生育力保存中玻璃化冷凍載桿的研究趨勢及監(jiān)管挑戰(zhàn)

張坤智，晁 園，孫曉晴，俞 卉，王 越，齊偉明

（浙江省醫(yī)療器械審評中心審評二科，杭州 310009）

0 引言

生育力保存通常具體地指向女性的卵巢功能特別是卵母細(xì)胞質(zhì)與量的保護(hù)及保存，而女性的卵母細(xì)胞對于生育而言屬于“稀缺資源”，是人類生育力的瓶頸限制環(huán)節(jié)[1]。根據(jù)國內(nèi)外生育力保存指南的建議，卵母細(xì)胞冷凍保存和胚胎冷凍保存一樣，都是生育力保存的一線治療方案。與程序冷凍法相比，玻璃化冷凍法使卵母細(xì)胞在冷凍保護(hù)劑的作用下迅速降溫，將細(xì)胞內(nèi)外液直接轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷w的玻璃化狀態(tài)，從而避免胞內(nèi)形成冰晶對細(xì)胞造成機(jī)械損傷，在我國已成為卵母細(xì)胞冷凍保存的主流方法。

生育力保存服務(wù)于人類體外輔助生殖技術(shù)（artificial reproductive technique，ART），ART 作為人類生殖健康產(chǎn)業(yè)的重要組成，其相關(guān)的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展。ART 涉及的醫(yī)療器械品類眾多，包括取卵針等手術(shù)器械，胚胎移植導(dǎo)管、玻璃化冷凍載桿、培養(yǎng)皿等耗材類醫(yī)療產(chǎn)品，以及與配子、合子、胚胎接觸的培養(yǎng)液等。在這些醫(yī)療器械中，玻璃化冷凍載桿是卵母細(xì)胞的承載者且裝載卵母細(xì)胞后可在液氮中長期保存[2]，但冷凍保存過程中微小的不確定因素都會對卵母細(xì)胞乃至未來的個體發(fā)育帶來無法控制的影響，故而玻璃化冷凍載桿被視為生育力保存過程中的關(guān)鍵醫(yī)療器械。本研究立足玻璃化冷凍載桿的發(fā)展現(xiàn)狀及呈現(xiàn)出的優(yōu)勢、弊端，瞻望玻璃化冷凍載桿的研究改良趨勢，進(jìn)而應(yīng)對隨之而來的監(jiān)管挑戰(zhàn)并完善風(fēng)險把控，以期為生育力保存的精深發(fā)展提供助力。

1 玻璃化冷凍載桿的演化

玻璃化冷凍載桿的演化經(jīng)歷了“開放式冷凍、開放式保存”“開放式冷凍、封閉式保存”“封閉式冷凍、封閉式保存”3 種模式。

20 世紀(jì)90 年代，日本加藤公司研發(fā)出完全開放式冷凍載桿Cryotop（如圖1 所示）[3]，其由高分子材料注塑而成，卵母細(xì)胞放置在載體上，載體前緣加裝金屬頭配重，防止載桿冷凍時漂浮在液氮上。完全開放式的冷凍載桿具有超快的冷凍速率（23 000～100 000 ℃/min），但伴隨著“完全開放”帶來超快速冷凍速率的同時也不可避免地造成液氮污染的風(fēng)險[4]；同時，卵母細(xì)胞長期在液氮中開放式儲存可能會造成生物樣本丟失。隨后，一種“先開放冷凍、再封閉儲存”的冷凍載桿McGill CryoleafTM由丹麥澳勵晶公司研發(fā)上市，如圖2 所示[5]。開放的卵母細(xì)胞載桿上加裝保護(hù)套，保護(hù)套與載桿間用“鎖扣”結(jié)構(gòu)相連，卵母細(xì)胞凍存步驟如下：（1）先“解鎖”保護(hù)套與載桿，將保護(hù)套預(yù)先浸入液氮中；（2）將卵母細(xì)胞裝載于冷凍載桿上；（3）將裝載卵母細(xì)胞的載桿浸入液氮中，在液氮環(huán)境下快速將預(yù)先浸于其中的保護(hù)套與載桿桿體“鎖和”；（4）將“鎖和”一體的載桿桿體與保護(hù)套放置于液氮罐中長期保存?！伴_放式冷凍”使得McGill CryoleafTM具備超高冷凍速率，“封閉儲存”使得生物樣本丟失的可能性大大降低，但McGill CryoleafTM仍無法避免其開放冷凍過程中生殖細(xì)胞被液氮污染的風(fēng)險。2009 年，Yan 等[6]使用McGill CryoleafTM對小鼠卵母細(xì)胞進(jìn)行了3 組玻璃化冷凍貯存試驗，與新鮮小鼠卵母細(xì)胞相比，卵母細(xì)胞的冷凍復(fù)活率、受精及胚胎發(fā)育率均顯著降低。

