卒中：回眸2022

熊云云，霍曉川，賈白雪，濮月華，李光碩，王利圓，程絲，郝曼均，王擁軍，2，，5，6，7

回首2022年，國內(nèi)外腦血管病研究者在卒中的院前轉(zhuǎn)運、再灌注治療及合并用藥、神經(jīng)保護、二級預防和基因相關藥物研發(fā)等領域取得了不少突破。2023年伊始，我們共同回顧過去一年卒中領域的重大進展，找尋未來卒中研究的道路。

1 獨辟蹊徑：院前轉(zhuǎn)運新模式或能改進偏遠地區(qū)患者就診流程

對于大血管閉塞性缺血性卒中來說，越早接受血管內(nèi)治療，患者獲益的可能就越大[1]。然而，偏遠地區(qū)的初級卒中中心往往不具備開展血管內(nèi)治療的能力，從而造成患者治療的延誤。在這種情況下，將疑似大血管閉塞患者繞過初級卒中中心直接轉(zhuǎn)運至能開展血管內(nèi)治療的綜合卒中中心可能是更有效的策略。

2022年5月，西班牙Marc Ribo教授團隊[2]在JAMA發(fā)表了RACECAT研究的結(jié)果。該研究是多中心、基于人群的整群隨機對照試驗，在加泰羅尼亞當?shù)刈渲兄行臒o法開展血管內(nèi)治療的非城市地區(qū)納入1401例院前急救中疑似大血管閉塞所致卒中患者，其中688例直接轉(zhuǎn)運至可開展血管內(nèi)治療的綜合卒中中心（確診為缺血性卒中或TIA者482例），713例首診于當?shù)爻跫壸渲兄行?，之后再轉(zhuǎn)運至綜合卒中中心（確診為缺血性卒中或TIA者467例）。研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪90 d時，直接轉(zhuǎn)運至綜合卒中中心組與首診于初級卒中中心組的mRS評分差異無統(tǒng)計學意義[3（2～5）分vs.3（2～5）分，校正OR1.03，95%CI0.82～1.29]（圖1）。

圖1 RACECAT研究中不同轉(zhuǎn)運方式組患者3個月隨訪時mRS評分分布

RACECAT研究結(jié)果提示，在加泰羅尼亞的非城市地區(qū)，對于大動脈閉塞性卒中患者來說，直接轉(zhuǎn)運至綜合卒中中心和首診于初級卒中中心再轉(zhuǎn)運至綜合卒中中心兩種轉(zhuǎn)運方式在90 d功能結(jié)局方面差異沒有統(tǒng)計學意義，但該結(jié)論需要在其他地區(qū)和場景下進行更多的試驗驗證。

同期JAMA還發(fā)表了德國Hubert等[3]針對飛行介入團隊的研究結(jié)果。Hubert團隊于2021年提出卒中急救的飛行介入團隊模式，即將患者轉(zhuǎn)運到最近的具備卒中單元、導管室和停機坪的初級卒中中心，如果患者具備血管內(nèi)治療指征，則介入團隊緊急坐直升機至初級卒中中心開展血管內(nèi)治療。該研究為非隨機、未設盲的對照研究，對比了飛行介入團隊模式與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運模式對缺血性卒中患者介入治療延誤時間和預后的影響。研究共納入157例患者，72例患者進行飛行介入團隊治療，其中60例（83%）接受了血管內(nèi)治療；85例進行傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運，其中57例（67%）接受了血管內(nèi)治療。結(jié)果顯示，飛行介入團隊組從決定采取血管內(nèi)治療到開始治療的時間中位數(shù)為58（51～71）min，而傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運組為148（124～177）min，兩組差值為90 min（95%CI75～103 min，P＜0.001）。3個月隨訪時，兩組接受血管內(nèi)治療患者的mRS評分差異沒有統(tǒng)計學意義[3（2～6）分vs.3（2～5）分，校正OR1.91，95%CI0.96～3.88，P=0.07]（圖2）。

圖2 飛行介入團隊與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運兩種轉(zhuǎn)運模式患者的3個月mRS評分分布

不過，Hubert等的研究樣本量較小，因此對其結(jié)果的解讀需謹慎。另外，對該研究納入的全部人群（包括未接受介入治療的患者）的事后分析顯示，飛行介入團隊組的3個月臨床預后優(yōu)于傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運組。該研究表明飛行介入團隊模式可以減少血管內(nèi)治療前延誤，因此可以考慮應用于卒中的院前轉(zhuǎn)運，但該模式對患者功能預后的影響及其在其他地區(qū)的適用性都需要更多研究的支持。

以上研究提示，將偏遠地區(qū)疑似大血管閉塞性卒中患者繞過初級卒中中心直接轉(zhuǎn)運至綜合卒中中心并沒有改善患者的預后，不過飛行介入團隊模式明顯減少了急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療的延誤。

JAMA同期刊登了哈佛醫(yī)學院Zachrison教授等[4]對上述兩項研究的述評，指出院前轉(zhuǎn)運是整個卒中醫(yī)療體系的重要一環(huán)，上述兩項研究無論是患者轉(zhuǎn)運還是醫(yī)師飛行，都創(chuàng)新了轉(zhuǎn)運模式，為解決偏遠地區(qū)醫(yī)療資源不足的難題進行了有益的探索。新模式的實行還需要考慮人力物力、轉(zhuǎn)運時間、醫(yī)療條件等多種因素的影響，未來需要更多的探索介入治療前轉(zhuǎn)運流程的研究來尋找針對不同地區(qū)、不同場景、不同人群的最適宜的轉(zhuǎn)運模式。除了院前轉(zhuǎn)運，針對卒中醫(yī)療體系的其他環(huán)節(jié)，如院前識別、院前評估乃至血管內(nèi)治療公平可及性的新模式、新措施的探索，也將為整個卒中診療體系的改進提供新思路。

