD影像特征由同一位神經(jīng)?？漆t(yī)師獨(dú)立完成，影像判讀過程中不接觸患者的臨床資料，以達(dá)到盲評(píng)的目的。

CSVD的影像特征依據(jù)2013年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[12]。WMH采用Fazekas評(píng)分（0～6分）進(jìn)行評(píng)估，分為腦室旁WMH（periventricular WMH，PWMH）和深部WMH（deep WMH，DWMH）。重度WMH定義為Fazekas評(píng)分5～6分，重度PWMH和重度DWMH定義為Fazekas評(píng)分2～3分。EPVS分為基底節(jié)區(qū)EPVS（basal ganglia EPVS，BG-EPVS）和半卵圓中心EPVS（centrum semiovale EPVS，CS0-EPVS），使用半定量量表（0～4分）進(jìn)行評(píng)估，重度EPVS定義為3～4分（>20個(gè)）。評(píng)估患者是否存在腔隙、新發(fā)皮質(zhì)下腔隙性梗死和CMBs。腦萎縮采用全腦皮質(zhì)萎縮（global cortical atrophy，GCA）量表進(jìn)行評(píng)估。

CSVD疾病負(fù)荷采用4分法：①若PWMH=3級(jí)或DWMH≥2級(jí)，計(jì)1分；②BG-EPVS≥2級(jí)，計(jì)1分；③存在腔隙，計(jì)1分；④存在CMBs，計(jì)1分?？偡譃?分[13]。重度CSVD定義為疾病負(fù)荷評(píng)分3～4分，輕中度CSVD定義為疾病負(fù)荷評(píng)分1～2分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。使用偏相關(guān)分析探索排尿障礙癥狀與HRV參數(shù)的相關(guān)性。結(jié)合單因素分析結(jié)果，既往研究顯示年齡和性別與排尿功能障礙密切相關(guān)，因此將年齡和性別作為混雜變量進(jìn)行校正。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入75例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的CSVD患者，其中4例患者未完善OABSS測(cè)評(píng)，僅71例納入一般結(jié)果分析中。根據(jù)OABSS，共17例（23.9%）患者符合臨床OAB的診斷標(biāo)準(zhǔn)。與非OAB組相比，OAB組CSVD患者年齡更大[（66.5±10.1）歲vs.（57.6±10.8）歲，P=0.003]、男性更少[8例（47.1%）vs.43例（79.6%），P=0.009]，余既往史及認(rèn)知功能評(píng)估等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 OAB組與非OAB組CSVD患者一般資料的比較

2.2 腦小血管病影像特征 因3例患者缺乏完整的影像數(shù)據(jù)或質(zhì)量問題，僅68例患者納入影像分析。OAB組CSVD患者具有更為嚴(yán)重的WMH（76.5%vs.49.0%，P=0.048），其他CSVD影像特征及CSVD疾病負(fù)荷評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 OAB組與非OAB組CSVD患者影像特征的比較

2.3 心率變異性 共計(jì)64例CSVD患者具有完整的HRV數(shù)據(jù)、排尿功能評(píng)估和影像資料，最終納入排尿功能障礙和自主神經(jīng)功能的關(guān)系分析中。OAB組與非OAB組CSVD患者HRV參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 OAB組與非OAB組CSVD患者HRV參數(shù)的比較

2.4 相關(guān)性分析 校正年齡和性別的偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，RMSSD、pNN50與OABSS總分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。此外，RMSSD與急迫性尿失禁評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），pNN50與夜間排尿次數(shù)和急迫性尿失禁評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），LF/HF與尿急評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）（表4）。

表4 排尿功能障礙與HRV參數(shù)的相關(guān)性分析

3 討論

本研究首次在中國CSVD患者中評(píng)估OAB的發(fā)生率，并分析排尿障礙與不同CSVD影像特征及疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，約1/4的CSVD患者存在OAB，合并OAB的CSVD患者年齡更大、女性更多、WMH更嚴(yán)重。此外，本研究進(jìn)一步分析在CSVD患者中HRV參數(shù)與OAB臨床診斷的相關(guān)性，試圖探索引起CSVD患者排尿功能障礙的潛在機(jī)制和可能的干預(yù)靶點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，在CSVD患者中，包括尿頻、夜尿增多、尿急、尿失禁在內(nèi)的OAB與RMSSD和pNN50兩項(xiàng)HRV參數(shù)有關(guān)，提示自主神經(jīng)功能紊亂可能與CSVD患者的排尿障礙存在一定的相關(guān)性。

