窄帶成像放大內(nèi)鏡聯(lián)合超聲小探頭在早期胃癌及癌前病變診療中的價(jià)值

楊梅，原麗莉

作者單位：山西白求恩醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科，山西 太原030032

胃癌是一種常見的高發(fā)病率及高病死率的消化道惡性腫瘤。早期胃癌（EGC）或癌前病變病人無明顯臨床癥狀或癥狀，多數(shù)病人初次就診時(shí)已進(jìn)展為中晚期胃癌，只能選擇外科手術(shù)或化學(xué)治療為主的綜合治療，術(shù)后5年生存率低于30%且生活質(zhì)量差［1］。而大部分EGC在內(nèi)鏡下切除可達(dá)到根治，術(shù)后5年生存率可達(dá)到90%以上且生活質(zhì)量高［2］。因此胃癌的早期診療可顯著降低其病死率，提高病人的生活質(zhì)量。普通白光內(nèi)鏡觀察病變時(shí)不具有特征性表現(xiàn)，常導(dǎo)致微小病變漏診，窄帶成像放大內(nèi)鏡（NBI-ME）可將表面微血管（MV）和胃黏膜表面微結(jié)構(gòu)（MS）清晰可視化，有利于提高病灶的辨識(shí)度及內(nèi)鏡下靶向活檢陽性率［3］。超聲內(nèi)鏡（EUS）下超聲小探頭可對病灶處的消化道管壁結(jié)構(gòu)進(jìn)行解剖學(xué)分層探查，判斷病變的浸潤深度及范圍［4］。本研究旨在探究NBI-ME聯(lián)合超聲小探頭對EGC或癌前病變的臨床診療價(jià)值，為胃癌早期治療防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集山西白求恩醫(yī)院2015年1月至2020年12月收治的行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）且術(shù)后病理證實(shí)為癌前病變或EGC的88例病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②常規(guī)內(nèi)鏡檢查懷疑病變后經(jīng)NBI-ME檢查高度懷疑癌前病變或EGC；③靶向黏膜活檢病理結(jié)果提示EGC或癌前病變；④術(shù)前接受EUS檢查；⑤符合ESD的適應(yīng)證并已行ESD治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除胃黏膜良性腫瘤、進(jìn)展期胃癌病人；②近期有消化道出血及嚴(yán)重感染性疾病者；③合并有嚴(yán)重心肺功能障礙不能耐受內(nèi)鏡檢查的病人。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 檢查器械 采用Olympus GIF-H260Z型號(hào)的放大電子胃鏡及其配套的EVIS-290系統(tǒng)主機(jī)（具有窄帶成像功能），EUS檢查采用20 MHz的超聲小探頭（UM-2R，20 MHz；Olympus）。

1.3 檢查及治療方法

1.3.1 內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備 所有病人行內(nèi)鏡檢查前均應(yīng)行心電圖檢查，禁食≥6 h，禁水＞2 h，檢查前10 min予病人口服鏈霉蛋白酶和二甲硅油散，改善胃部視野；檢查前5 min含服1%鹽酸達(dá)克羅寧膠漿或1%利多卡因膠漿5～10 mL緩解咽喉部不適。對于行無痛胃鏡檢查的病人應(yīng)請麻醉師評估病人的情況，告知全身麻醉的風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書，建立靜脈液體通道。