2 曙光初現(xiàn)：替奈普酶將開創(chuàng)靜脈溶栓的新格局

阿替普酶是腦血管病領域唯一具有確切循證醫(yī)學證據(jù)的靜脈溶栓藥物，然而阿替普酶溶栓的血管再通率和預后并不理想。從2010年開始，第三代溶栓藥物替奈普酶（tenecteplase，TNK）嶄露頭角。已經(jīng)有多項研究對比了標準劑量阿替普酶與TNK在缺血性卒中靜脈溶栓治療中的安全性與有效性，但目前尚缺乏大型Ⅲ期臨床隨機對照試驗的證據(jù)。

既往一項針對缺血性卒中的TNK Ⅲ期臨床試驗——NOR-TEST，由挪威的Kvistad團隊[5]牽頭開展。該試驗采用隨機對照、開放標簽、多中心、盲法評價、優(yōu)效性設計，共納入1100例患者，對比了高劑量TNK（0.4 mg/kg）與標準劑量阿替普酶的溶栓結(jié)局，發(fā)現(xiàn)兩種溶栓藥物組的90 d良好功能結(jié)局（mRS評分0～1分）率差異沒有統(tǒng)計學意義（OR1.08，95%CI0.84～1.38，P=0.52）。NOR-TEST試驗的陰性結(jié)果可能是由于入組患者的神經(jīng)功能缺損較輕（NIHSS評分中位數(shù)為4分），且25%的入組患者是TIA或假性卒中。為進一步探索中重度卒中（NIHSS評分≥6分）患者應用TNK的有效性和安全性，在NOR-TEST試驗2A部分中，研究者采用了隨機對照、開放標簽、多中心、盲法評價、非劣效性的研究設計，計劃在至少1036例中重度卒中患者中驗證TNK的療效[6]。最終試驗因兩組安全性事件失衡而提前終止，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.4 mg/kg TNK與標準劑量阿替普酶相比，顯著降低了中重度卒中患者90 d良好功能結(jié)局的比例[32%（31/96）vs.51%（52/101），未校正OR0.45，95%CI0.25～0.80，P=0.0064]（圖3），同時增加患者顱內(nèi)出血風險。NOR-TEST試驗2A部分的結(jié)果提示，在缺血性卒中患者中應謹慎應用0.4 mg/kg劑量的TNK靜脈溶栓，NOR-TEST試驗的2B部分正在探索0.25 mg/kg劑量的TNK與標準劑量阿替普酶治療中重度卒中的有效性和安全性。

圖3 NOR-TEST試驗2A部分替奈普酶組和阿替普酶組的90 d mRS評分分布

加拿大Menon教授[7]牽頭的AcT試驗是一項開放標簽、多中心、非劣效性、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，入組發(fā)病4.5 h內(nèi)的有神經(jīng)功能缺損的成年急性缺血性卒中患者并1∶1隨機分配到0.25 mg/kg TNK組或0.9 mg/kg阿替普酶組。研究納入1600例患者，其中1577例接受了意向性治療，TNK組806例，阿替普酶組771例，最終，TNK組有36.9%（296/802）的患者達到了90～120 d良好功能結(jié)局（mRS評分0～1分），這個比例在阿替普酶組為34.8%（266/765），未校正RD2.1%（95%CI－2.6%～6.9%），95%CI下限達到了預設的－5%的非劣效界值（圖4）。在安全性方面，兩組24 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率和90 d死亡率差異均無統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果提示，0.25 mg/kg TNK溶栓的90 d功能結(jié)局不劣于標準劑量阿替普酶，甚至有趨于優(yōu)效的傾向，并且不增加顱內(nèi)出血風險。

圖4 AcT試驗中阿替普酶組和替奈普酶組90～120 d mRS評分分布

AcT試驗是迄今為止進行的最大規(guī)模的缺血性卒中TNK溶栓試驗，其納入患者的條件接近真實臨床環(huán)境，為采用0.25 mg/kg TNK對發(fā)病4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者進行靜脈溶栓提供了高質(zhì)量的循證證據(jù)。

隨著AcT等試驗結(jié)果的發(fā)表，TNK成為未來可期的溶栓新星。挪威的Sandset教授和美國的Tsivgoulis教授[8]共同對AcT研究進行了述評，指出AcT研究聯(lián)合真實世界的數(shù)據(jù)，為0.25 mg/kg劑量TNK溶栓的安全性和有效性提供了強有力的證據(jù)。盡管TNK對超時間窗及醒后卒中患者的療效仍未確定，但對于4.5 h標準時間窗內(nèi)患者的溶栓治療，目前TNK的研究結(jié)果可能會改變相關臨床指南的推薦以及后續(xù)溶栓試驗的方案。

目前全球范圍內(nèi)已有26個國家或地區(qū)開展了超過60項TNK治療缺血性卒中的研究，20余項TNK溶栓相關的研究正在探尋TNK治療輕型卒中、醒后或發(fā)病時間不明卒中、大動脈閉塞性卒中、后循環(huán)卒中的有效性和安全性，以及TNK在卒中后橋接取栓、動脈溶栓和移動卒中單元中應用的效果，這些研究成果將進一步解決TNK溶栓適用人群與新模式的問題。在阿替普酶臨床應用近30年后的今天，TNK靜脈溶栓時代即將到來。