排尿功能障礙是中老年人群常見的生活困擾，在40歲以上的亞洲人群中其發(fā)生率為12.4%，已經(jīng)成為引起中老年人功能殘疾的主要原因之一。在CSVD人群中，排尿功能障礙的發(fā)生率更高，卻常常因?yàn)槠渌呐R床癥狀顯著而被忽視。一項(xiàng)關(guān)于WMH的大型隊(duì)列研究顯示，超過70%的WMH患者存在至少1種排尿功能障礙的臨床表現(xiàn)，超過60%的WMH患者存在夜尿增多，超過20%的WMH患者存在尿頻、尿急及尿失禁[14-15]。一項(xiàng)關(guān)于日本老年人群的小樣本研究結(jié)果顯示，超過80%的WMH患者會(huì)出現(xiàn)膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)，而無WMH的患者膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)發(fā)生率僅為8%[7]。一項(xiàng)研究分析WMH提示與排尿癥狀的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)WMH提示與急迫性尿失禁顯著相關(guān)。OAB是一組在無明顯尿路感染或其他疾病情況下，以尿急為主要臨床特征，伴或不伴急迫性尿失禁，常伴尿頻和夜尿增多的臨床癥候群[16]。在本研究中，超過20%的CSVD患者均符合臨床OAB的診斷，提示超過20%的CSVD患者受到以尿急為主的排尿障礙困擾，這與近來一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)約24%的WMH患者受到OAB的困擾相符[6]。本研究僅發(fā)現(xiàn)合并OAB的CSVD患者具有更嚴(yán)重的WMH，也與上述研究的結(jié)果相符。本研究未發(fā)現(xiàn)其他CSVD影像特征及疾病負(fù)荷與OAB相關(guān)，這與一項(xiàng)既往在中國社區(qū)人群中開展的研究結(jié)果相似，該研究結(jié)果提示CSVD影像特征（包括腔隙、CMBs、EPVS）與排尿障礙無關(guān)[17]。本研究尚未發(fā)現(xiàn)腦萎縮程度在合并與不合并OAB的CSVD患者間存在差異，而既往報(bào)道提示腦體積減小和腦萎縮與CSVD人群排尿障礙有關(guān)，推測(cè)原因可能有以下幾點(diǎn)：①樣本量較少；②本研究僅通過腦萎縮視覺分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，未來應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行更為精確的腦體積定量評(píng)估。

自主神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布于泌尿道平滑肌，多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病排尿障礙的發(fā)生均已被證實(shí)與自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)[18-19]。同時(shí)，CSVD患者已被證實(shí)存在自主神經(jīng)功能紊亂[20]，因此，研究者假設(shè)CSVD通過引起患者自主神經(jīng)功能紊亂而導(dǎo)致排尿功能紊亂。本研究使用HRV參數(shù)反映CSVD患者的自主神經(jīng)功能，試圖尋找引起CSVD患者排尿障礙的可能機(jī)制和未來可能的干預(yù)靶點(diǎn)。本研究樣本量較小，暫未發(fā)現(xiàn)存在OAB的CSVD患者與非OAB患者之間HRV參數(shù)水平存在差異。但是OAB患者的多項(xiàng)HRV參數(shù)（如長時(shí)程VLF、LF、HF）低于非OAB組，提示可能存在自主神經(jīng)衰弱，未來仍需要在擴(kuò)大樣本的前瞻性隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RMSSD和pNN50兩項(xiàng)HRV參數(shù)與CSVD患者的排尿障礙相關(guān)，且不同的HRV參數(shù)與不同的排尿障礙癥狀有關(guān)。這提示自主神經(jīng)功能紊亂可能參與CSVD患者排尿障礙的發(fā)生，對(duì)CSVD引起的排尿障礙起到一定的中介作用，未來或許可以通過迷走神經(jīng)刺激等干預(yù)自主神經(jīng)功能的方式改善CSVD患者的排尿癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量。

人體的排尿反射活動(dòng)會(huì)有包括腦、脊髓、周圍神經(jīng)節(jié)等多級(jí)神經(jīng)元的復(fù)雜參與，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部位，如島葉、額葉、前扣帶回等，均參與排尿反射的調(diào)控中[21]。Kuchel等[7]發(fā)現(xiàn)右側(cè)額葉和右側(cè)額葉下區(qū)域的WMH體積與尿失禁的嚴(yán)重程度有關(guān)。Tadic等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在存在排尿障礙的WMH患者中，區(qū)域激活現(xiàn)象隨著WMH嚴(yán)重程度的增加逐漸變得更為明顯，且在額葉最為突出，提示特定部位的腦白質(zhì)損傷可能會(huì)通過影響特定腦區(qū)的腦網(wǎng)絡(luò)連接而影響排尿反射通路，引起排尿功能紊亂。此外，唐明煜等[17]發(fā)現(xiàn)合并尿失禁的CSVD患者存在海馬旁區(qū)萎縮，提示局部海馬萎縮可能與排尿障礙有關(guān)。以上均提示累及腦內(nèi)特定解剖部位的病變是引起CSVD患者排尿功能障礙的主要原因。

本研究是國內(nèi)外首次在CSVD患者中探索排尿功能障礙與自主神經(jīng)功能相關(guān)性的研究。但是本研究是一項(xiàng)單中心研究，樣本量較小，獲得的結(jié)論仍需進(jìn)一步在多中心、大樣本的臨床隊(duì)列中驗(yàn)證。本研究為一項(xiàng)橫斷面研究，僅可推斷CSVD患者的排尿功能障礙與自主神經(jīng)功能紊亂存在一定相關(guān)性，在驗(yàn)證因果假說時(shí)仍需要對(duì)患者進(jìn)行長時(shí)間的隨訪。此外，本研究僅通過量表形式進(jìn)行排尿功能障礙的評(píng)估，具有一定的主觀性，未來需要進(jìn)一步利用尿流動(dòng)力學(xué)檢查客觀評(píng)估患者的排尿功能。

在CSVD患者中，部分HRV參數(shù)與OAB的嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性，提示自主神經(jīng)功能可能參與CSVD患者排尿功能障礙的發(fā)生。

【點(diǎn)睛】本研究首次在腦小血管病人群中發(fā)現(xiàn)排尿障礙與心率變異性的相關(guān)性，提示自主神經(jīng)功能紊亂可能是腦小血管病患者出現(xiàn)排尿障礙的機(jī)制之一。