1.3.2 檢查方法 首先在普通白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病灶，若有黏膜色調(diào)不均（紅斑或蒼白）、黏膜褶皺變形或中斷、潰瘍、自發(fā)性出血、形態(tài)不規(guī)則（隆起、凹陷或凹凸不平）、結(jié)構(gòu)不對稱等特征要高度警惕，然后在不更換內(nèi)窺鏡的情況下轉(zhuǎn)換為窄帶成像模式，根據(jù)其成像原理區(qū)分病變區(qū)域：正常胃黏膜無明顯褐色區(qū)域即為陰性，而病變部位黏膜呈褐色者則為陽性。對于陽性病變部位采用變焦放大功能放大觀察胃黏膜MS結(jié)構(gòu)和MV結(jié)構(gòu)的變化，同時(shí)判定病變范圍，并取靶向活檢送病理檢查。最后行EUS檢查，經(jīng)活檢孔在病變部位注入脫氣水后使病灶浸泡于脫氣水中，將超聲小探頭通過活檢孔送入胃鏡前端垂直于病灶進(jìn)行實(shí)時(shí)掃描，從而獲取病變處胃壁的超聲圖像。EUS下正常胃壁結(jié)構(gòu)由內(nèi)及外可分為5層：黏膜層（高回聲層）、黏膜肌層（低回聲）、黏膜下層（高回聲）、固有肌層（低回聲）、漿膜層（高回聲）。若EUS聲像圖局部顯示不規(guī)則的低回聲、層間結(jié)構(gòu)增厚、中斷或消失，則認(rèn)為該層腫瘤浸潤，再根據(jù)胃壁結(jié)構(gòu)分層判斷病變侵犯的深度。

1.3.3 治療方法 對于經(jīng)以上檢查診斷為EGC或癌前病變且行CT檢查無淋巴管及血管受累的病人，術(shù)前進(jìn)行全面評估，條件允許者告知其行ESD治療的必要性及風(fēng)險(xiǎn)，簽署手術(shù)知情同意書并行ESD治療，術(shù)后獲得的標(biāo)本送往病理科進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

以上操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡操作醫(yī)師完成。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)與方法

1.4.1 VS分類與定義 為了系統(tǒng)地描述NBI-MB檢查下胃表淺病變細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，Yao等［5］提出了“VS分類系統(tǒng)”，能夠區(qū)分癌性病變與非癌性病變，分為MV模式和MS模式。在窄帶成像放大內(nèi)鏡下EGC的主要特征性表現(xiàn)為非癌性黏膜和癌性黏膜之間存在明顯的邊界且癌性病變區(qū)域內(nèi)存在不規(guī)則的MV模式和/或不規(guī)則的MS模式。在本研究中我們將根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)描述NBI-ME的檢查結(jié)果。

1.4.2 EUS浸潤深度判斷 EUS下EGC有不規(guī)則的低回聲、黏膜層及黏膜下層結(jié)構(gòu)增厚、中斷或消失等表現(xiàn)。根據(jù)浸潤深度EGC分為黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌。根據(jù)日本胃癌的分類［6］，將切除標(biāo)本的浸潤深度分為三組：局限于第一至第二超聲層的病變被歸類為黏膜內(nèi)癌；病變超過第二層但局限于第三層者為黏膜下癌（SM）；而后又將黏膜下癌分為SM1（病變侵入黏膜下層距離＜500 μm）和SM2（病變侵入黏膜下層距離＞500 μm）。通過NBI-ME聯(lián)合EUS檢查初步判斷病灶的性質(zhì)及浸潤深度，根據(jù)ESD的絕對及相對適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)［7-8］行內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)治療。若病變累及黏膜下層深層至固有肌層以下選擇外科手術(shù)或其他綜合治療。

1.4.3 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) ESD術(shù)后獲得標(biāo)本經(jīng)內(nèi)鏡醫(yī)師處理及標(biāo)記后固定于10%的中性緩沖福爾馬林固定液中送往病理科，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師在顯微鏡下觀察其組織分型。胃癌前病變是指胃黏膜正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的一系列病理組織學(xué)改變，即胃黏膜的異型增生，包括低級別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）和高級別上皮內(nèi)瘤變（HGIN）。根據(jù)2019年第5版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類［9］，將輕、中度不典型增生歸為LGIN，重度不典型增生及原位癌歸為HGIN。EGC癌組織僅局限于黏膜層或者黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理大多數(shù)呈腺癌。由于內(nèi)鏡下通常可將病灶一次性完整切除，因而本研究將ESD術(shù)后完整病理組織結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，若同一標(biāo)本出現(xiàn)多種病理分級，則按進(jìn)展程度最高的病理級別診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，計(jì)算靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率，其中靈敏度=真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%，特異度=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%。不同檢查方法與術(shù)后病理診斷進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，計(jì)算Kappa值。Kappa值0～0.20為一致性結(jié)果極低，0.21～0.40為一致性結(jié)果一般，0.41～0.60為一致性結(jié)果中等，0.61～0.80為一致性結(jié)果較好，0.81～1.00為一致性結(jié)果滿意，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況 本研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)共88例病人，88處病灶，男51例（57.95%），女37例（42.05%），年齡范圍37～82歲，平均年齡為62.33歲。ESD術(shù)后病理診斷為癌前病變的共55例，其中包括10例LGIN；HGIN共45例，男26例（57.78%），女19例（42.22%），年齡范圍43～83歲，平均年齡為62.03歲；診斷為EGC的33例，男18例（54.55%），女15例（45.45%）。胃竇、賁門、胃體分別占總病人數(shù)的59.09%、28.41%和12.5%。