3 峰回路轉(zhuǎn)：靜脈溶栓橋接機械取栓仍然是首選

在前循環(huán)大血管閉塞所致缺血性卒中患者中，直接取栓是否不劣于橋接取栓是近年來腦血管領域的熱點話題。“卒中：回眸2020”和“卒中：回眸2021”已經(jīng)解讀了既往4項相關的大型臨床試驗：來自中國的DIRECT-MT和DEVT兩項研究發(fā)現(xiàn)，直接取栓的效果不劣于靜脈溶栓橋接取栓[9-10]；來自日本的SKIP研究和歐洲的MR CLEAN-NO IV研究則沒有顯示出直接取栓的非劣效性或優(yōu)效性[11-12]。2022年，另外兩項直接取栓對比橋接取栓的大型試驗發(fā)布了研究結(jié)果。

澳大利亞的Mitchell和Yan[13]牽頭的DIRECT-SAFE研究是一項國際多中心、隨機對照、開放標簽、終點盲法、非劣效性臨床試驗。該研究共入組了295例發(fā)病4.5 h內(nèi)的顱內(nèi)大動脈閉塞患者，結(jié)果顯示，在90 d功能結(jié)局方面，直接取栓組和橋接取栓組分別有55%（80/146）和61%（89/147）的患者達到了mRS評分0～2分（意向治療集RD－0.051，95%CI－0.16～0.059），沒有達到預設的非劣效界值（-10%），未能證實直接取栓治療的非劣效性（圖5）。兩組的死亡率、sICH發(fā)生率等安全性結(jié)局差異無統(tǒng)計學意義。該研究未能證明直接取栓非劣效于橋接治療，提示相關指南應推薦橋接取栓治療作為標準治療。

圖5 DIRECT-SAFE研究中直接取栓組和橋接治療組的90 d mRS評分分布

Fischer等[14]發(fā)起的SWIFT-DIRECT研究是一項來自歐洲和加拿大的多中心、隨機對照、非劣效性研究，共入組了423例患者，其中408例被納入主要有效性結(jié)局分析。在90 d隨訪時，直接取栓組有57%（114/201）的患者達到良好功能預后，橋接治療組有65%（135/207）的患者達到良好功能預后（校正RD－7.3%，95%CI－16.6%～2.1%），單側(cè)95%CI低限（－15.1%）未達到預設的非劣效界值（－12%）（圖6）。此外，直接取栓組血管成功再通的比例低于橋接治療組[91%（182/201）vs.96%（199/207），RD－5.1%，95%CI－10.2%～0，P=0.047]。該研究也未證實直接取栓相對橋接治療的非劣效性，說明不能跨過靜脈溶栓直接取栓。

圖6 SWIFT-DIRECT研究中直接取栓組和橋接治療組的90 d mRS評分分布

上述兩項研究均未能證實在急性大動脈閉塞患者中，直接取栓治療不劣于橋接治療，因此，橋接治療仍然是大血管閉塞患者的首選治療方式。Khatri教授[15]同期的述評分析，靜脈溶栓有取栓前再通作用，對于取栓困難的血管（如血管迂曲）以及遠端栓子的清除有優(yōu)勢。另外，橋接治療可提高機械取栓的成功率，這使得靜脈溶栓成為取栓前不可跳過的環(huán)節(jié)?；仡櫳鲜?項試驗，了解其結(jié)果不同的同時也應注意到其研究人群的異質(zhì)性，包括地區(qū)、病因、人種等，不同經(jīng)濟水平國家的醫(yī)療流程也存在差異。此外，預設的非劣效界值與臨床實際價值之間的差異也值得深入分析和探討。

上述研究很少納入院間轉(zhuǎn)診患者，另外，溶栓藥物、取栓裝置和取栓前診治流程的更新也會影響直接取栓和橋接取栓的結(jié)果。針對TNK橋接治療與直接取栓的BRIDGE-TNK研究（NCT04733742）和DIRECT-TNK研究（NCT05199194）也正在進行中，期望這兩項研究的成果為該領域的治療決策提供更充足的證據(jù)。

4 開拓創(chuàng)新：反向橋接提高有效再灌注

在既往取栓的隨機對照試驗中，血管內(nèi)治療后血管再通率雖然達到70%以上，但90 d良好預后率卻不足50%[16-17]。微循環(huán)再灌注不良可能是導致患者在血管再通后仍然預后不良的原因[18]。動脈溶栓治療可能是改善微循環(huán)灌注的方法。CHOICE是一項臨床ⅡB期的多中心、雙盲、隨機對照試驗，由西班牙的Chamorro教授團隊[19]發(fā)起，探討了取栓成功再通后輔助動脈內(nèi)阿替普酶治療能否改善患者的預后。該研究計劃每組納入100例受試者，最終因為新型冠狀病毒感染疫情導致入組緩慢以及藥物供應問題而提前終止，最終共有113例患者隨機接受治療。結(jié)果顯示，阿替普酶組和安慰劑組中90 d mRS評分0～1分的患者比例分別為59.0%（36/61）和40.4%（21/52），校正RD18.4%（95%CI0.3%～36.4%，P=0.047）（圖7）。同時，阿替普酶組的出血風險更低，24 h內(nèi)發(fā)生sICH的風險和90 d死亡率也更低。該研究結(jié)果首次證實對于機械取栓術后成功再灌注的急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，聯(lián)合動脈內(nèi)阿替普酶溶栓治療較安慰劑可獲得更好的90 d功能預后。

圖7 CHOICE研究中阿替普酶組和安慰劑組的90 d mRS評分分布

美國的Khatri教授[20]指出，CHOICE試驗支持取栓成功再通后應用動脈溶栓的治療策略，但由于CI較寬，且試驗提前終止，樣本量較小，其結(jié)論仍需更大樣本量的研究來證實。不過，作為Ⅱ期探索性試驗，CHOICE打開了改善微循環(huán)的治療思路。動脈溶栓對患者功能預后的改善可能是通過改善微循環(huán)來實現(xiàn)的，尋找新的改善微循環(huán)灌注的溶栓、抗栓及抗炎藥物值得進一步探索。