圖1 Cryotop 冷凍載桿[3]

圖2 鎖扣式的McGill CryoleafTM“開放式冷凍、封閉式儲存”冷凍載桿[5]

針對液氮污染生殖細(xì)胞的風(fēng)險，歐洲議會于2004 年通過一項指令，要求進(jìn)行人體生物樣本再植入程序時，必須要通過可控的設(shè)備、器械和環(huán)境以提高組織包括輔助生殖細(xì)胞的安全和質(zhì)量[7]；美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也于2004 年、2007 年相繼發(fā)布了人體組織和細(xì)胞庫安全存儲的指令，敦促ART 從業(yè)者無論是生殖細(xì)胞的冷凍保存還是長期儲存都要轉(zhuǎn)移到更安全的條件下，如滅菌的液氮或封閉的設(shè)備[8-9]。為遵循歐盟和FDA 的指令，盡量降低生殖細(xì)胞直接接觸液氮造成的潛在污染風(fēng)險，ART 從業(yè)者在液氮方面進(jìn)行了大量的改造：首先是使用0.1 μm 孔徑的濾板對液氮過濾除菌[10]，或在液氮表面放置紫外燈以除去各種已知的微生物，甚至為減少開放式器械在液氮內(nèi)存儲的污染風(fēng)險而開發(fā)出了液氮蒸汽儲存系統(tǒng)[11]。但這些改造均存在缺陷：0.1 μm 孔徑的濾板顯然無法過濾掉病毒，且液氮內(nèi)樣本需要隨時取出、放入，控菌的可操作性差；液氮隨時氣化，導(dǎo)致紫外光照射覆蓋性差；液氮蒸汽系統(tǒng)內(nèi)溫度梯度變化大，冷凍速率低，容易使細(xì)胞內(nèi)外液冰晶化，損害生殖細(xì)胞樣本。針對液氮的改進(jìn)未能給生殖樣本提供“更安全的條件”，這使得美國在生殖細(xì)胞凍存及胚胎移植領(lǐng)域禁止使用開放式玻璃化冷凍器械和冷凍系統(tǒng)，同時提醒ART 從業(yè)者將關(guān)注點轉(zhuǎn)移至封閉式玻璃化器械的開發(fā)使用上，杜絕因液氮直接接觸帶來的有害物污染。

2010 年，法國Cryo Blo System 研發(fā)的HSV（high security vitrification）封閉冷凍系統(tǒng)[510（k）K092398]應(yīng)運而生，如圖3 所示[12]。HSV 封閉冷凍系統(tǒng)由3 個部分組成：前端為曲面凹槽的卵母細(xì)胞裝載桿、一端張口一端封口且封口端加裝一段金屬棒的HSV套管、輔助轉(zhuǎn)移配件。卵母細(xì)胞裝載桿和HSV 套管熱封后浸入液氮冷凍，屏蔽了液氮可能造成的污染，但冷卻速率降為2 900 ℃/min?；谕瑯拥乃悸?，2012 年加藤公司的Cryotop?CL[510（k）K112695]（如圖4 所示）研發(fā)上市[13]。該冷凍載桿使用熱封裝技術(shù)，把裝載了卵母細(xì)胞的載桿在浸入液氮保存前先與保護(hù)套熱封，隔絕卵母細(xì)胞與液氮的接觸；同時在保護(hù)套前端裝配金屬頭以加速冷卻、在載桿中段加裝金屬環(huán)以防止解凍時斷裂?！胺忾]式”冷凍和保存在隔絕液氮污染的同時也顯著降低了冷凍速率（3 000 ℃/min）。

圖3 HSV 封閉冷凍系統(tǒng)[12]

圖4 Cryotop?CL“熱封后冷凍、封閉式保存”冷凍載桿[13]