2.2 NBI-ME檢查結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果比較 88例病人經(jīng)NBI-ME檢查后診斷為癌前病變（包括LGIN和HGIN）共57例，EGC 31例；術(shù)后病理結(jié)果顯示癌前病變55例，EGC 33例，可得出NBI-ME診斷EGC的靈敏度為78.79%、特異度為90.91%、其中NBI-ME預(yù)判結(jié)果與ESD術(shù)后病理結(jié)果一致的共76例，總準(zhǔn)確率高達(dá)86.36%，與術(shù)后病理結(jié)果一致性較好（P＜0.05，Z=6.63，Kappa=0.706）。

2.3 NBI-ME靶向活檢病理結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果比較 將88例病人NBI-ME術(shù)前靶向活檢及術(shù)后病理結(jié)果對比，術(shù)前靶向活檢病理結(jié)果示LGIN 3例、HGIN 54例、EGC 31例，術(shù)后病理結(jié)果示LGIN 4例、HGIN 51例、EGC 33例，其中術(shù)前靶向活檢病理診斷與術(shù)后病理診斷結(jié)果一致的共77例（LGIN 0例、HGIN 48例、EGC 29例），總準(zhǔn)確率為87.5%，與術(shù)后病理結(jié)果比較一致性較好（P＜0.05，Z=7.93，Kappa=0.755）。

2.4 超聲小探頭預(yù)診斷結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果比較 88例病人經(jīng)EUS檢查判定浸潤深度，結(jié)果顯示病變浸潤M層者75例，檢查靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、分別達(dá)95.95%、71.43%、92.05%。浸潤SM1層者13例，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為66.67%、93.42%、89.77%。其中EUS預(yù)判結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果一致的共79例，總準(zhǔn)確率高達(dá)89.77%，與術(shù)后病理結(jié)果比較一致性較好（P＜0.05，Z=6.13，Kappa=0.611）。

3 討論

本研究選取了88例符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，病人的一般情況顯示胃癌前病變及EGC病變分布最多的部位為胃竇，其次為賁門、胃體，其中男性明顯多于女性且整體年齡偏大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌是導(dǎo)致男性和女性癌癥相關(guān)死亡的第二大和第五大常見原因，且男性的發(fā)病率是女性的2～3倍［10］。近年來，隨著消化內(nèi)技術(shù)的快速發(fā)展，胃癌檢出率和病死率正在逐步下降，盡管如此，在世界大部分地區(qū)其仍保持著75%的高病死率，其相關(guān)診治已經(jīng)成為全球沉重的負(fù)累［11］。因而對于40歲以上且有腹部不適癥狀病人建議行胃鏡檢查篩除胃腸道惡性疾病。