5 知難而進：大面積腦梗死首添機械取栓證據(jù)

由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，對于ASPECTS評分＜6分或梗死核心體積＞70 mL的大梗死核心患者，既往指南并未推薦進行機械取栓治療。有薈萃分析顯示大梗死核心患者也可能從機械取栓中獲益[21]?？紤]到大梗死核心患者很難獲得較好的功能結(jié)局，且更易出現(xiàn)腦疝、出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥，因此對此類患者進行機械取栓須謹慎評估血管再通帶來的獲益和風險，這也對相關臨床試驗設計提出了更高的要求。

2022年，日本的Morimoto教授團隊[22]進行的RESCUE-Japan LIMIT試驗率先帶來了好消息。這項多中心、開放標簽、終點盲法評價的隨機對照試驗入組了203例前循環(huán)大血管閉塞所致大梗死核心（MRI DWI序列ASPECTS評分3～5分）患者。90 d隨訪顯示，血管內(nèi)治療組mRS評分0～3分的患者比例為31.0%（31/100），藥物治療組為12.7%（13/102），RR2.43（95%CI1.35～4.37，P=0.002）（圖8）。血管內(nèi)治療組腦出血發(fā)生率為58.0%（58/100），藥物治療組為31.4%（32/102），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。血管內(nèi)治療組和藥物治療組sICH發(fā)生率和死亡率相似。該試驗結(jié)果表明，對于ASPECTS評分3～5分的患者，血管內(nèi)治療的功能結(jié)局優(yōu)于藥物保守治療，但會增加出血風險。

圖8 RESCUE-Japan LIMIT試驗中血管內(nèi)治療組和藥物治療組90 d mRS評分分布

需要注意的是，RESCUE-Japan LIMIT試驗與其他取栓試驗存在一些區(qū)別，如該試驗對良好功能結(jié)局的定義為mRS評分0～3分，而其他取栓試驗對良好功能結(jié)局的定義多為mRS評分0～2分；該試驗篩選患者梗死核心大小的ASPECTS評分主要基于MRI檢查結(jié)果，而不是CT的影像結(jié)果。RESCUE-Japan LIMIT試驗采用頭顱MRA評估大血管閉塞，可能會高估血管閉塞的程度，因此可能會納入部分CTA檢查中僅為嚴重血管狹窄而非血管閉塞的患者。另外，該試驗中溶栓比例和阿替普酶的劑量（0.6 mg/kg）偏低[23-24]。

總體來說，RESCUE-Japan LIMIT試驗打破了大梗死核心患者取栓治療的禁區(qū)，將使更多的患者可以通過取栓治療獲益，期待開展更多研究以加深對大梗死核心取栓的認識。

6 柳暗花明：基底動脈機械取栓明確獲益

與前循環(huán)取栓研究的如火如荼相比，后循環(huán)取栓的臨床試驗連續(xù)遇冷。但后循環(huán)卒中，特別是基底動脈閉塞的后循環(huán)卒中患者有更高的死亡和致殘風險，因此基底動脈閉塞患者的機械取栓治療仍值得深入研究。真實世界隊列研究提示基底動脈閉塞患者可以從機械取栓治療中獲益[25-26]。那么，通過設計良好的臨床試驗獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)成了基底動脈閉塞取栓的研究重點。

BAOCHE研究由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院吉訓明教授[27]牽頭開展，旨在評價對發(fā)病6～24 h的基底動脈閉塞患者采用動脈機械取栓治療的有效性和安全性。該研究為多中心、開放標簽、終點盲法評價的隨機對照臨床試驗。研究原計劃納入318例患者，但由于中期試驗證實了機械取栓的有效性，入組被提前終止。在納入統(tǒng)計分析的217例患者中，取栓組和對照組分別有46%（51/110）和24%（26/107）的患者達到主要療效終點（90 d mRS評分0～3分），組間差異有統(tǒng)計學意義（校正RR1.81，95%CI1.26～2.60，P＜0.001）。在安全性結(jié)局方面，取栓組sICH的發(fā)生率為6%（6/102），高于對照組的1%（1/88），RR5.18（95%CI0.64～42.18）（圖9）。取栓組90 d死亡率為31%（34/110），對照組為42%（45/107），校正RR0.75（95%CI0.54～1.04）。BAOCHE研究的結(jié)果表明，在基底動脈閉塞6～24 h內(nèi)，機械取栓治療相比標準藥物治療可以為患者帶來更好的90 d功能結(jié)局，但會增加圍手術期并發(fā)癥和顱內(nèi)出血風險。

圖9 BAOCHE研究中取栓組和對照組的90 d mRS評分分布

ATTENTION試驗由中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院的劉新峰和胡偉教授[28]牽頭開展，旨在評價基底動脈閉塞12 h內(nèi)機械取栓治療的有效性和安全性。該研究為多中心、開放標簽、終點盲法評價的隨機對照臨床試驗，將入組患者以2∶1的比例隨機分配至機械取栓組或藥物治療組。研究共入組340例意向治療患者，其中機械取栓組226例，藥物治療組114例。機械取栓組中46%（104/226）的患者和藥物治療組中23%（26/114）的患者達到了90 d mRS評分0～3分，校正RR2.06（95%CI1.46～2.91，P＜0.001）（圖10）。取栓組有5%（12/226）的患者發(fā)生了sICH，藥物治療組無sICH發(fā)生。該研究最終表明，基底動脈閉塞12 h內(nèi)進行機械取栓治療可改善患者的功能結(jié)局，但同時也會增加圍手術期顱內(nèi)出血風險。