從玻璃化冷凍載桿由“開放”到“封閉”的演化進(jìn)程中可知，“封閉式”的玻璃化冷凍載桿均由“開放式”產(chǎn)品改造而來，即“管”套“桿”，在浸入液氮冷凍前先由使用者封裝。但“管”套“桿”型的封閉式載桿普遍存在明顯的缺點：（1）相較開放式載桿，冷凍速率明顯降低；（2）熱封時外套管若不充分熔化或密封不嚴(yán)，會導(dǎo)致難以檢測的慢性泄漏；（3）封閉式冷凍載桿均為高分子材料注塑而成的細(xì)長型結(jié)構(gòu)，當(dāng)其處于極端溫度變化（液氮凍存溫度-196 ℃，復(fù)蘇溫度37 ℃）或操作轉(zhuǎn)移期間有可能導(dǎo)致外壁損壞，引起泄漏甚至爆炸。我國的胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF）從業(yè)者從胚胎損傷率、胚胎種植率、胚胎復(fù)蘇率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率等方面對現(xiàn)有的開放式、半封閉式、封閉式玻璃化冷凍載桿開展研究，肯定了開放式載桿具備較強(qiáng)的冷凍復(fù)蘇效率，也驗證出封閉式載桿在保護(hù)胚胎或卵母細(xì)胞不受微生物感染和交叉污染上確實能起到重要作用[14-16]。

2 玻璃化冷凍載桿的改良趨勢

從臨床使用及醫(yī)療器械的注冊情況來看，安全性高的封閉式冷凍載桿是IVF 從業(yè)者用于卵母細(xì)胞或者胚胎玻璃化凍存的標(biāo)準(zhǔn)載體，但無法解決的冷凍速率慢的問題又切實影響了卵母細(xì)胞的玻璃化速度，增大了胞內(nèi)形成冰晶造成機(jī)械損傷的風(fēng)險[17-18]?；谝延械姆忾]式冷凍載桿的優(yōu)缺點，既滿足卵母細(xì)胞的快速玻璃化冷凍，又能在液氮環(huán)境下不被污染，同時不會因復(fù)溫或轉(zhuǎn)移操作時液氮急劇氣化造成炸裂損壞事件便成了玻璃化冷凍載桿的改良趨勢。

（1）冷凍—儲存—復(fù)蘇均需處于密閉的狀態(tài)。

為使胚胎或卵母細(xì)胞免于微生物感染和交叉污染，玻璃化冷凍的全過程均需處于完全密封的狀態(tài)，而在密封狀態(tài)下快速降溫是關(guān)鍵。

（2）封閉式冷凍的過程需快速降溫。

在實際操作中，“管”套“桿”式的封閉載桿“管”與“桿”間的空隙較大且外套管的材質(zhì)較厚；封裝好浸入液氮后，液氮未直接接觸卵母細(xì)胞裝載區(qū)而是通過類似于隔層“水浴”的方式將溫度緩慢穿過“管”與“桿”間空隙，進(jìn)而使卵母細(xì)胞凍存，此過程降低了冷凍速率?；谏鲜鲞^程，裝載區(qū)域與外套管（或外覆膜）間的距離需要縮小，且外套管（或外覆膜）需盡量薄；裝載區(qū)域與外覆膜密合后浸入液氮，若液氮能直接接觸裝載區(qū)外表面，將低溫快速傳導(dǎo)至卵母細(xì)胞，則能使生殖樣本快速達(dá)到玻璃化狀態(tài)。

要實現(xiàn)上述構(gòu)思，需要從材質(zhì)選擇、結(jié)構(gòu)設(shè)計、操作方法上尋求突破。①材質(zhì)選擇與結(jié)構(gòu)設(shè)計構(gòu)思：載體和外覆膜需同時浸入液氮中，故兩者需要同樣的熱膨脹系數(shù)，即材質(zhì)相同；同時外覆膜材質(zhì)在液氮中既需滿足盡量薄，以便于低溫快速穿過，又不能在低溫中“脆裂”。載體和外覆膜閉合浸入液氮后，卵母細(xì)胞快速冷凍還需要液氮直接接觸載體外表面，這就需要摒棄以往保護(hù)套完全包裹住載桿的方式，外覆膜僅需覆蓋住載體的裝載區(qū)域[如圖5（a）、（b）所示]。將被外覆膜覆蓋住的載體稱為“核心結(jié)構(gòu)”[如圖5（b）所示]，“核心結(jié)構(gòu)”質(zhì)量輕、體積小，需要固定于支撐架上長期在液氮罐中固定保存。支撐架在滿足固定功能的同時，可留有“孔洞”以滿足液氮在支撐架和“核心結(jié)構(gòu)”間的流動性，以便液氮能與“核心區(qū)域”直接接觸，快速冷凍卵母細(xì)胞[如圖5（c）所示]；參考HSV 封閉冷凍系統(tǒng)，支撐架宜采用金屬材質(zhì)以提供下沉質(zhì)量并利于低溫傳導(dǎo)。②操作方法：外覆膜先覆蓋住裝載區(qū)形成“核心結(jié)構(gòu)”、將“核心結(jié)構(gòu)”固定于支撐架上這兩步操作需力求簡便快捷。在保證無泄漏性風(fēng)險的前提下，裝載區(qū)可先與支撐架預(yù)裝好，外覆膜只需“按壓式”覆蓋住裝載區(qū)，即可完成“核心結(jié)構(gòu)”與支撐架的固定；再通過“螺紋式”機(jī)械旋擰與同樣留有“孔洞”的外殼最終封閉牢固，全程保持液氮在整體結(jié)構(gòu)中流動[如圖5（d）、（e）所示]。