既往研究表明，窄帶成像技術(shù)與放大內(nèi)鏡聯(lián)合應(yīng)用，彌補(bǔ)了放大內(nèi)鏡下血管可視化的不足，它能夠與背景黏膜形成鮮明對比，清晰地顯示黏膜微結(jié)構(gòu)和微血管［12-13］，使內(nèi)鏡醫(yī)師能更清晰地通過NBI-ME觀察黏膜MV和MS結(jié)構(gòu)分區(qū)癌與非癌性病變，同時(shí)區(qū)分勾畫出病變的邊界，指導(dǎo)更精確的活檢［14］。本次研究顯示NBI-ME鏡下診斷結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果比較一致性較好，同時(shí)指導(dǎo)鏡下活檢的準(zhǔn)確率也較高，符合既往的研究結(jié)果。但從表中可以看出NBI-ME檢查及鏡下活檢結(jié)果對比術(shù)后病理結(jié)果存在診斷過度和診斷不足的情況。其原因主要如下：①內(nèi)鏡檢查醫(yī)師的操作水平不同及對癌前病變和EGC內(nèi)鏡下認(rèn)識(shí)不足，診斷結(jié)果受主觀性、經(jīng)驗(yàn)性影響；②當(dāng)局部病灶表現(xiàn)不明顯或病變合并潰瘍及其他炎癥時(shí)，鏡下觀察時(shí)胃黏膜的微結(jié)構(gòu)和微血管病變不明顯或加重，對MV和MS分型判斷失誤；③一處病變可能存在多種不規(guī)則分型，臨床上常以分型最重、浸潤深度最深的病變作為參考依據(jù)；④鏡下取活檢部位不精確。

EUS已用于胃癌的局部區(qū)域分期，被認(rèn)為是評估侵襲深度的最佳方法。其探頭目前主要包括常規(guī)超聲探頭和高頻超聲小探頭。傳統(tǒng)超聲探頭頻率在5～12 MHz，穿透力強(qiáng)，適用于探查較大病灶及胃壁周圍的浸潤情況，對EGC的浸潤深度探查準(zhǔn)確率較低［15］；而超聲小探頭頻率范圍20～30 MHz，穿透力弱，對探查表淺層次病灶的浸潤深度準(zhǔn)確率較高［16］，因此本研究采用超聲小探頭探查EGC及癌前病變的浸潤深度。既往部分研究［17-19］結(jié)果表明，EUS診斷EGC浸潤深度的準(zhǔn)確率為55.9%至71.5%不等，總體準(zhǔn)確率較低，并不是確定EGC治療策略本研究的常規(guī)手段。而本研究結(jié)果顯示EUS判斷淺表病變浸潤深度的總準(zhǔn)確率高達(dá)89.77%，與術(shù)后病理結(jié)果比較一致性較好，在評估EGC浸潤深度方面有較好的準(zhǔn)確性，與上述既往研究結(jié)果存在差異。但從表中可看出EUS對區(qū)分EGC浸潤M/SM的具體層次方面存在不一致性，這可能與操作人員對儀器設(shè)置不當(dāng)及內(nèi)鏡評估的準(zhǔn)確性受腫瘤大小、形態(tài)、位置、合并潰瘍、組織學(xué)分化和深度的影響，并且目前沒有規(guī)范的內(nèi)窺鏡標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分黏膜層和更深層次的腫瘤。因此，在判斷病變浸潤深度時(shí)結(jié)合多項(xiàng)檢查結(jié)果需綜合考慮。

本研究也存在一定的局限性。因部分病人在治療前已在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)行內(nèi)鏡檢查及活檢術(shù)，無法判定是潰瘍還是活檢衍生的疤痕，因而本研究未將腫瘤內(nèi)潰瘍納入研究范圍。此外，本研究為單中心回顧性資料分析，存在樣本量不足，今后考慮多中心聯(lián)合，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，保障研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

近年來，ESD已被廣泛接受為EGC的首選治療方式［20］，但術(shù)前需要全面評估病變的性質(zhì)及局部浸潤深度，明確手術(shù)指征。本研究最終結(jié)果表明NBIME診斷EGC及癌前病變的準(zhǔn)確性較高，一致性較好，同時(shí)能指導(dǎo)更精準(zhǔn)的靶向活檢；EUS判斷癌前病變及EGC浸潤深度的總準(zhǔn)確性也較好，是術(shù)前評估EGC分期及浸潤深度的有效工具之一。因此，窄帶成像放大內(nèi)鏡聯(lián)合超聲小探頭可對早期病變進(jìn)行綜合性評估，在一定程度上提高EGC及癌前病變的檢出率及診治率，降低其病死率，減輕全球胃癌相關(guān)診治負(fù)擔(dān)。