圖10 ATTENTION研究中機械取栓組和藥物治療組的90 d mRS評分分布

上述兩項基底動脈取栓試驗與其他相關試驗相比，大動脈粥樣硬化的比例更高，由此帶來的血管成形術或支架置入治療的比例也更高。另外，這兩項試驗中靜脈溶栓的比例更低。因此這兩項試驗的證據(jù)對顱內(nèi)大動脈粥樣硬化患病率高且靜脈溶栓使用率低的人群似乎最有力。以上兩項試驗證實血管內(nèi)取栓治療可使急性基底動脈閉塞患者明顯獲益，填補了后循環(huán)大血管閉塞性卒中血管內(nèi)治療缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)的空白。

7 精益求精：機械取栓圍手術期藥物研究的新思路

機械取栓已經(jīng)成為缺血性卒中急性期的一線治療方案，其血管再通率達到70%以上，但患者的90 d良好功能結(jié)局還有很大的提升空間。目前機械取栓圍手術期藥物治療的相關證據(jù)相對較少，有研究者認為早期抗栓、降壓等治療可能有利于改善患者的90 d功能結(jié)局[29]。

對接受血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者來說，圍手術期抗栓藥物治療可能進一步優(yōu)化再灌注并降低缺血相關并發(fā)癥風險，但尚不清楚圍手術期抗栓藥物治療的獲益是否高于其帶來的出血風險。目前指南不推薦對此類患者早期使用阿司匹林，同時，對肝素治療也沒有明確的推薦意見。為了探索血管內(nèi)治療圍手術期靜脈使用阿司匹林和普通肝素的有效性和安全性，荷蘭Erasmus大學醫(yī)療中心的Steen教授團隊[30]進行了MR CLEAN-MED研究。該研究為隨機對照、開放標簽、終點盲法評價的多中心臨床試驗。入組前循環(huán)大血管（頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1或M2段）閉塞性缺血性卒中且可在發(fā)病6 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者。研究采用2×3析因設計，患者從股動脈穿刺開始1∶1隨機接受或不接受靜脈阿司匹林治療，同時1∶1∶1隨機接受中等劑量普通肝素、小劑量普通肝素或不接受肝素治療。共有628例患者進入研究的意向性分析集，其中49%（310/628）的患者接受了靜脈阿司匹林治療，51%（318/628）的患者未接受阿司匹林治療；與未接受阿司匹林治療的患者相比，阿司匹林治療組的功能結(jié)局有更差的趨勢，但差異沒有達到統(tǒng)計學意義（90 d mRS評分：3分vs.2分，共同OR0.91，95%CI0.69～1.21）；與未接受肝素治療的患者相比，肝素治療組的功能結(jié)局有更差的趨勢，但差異沒有達到統(tǒng)計學意義（90 d mRS評分：3分vs.2分，共同OR0.81，95%CI0.61～1.08）（圖11）。另外，阿司匹林和肝素均會增加sICH風險。研究結(jié)果表明，在缺血性卒中血管內(nèi)治療圍手術期使用阿司匹林或肝素均會增加顱內(nèi)出血風險，且沒有改善患者的功能結(jié)局。

圖11 MR CLEAN-MED研究中阿司匹林治療組和未接受阿司匹林治療組、肝素治療組和未接受肝素治療組的90 d mRS評分分布

同期，Almekhlafi等[31]的述評肯定了MR CLEAN-MED研究的獨創(chuàng)意義，但提醒應注意以下不足：析因試驗的設計和分析對結(jié)果的解釋不夠直觀；過高比例（79%）的患者從初級卒中中心轉(zhuǎn)入綜合卒中中心，且缺乏關于院前和院內(nèi)延誤的詳細信息。后一個不足可能是由于轉(zhuǎn)運到綜合卒中中心的患者被優(yōu)先納入同時進行的MR CLEAN-NO IV試驗。另外，該研究未排除既往接受過抗血小板或抗凝治療的患者，而這些患者靜脈溶栓的出血風險更高。關于血管內(nèi)治療圍手術期抗栓藥物治療的更多信息需要后續(xù)相關研究來進一步驗證。

機械取栓本身可能會造成血管內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮下膠原暴露，血小板聚集黏附，導致后續(xù)血管再閉塞或血栓并發(fā)癥的發(fā)生[32]。替羅非班是一種高選擇性非肽血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期相對較短，能可逆性阻止血小板聚集[33]。目前替羅非班已經(jīng)在心血管介入治療領域獲得了減少血栓并發(fā)癥的證據(jù)，但在腦血管介入治療領域仍缺乏隨機對照試驗的證據(jù)。重慶新橋醫(yī)院（陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院）的楊清武教授團隊[34]開展了RESCUE BT研究，旨在探討靜脈使用替羅非班能否在不增加顱內(nèi)出血或死亡等不良事件的前提下減輕缺血性卒中患者血管內(nèi)治療后的殘疾負擔。該研究是一項研究者發(fā)起的多中心、雙盲、隨機對照試驗，入組發(fā)病24 h內(nèi)的前循環(huán)大動脈（頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1或M2段）閉塞且擬接受機械取栓的缺血性卒中患者，排除接受靜脈溶栓的患者。入組患者隨機化分組后5 min內(nèi)開始接受靜脈替羅非班或安慰劑注射治療。研究共入組了948例患者，替羅非班組和安慰劑組的主要結(jié)局（mRS評分）差異無統(tǒng)計學意義（90 d mRS評分：3分vs.3分，校正OR1.08，95%CI0.86～1.36，P=0.50）（圖12）。安全性結(jié)局方面，兩組的sICH發(fā)生率相似。替羅非班組基于影像學判定的顱內(nèi)出血事件發(fā)生率略高。盡管總體研究人群的主要結(jié)局為陰性，但在亞組分析中，大動脈粥樣硬化病因組替羅非班治療患者的功能結(jié)局更好（P=0.049），但交互作用分析未達到統(tǒng)計學意義（P=0.09）。