圖5 玻璃化冷凍載桿的改良構(gòu)思

（3）體積需緊湊、樣本裝載量要大。

細(xì)長的“管”套“桿”式封閉載桿固定于鋁制支架后長期儲存在液氮罐中，不斷增加的冷凍樣本數(shù)量占用了各生殖中心大量的醫(yī)療資源，如液氮罐、冷凍室等（如圖6 所示）[19]。將細(xì)長型結(jié)構(gòu)壓縮，不僅擴(kuò)大了裝載區(qū)面積、增加了樣本裝載量，緊湊的體積更減少了極端溫度變化或轉(zhuǎn)移操作時帶來的損毀，并節(jié)省了液氮罐的儲存空間。

圖6 “管”套“桿”式封閉載桿在液氮罐中的儲存示意[19]

3 玻璃化冷凍載桿的監(jiān)管挑戰(zhàn)應(yīng)對

在國家藥品監(jiān)督管理局查詢注冊信息可知，國產(chǎn)玻璃化冷凍載桿于2018 年首次注冊，截至目前均為“開放式冷凍、封閉式保存”或“管”套“桿”式的封閉式結(jié)構(gòu)。盡管《輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等陸續(xù)發(fā)布，但玻璃化冷凍載桿配套的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則滯后，這對于產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化及后續(xù)發(fā)展造成了一定困難和制約[20-22]。因玻璃化冷凍載桿的作用對象是卵母細(xì)胞或胚胎，裝載完成后將在液氮中長期儲存，存儲環(huán)境中細(xì)微風(fēng)險都會對它們的生理學(xué)、遺傳學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響；在玻璃化冷凍載桿的發(fā)展及改進(jìn)過程中，把控對子代遠(yuǎn)期影響的潛在風(fēng)險為監(jiān)管工作帶來了諸多挑戰(zhàn)[23-24]。面對監(jiān)管挑戰(zhàn)，可從以下幾方面著手應(yīng)對：

（1）了解器械基本信息。

①關(guān)注玻璃化冷凍載桿的工作原理。開放式冷凍載桿的工作原理為對卵母細(xì)胞在液氮中開放式冷凍提供載體；“管”套“桿”式的封閉式冷凍載桿的工作原理為將卵母細(xì)胞放置于載體后，依靠冷凍套管對載體進(jìn)行閉合保護(hù)，最終使卵母細(xì)胞在液氮中封閉保存。若改良的封閉式冷凍載體可暴露出生物樣本裝載區(qū)外表面，則需要了解如何實現(xiàn)外表面暴露、外表面如何完成與液氮的直接接觸。

②關(guān)注玻璃化冷凍載桿與卵母細(xì)胞/胚胎的接觸方式、接觸時長。

③關(guān)注玻璃化冷凍載桿的適用范圍，明確其適用輔助生殖的具體階段，是否存在不適宜的場景、不適用的人群或特定使用人群。

④關(guān)注與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較。關(guān)注產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品相比在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同，關(guān)注產(chǎn)品是否存在結(jié)構(gòu)、原理及材料上的新穎之處。

（2）嚴(yán)控原材料及生產(chǎn)過程。

在玻璃化冷凍載桿與卵母細(xì)胞或胚胎漫長的接觸中，產(chǎn)品材質(zhì)的安全性至關(guān)重要。

①就成品的材質(zhì)而言，首先明確全部組件的原材料，包括CAS 號、適用的標(biāo)準(zhǔn)、紅外圖譜；關(guān)注原材料是否適用于玻璃化冷凍載桿的制造及是否耐受液氮中長期低溫保存。對供應(yīng)商提供的原材料安全性數(shù)據(jù)表進(jìn)行審核，確認(rèn)無增塑劑、抗氧化劑、催化劑等；分析可瀝濾物、臨床應(yīng)用史、毒理學(xué)數(shù)據(jù)；關(guān)注原材料致癌性、致突變性、生殖毒性、遺傳毒性的評價性研究。