圖12 RESCUE BT研究中替羅非班組和安慰劑組的90 d mRS評分分布

RESCUE BT研究結(jié)果顯示，對于接受血管內(nèi)機械取栓治療的大血管閉塞性急性缺血性卒中患者，與安慰劑相比，血管內(nèi)治療前靜脈注射替羅非班未能優(yōu)化90 d時的功能結(jié)局。研究結(jié)果不支持在血管內(nèi)機械取栓治療前靜脈注射替羅非班進行抗血小板治療。

血管內(nèi)機械取栓患者的血壓控制一直是圍手術期管理需要明確的臨床要素之一。2017年，MR CLEAN試驗的事后分析顯示，接受血管內(nèi)機械取栓的患者基線（取栓前）收縮壓水平與功能結(jié)局成“U”形曲線關系，即過高或過低的基線收縮壓均與不良功能結(jié)局有關，且過高的基線收縮壓與sICH風險增加有關。為了進一步完善對機械取栓患者最佳血壓管理的認識，中國上海長海醫(yī)院劉建民教授團隊聯(lián)合澳大利亞喬治全球健康研究院的Anderson教授團隊[35]共同開展了ENCHANTED2/MT研究。該研究是一項研究者發(fā)起的多中心、開放標簽、盲法評價終點的臨床Ⅲ期隨機對照試驗。研究的納入標準：大血管閉塞性缺血性卒中，接受機械取栓治療且血管成功再通，血管再通后3 h內(nèi)收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并持續(xù)10 min以上。入組患者被隨機分配至強化降壓組（1 h內(nèi)收縮壓降至＜120 mmHg并維持72 h）或標準降壓組（1 h內(nèi)收縮壓降至140～180 mmHg并維持72 h）。研究計劃入組2257例患者，由于強化降壓組顯示出不良結(jié)局趨勢而提前終止，最終強化降壓組納入407例（404例納入最終分析），標準降壓組納入409例（406例納入最終分析）。在90 d隨訪時，強化降壓組的功能結(jié)局更差（mRS評分分布：OR1.37，95%CI1.07～1.76，P=0.01）（圖13）。另外，強化降壓組7 d內(nèi)死亡或神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的發(fā)生率高于標準降壓組，兩組sICH發(fā)生率相似。該研究證實，機械取栓圍手術期收縮壓維持140～180 mmHg較強化降壓總體上更安全、更有利于功能結(jié)局，因此不推薦收縮壓＜120 mmHg的激進降壓管理。同時，該研究將結(jié)合缺血半暗帶等數(shù)據(jù)進一步分析，期待后續(xù)分析帶來更多有意義的結(jié)果。

圖13 ENCHANTED2/MT研究中強化降壓組和標準降壓組的90 d mRS評分分布

同期發(fā)表的M is tr y等[36]的述評認為，ENCHANTED2/MT的研究結(jié)論對東亞人群更有意義。此外，分析血壓目標值對患者功能結(jié)局的作用還應考慮治療依從性、血壓變異性、腦灌注調(diào)節(jié)機制、再灌注情況等方面的影響。另外，也不能除外基線血壓和降壓藥物本身對結(jié)局指標的影響?？傮w來說，ENCHANTED2/MT研究率先向血管內(nèi)機械取栓圍手術期的血壓控制邁出了關鍵性的一步，期待更多的臨床試驗獲得更詳細、更個體化的研究結(jié)果。

未來應以再灌注治療為起點，探索更多序貫或聯(lián)合治療措施，包括圍手術期管理、腦保護治療等，進一步提升缺血性卒中再灌注治療的整體療效。

8 撥云見日：缺血預適應或成神經(jīng)保護新方法

全球范圍內(nèi)只有不到5%的缺血性卒中患者能夠接受再灌注治療，對于無法完成再灌注治療的缺血性卒中患者，積極尋找神經(jīng)保護療法成了改善患者功能預后的研究熱點。除了神經(jīng)保護劑，神經(jīng)保護治療還包括遠端缺血預適應（remote ischemic conditioning，RIC）、常壓吸氧、經(jīng)顱直流電刺激等。RIC是指通過對雙上肢反復、適度的缺血訓練，誘導心臟、腦、腎臟等重要器官耐受缺血、缺氧（如腦梗死、腦供血不足、血管狹窄或閉塞），從而達到治療和預防心腦血管病的作用。目前已有多項動物實驗和小樣本臨床研究顯示出RIC在缺血性卒中腦保護中的安全性與有效性，但缺乏可靠的循證醫(yī)學證據(jù)支持[37-38]。

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院吉訓明教授團隊[39]進行的RICA研究發(fā)表于2022年12期的Lancet Neurol，該研究采用雙盲、隨機對照試驗設計，入組了3033例40～80歲由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial artery stenosis，ICAS）（狹窄率50%～99%）所致缺血性卒中（30 d內(nèi)）或TIA（15 d內(nèi)）患者?；颊唠S機接受缺血預適應或假手術治療至少12個月，在5年隨訪期內(nèi)，兩組缺血性卒中的復發(fā)風險差異無統(tǒng)計學意義[16.9%（257/1517）vs.19.0%（288/1516），HR0.87，95%CI0.74～1.03，P=0.12]（圖14）。兩組其他終點事件（復合缺血事件、全因死亡）的發(fā)生率差異亦沒有達到統(tǒng)計學意義。該研究提示，慢性RIC與假手術相比不能有效降低癥狀性ICAS患者的卒中復發(fā)風險。加拿大的Ganesh教授[40]在同期述評中指出，RICA研究中不足50%的受試者依從率可能稀釋了RIC的有效性，另外，RIC的方法、適用人群等方面均需要未來更多研究的探索。

圖14 RICA研究遠端缺血預適應組和對照組缺血性卒中累積發(fā)病率的生存曲線

除了二級預防，RIC還被嘗試應用于卒中急性期治療。2022年8月，中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、遼寧省腦血管病臨床醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟的陳會生教授團隊[41]在JAMA上公布了RICAMIS研究的結(jié)果。RICAMIS研究是一項多中心、開放標簽、盲法評價的隨機臨床試驗，目的在于評價RIC對中度急性缺血性卒中的療效。來自中國55家醫(yī)院的1893例發(fā)病48 h內(nèi)、中度卒中（NIHSS評分6～16分）、未接受再灌注治療且卒中前功能良好（mRS評分≤1分）的成年患者隨機接受10～14 d的RIC聯(lián)合基于指南的常規(guī)治療（922例）或單純常規(guī)治療（971例），有1776例患者完成了試驗。隨訪3個月時，RIC組有67.4%（582/863）的患者達到了良好功能預后（mRS評分0～1分），對照組有62.0%（566/913）的患者達到了良好功能預后，RIC可有效改善患者90 d功能結(jié)局（OR1.27，95%CI1.05～1.54，P=0.02；校正OR1.41，95%CI1.14～1.74，P=0.002）（圖15）。在不良事件方面，兩組嚴重不良事件發(fā)生率相似。該研究的結(jié)果證實，對于中度卒中患者，與常規(guī)治療相比，聯(lián)合RIC治療可增加90 d良好功能預后的可能。

圖15 RICAMIS研究中遠端缺血預適應組和對照組的90 d mRS評分分布

RICAMIS研究是目前規(guī)模最大的RIC應用于卒中急性期治療且獲得陽性結(jié)果的臨床試驗。JAMA同期發(fā)表的述評認為RIC相比溶栓更安全易行，RICAMIS研究具有重要的臨床研究意義，但該研究采用開放標簽設計，且未評估兩組的康復治療情況。另外，RIC的最佳應用方式和啟動時間均沒有定論，RIC在卒中急性期的作用需要更多后續(xù)臨床證據(jù)的支持[42]。

9 喜憂參半：顱內(nèi)動脈狹窄和頸動脈狹窄管理證據(jù)再夯實

ICAS是全球范圍內(nèi)缺血性卒中的主要原因之一，復發(fā)率和致殘率較高。目前對于血管內(nèi)支架置入或血管成形術是否能改善此類患者的預后仍存在爭議。既往隨機對照試驗顯示，與單純藥物治療相比，顱內(nèi)動脈支架聯(lián)合藥物治療并不能降低患者的卒中復發(fā)風險[43]。但尚不明確嚴格的患者選擇和更有經(jīng)驗的醫(yī)師進行手術操作是否能改善患者的預后。

CASSISS試驗是一項在中國進行的多中心、開放標簽、終點盲法評價的隨機對照試驗[44]。在2014—2016年入組重度ICAS（狹窄率70%～99%）引起的發(fā)病3周以上的TIA、非致殘性和非穿支動脈區(qū)域梗死的缺血性卒中患者，共隨訪3年。研究共入組了380例（358例完成統(tǒng)計分析）患者，其中藥物治療聯(lián)合血管成形術或支架置入組176例，單純藥物治療組182例。藥物治療包括90 d的雙聯(lián)抗血小板治療和后期序貫單藥抗血小板治療以及卒中危險因素控制。結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，藥物治療聯(lián)合血管成形術或支架置入術不能降低重度ICAS患者30 d內(nèi)卒中或死亡及30 d至1年內(nèi)供血區(qū)卒中復發(fā)的風險[8.0%（14/176）vs.7.2%（13/181），HR1.10，95%CI0.52～2.35，P=0.82]（表1）。CASSISS試驗的結(jié)果不支持對重度ICAS患者在藥物治療基礎上聯(lián)合血管成形術或支架置入術治療。盡管該研究已經(jīng)細化了患者的入組標準并加強了對術者手術能力的要求，但研究結(jié)果仍顯示介入治療帶來的獲益可能被其不良反應所抵消，同時該研究也提示了二級預防依從性對重度ICAS患者的重要性。

表1 CASSISS研究的臨床結(jié)局

在心血管領域，COURAGE研究結(jié)果顯示，對于冠心病患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療相比并不能降低隨訪5年時的患者死亡或心肌梗死風險（P=0.62）[45]；在15年隨訪時也沒有顯示出介入治療的優(yōu)效性[46]。相似地，ISCHEMIA研究也證實，在伴有中重度心肌缺血的冠心病患者中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療與藥物治療相比，不能減少缺血性心血管事件或全因死亡風險[47]。

上述研究提示，也許與心血管領域的血運重建結(jié)果類似，在腦血管領域，對慢性或穩(wěn)定性腦動脈狹窄患者進行介入治療對缺血或死亡事件的改善有限。

未接受外科/介入干預的無癥狀頸動脈疾病患者的卒中風險難以確定，尚缺乏真實世界數(shù)據(jù)作為參考。Chang等[48]探討了無癥狀性重度頸動脈狹窄患者的長期卒中風險并在2022年公布了隊列研究結(jié)果。這項回顧性隊列研究在2008—2012年共入組了3737例無癥狀性重度頸動脈狹窄（狹窄率70%～99%）患者，患者入組前6個月內(nèi)未接受過外科手術干預，且未發(fā)生過同側(cè)腦缺血事件，主要結(jié)局指標為同側(cè)頸動脈相關缺血性卒中。該隊列的平均隨訪時間為4.1年，結(jié)果顯示，在任何手術干預之前，共發(fā)生133例同側(cè)卒中事件，平均年卒中率為0.9%（95%CI0.7%～1.2%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示5年內(nèi)同側(cè)卒中的發(fā)生率為4.7%（95%CI3.9%～5.7%）（圖16）。本隊列研究雖然未能給出介入或藥物治療無癥狀性重度頸動脈狹窄孰優(yōu)孰劣的證據(jù)，但考慮到其體現(xiàn)的是真實世界長時間隨訪的數(shù)據(jù)，可為未來相關臨床試驗提供對照數(shù)據(jù)參考，進而為無癥狀性重度頸動脈狹窄患者的手術和藥物決策相關試驗提供依據(jù)。然而，該隊列研究只納入未接受介入治療的頸動脈狹窄患者，這些患者往往年齡較大，且常合并較多的基礎疾病，此外，考慮到該隊列數(shù)據(jù)與其他臨床試驗數(shù)據(jù)的差異，應謹慎對待其研究結(jié)果的外推性[49-50]。

圖16 無癥狀性重度頸動脈狹窄患者受累動脈同側(cè)缺血性卒中累積發(fā)生風險

隨著卒中二級預防整體水平的進步，卒中復發(fā)率逐年降低。這為患者帶來更大獲益的同時，也對后續(xù)的臨床試驗提出了更高的要求。隨著技術的進步，將不斷有新的手術/介入治療措施、藥物或器械面世，如何通過臨床試驗比較不同干預措施的優(yōu)劣成了臨床醫(yī)師和研究者需要解決的問題。另外，由于卒中復發(fā)率降低，需要更大樣本量來支撐研究結(jié)論，這不但考驗研究設計的科學性和先進性，而且對研究人員的執(zhí)行力和方案遵守程度提出了更高的要求。

10 跬步千里：基因組學助力卒中藥物研發(fā)

多組學研究可提高藥物靶點發(fā)現(xiàn)的效率，其中，基因組學是多組學研究的基礎和核心。第1項針對卒中的全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）于2007年發(fā)布，隨后陸續(xù)開展了多項成功的GWAS分析。2013年，來自瑞典的Hamsten教授團隊[51]對超過10萬例受試者進行了跨族裔的GWAS薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了23個纖維蛋白原相關的基因組，但沒有強有力的證據(jù)證明循環(huán)中的纖維蛋白原水平與心血管疾病、卒中或靜脈血栓栓塞之間的因果關系。2018年，法國的Debette教授和德國的Dichgans教授[52]聯(lián)合主導了基于歐洲人群的大型GWAS橫向薈萃分析，通過納入廣泛的功能數(shù)據(jù)集和生物學信息，確定了32個卒中風險基因位點，這些卒中風險基因位點明顯富集于抗血栓治療的藥物靶點：1個是已獲批的溶栓藥物阿替普酶，1個是已獲批用于亞洲卒中預防的抗血小板藥物西洛他唑。該研究展現(xiàn)了卒中基因組學在藥物研發(fā)方面的潛力。

為了發(fā)現(xiàn)新的基因關聯(lián)信號，探索其在卒中發(fā)病機制中的作用以及推動藥物靶點的探索，GIGASTROKE聯(lián)盟發(fā)布了一項跨族裔的GWAS薈萃分析結(jié)果[53]。該研究匯總了29個隊列研究或生物庫數(shù)據(jù)，共納入110182例卒中患者（5個族裔，其中33%為非歐洲族裔）和1503898例對照個體，發(fā)現(xiàn)了89個卒中和卒中亞型的風險基因位點，其中新發(fā)現(xiàn)的基因位點有61個，并在89084例卒中患者和1013843例對照個體的獨立數(shù)據(jù)集中對全基因組顯著信號進行了內(nèi)部驗證和獨立隨訪，該研究還通過多基因評分，在52600例心臟代謝疾病患者（歐洲、東亞和非洲人群）中有效預測了缺血性卒中的風險。研究者采用了3種方法來確定預防或治療卒中的可能藥物靶點。其中，針對F11和KLKB1基因位點的藥物（凝血因子Ⅺ和Ⅺa抑制劑）目前正在進行一級或二級卒中預防的Ⅱ期臨床試驗（NCT04755283、NCT04304508、NCT03766581）；由PROC基因編碼的人活性蛋白C重組變體3K3A-APC是一種用于溶栓和（或）機械取栓后的神經(jīng)保護劑，已在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中證明了其治療急性缺血性卒中的安全性（NCT02222714），并準備進行Ⅲ期臨床試驗。安菲博肽（anfibatide）是一種血小板膜糖蛋白拮抗劑，可減輕小鼠缺血性卒中后血腦屏障的破壞，目前正在進行其治療心肌梗死療效的研究（NCT01585259）。普羅布考有抑制血管細胞黏附分子-1的作用，目前正在進行其在冠心病二級預防中應用的研究（UMIN000003307）（圖17）。

圖17 GIGASTROKE聯(lián)盟研究展示的基因組學驅(qū)動的藥物靶點探索結(jié)果

這項大型多族裔卒中基因組學研究匯總了全球超過20萬例卒中患者的基因?qū)W數(shù)據(jù)，國際卒中遺傳學聯(lián)盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）也參與了該項目，其結(jié)果可使人們更好地探索卒中的發(fā)病機制、潛在的藥物靶點和遺傳風險預測工具[54]。

回眸2022，在國內(nèi)外學者的共同努力下，全球卒中領域從院前轉(zhuǎn)運、急性期治療到二級預防都發(fā)現(xiàn)了循證新證據(jù)和臨床新啟示，這些新模式、新藥物、新策略的應用將使未來的卒中診療格局更加完善并切實造福卒中患者。懷揣著2022年滿滿的收獲，讓我們一同期待2023年卒中研究領域的新氣象和新驚喜！

本文列舉的各項研究的作者為該研究團隊主要研究者而非對應參考文獻的第一作者。

附錄：本文涉及研究的縮寫及中文全稱

續(xù)附錄