②就生產(chǎn)過程而言，關(guān)注原材料加工工藝中是否添加加工助劑、是否存在雙酚A 等添加劑；結(jié)合滅菌方式，關(guān)注是否存在滅菌殘留物、降解產(chǎn)物；對原材料本身的化學(xué)性能，如酸堿度、還原物質(zhì)、金屬含量、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度進(jìn)行質(zhì)控。

③就包裝材質(zhì)而言，關(guān)注產(chǎn)品初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；關(guān)注生物安全性，即初包裝材質(zhì)應(yīng)通過毒理學(xué)風(fēng)險評定，不含有具有潛在致癌、致畸及致突變性風(fēng)險的成分（如鄰苯二甲酸酯等）；或包裝材料能保證玻璃化冷凍載桿安全性的證明性資料及適用性分析。

（3）關(guān)注生物相容性評價。

玻璃化冷凍載桿進(jìn)行生物相容性評價的主體應(yīng)為成品中與卵母細(xì)胞或胚胎直接或間接接觸的組件，參考已發(fā)布的輔助生殖用耗材類產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則，需通過鼠胚試驗和遺傳毒性試驗[20-21，25]來評價其對生殖細(xì)胞的安全性。

鼠胚試驗需排除本身受精卵質(zhì)量問題不能發(fā)展至胚胎的因素，胚胎細(xì)胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，鼠胚試驗應(yīng)兼用胚胎細(xì)胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析。

鑒于凍存在載桿中的卵母細(xì)胞或胚胎復(fù)蘇后需植入母體，可認(rèn)為玻璃化冷凍載桿與母體“間接接觸”，繼而鼓勵實施細(xì)胞毒性試驗、致敏試驗、刺激試驗、熱原試驗對器械的生物相容性進(jìn)行補(bǔ)充論證。理論上來講，玻璃化冷凍載桿不用于凍存人精子，但人精子存活試驗對低水平毒性的強(qiáng)敏感性可迅速鑒別胚胎毒性（胚胎毒性的鑒別結(jié)果也受捐精者個體差異、新鮮或冷凍精子的影響），故鼓勵結(jié)合人精子存活試驗對胚胎毒性進(jìn)行聯(lián)合評價。

因玻璃化冷凍載桿作用于生殖細(xì)胞可能對子代產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，若引用原材料的生物學(xué)試驗來論證成品的生物相容性，則需重點關(guān)注從原材料到成品之間是否引入新的物質(zhì)、是否改變了原有工藝、是否造成加工完成后材料發(fā)生實質(zhì)性變化。另外，生產(chǎn)企業(yè)還需對豁免生物學(xué)試驗的理由進(jìn)行充分準(zhǔn)備并詳細(xì)論證。

（4）明確設(shè)計特點并匹配技術(shù)性能。

玻璃化冷凍載桿尚無配套的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，其性能指標(biāo)的確定除參考已發(fā)布的輔助生殖相關(guān)器械的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則外，工作原理差異化下的產(chǎn)品需匹配的技術(shù)性能要根據(jù)設(shè)計輸入的特點來考察。以國內(nèi)注冊的“管”套“桿”封閉式冷凍載桿為例（如圖7所示），除產(chǎn)品的外觀、尺寸等物理特性及酸堿度、還原物質(zhì)、金屬含量、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等化學(xué)特性外，還應(yīng)關(guān)注：①保護(hù)套與冷凍載桿之間的配合性能，即“管”與“桿”間的契合度；②溫度適應(yīng)性，在模擬冷凍及復(fù)蘇的溫度下，考察徹底冷凍及復(fù)蘇完成的封閉式載桿是否發(fā)生物理性能及配合性能的改變；③不溶性微粒，根據(jù)《中國藥典》中的“不溶性微粒檢測法”控制微粒數(shù)，減少生殖細(xì)胞儲存過程中的干擾；④內(nèi)毒素，把控致熱源的量；⑤玻璃化冷凍載桿接觸卵子或胚胎，性能指標(biāo)應(yīng)包含鼠胚試驗[25]。

圖7 國內(nèi)已注冊的典型封閉式玻璃化冷凍載桿示例

若產(chǎn)品的設(shè)計輸入中滿足外覆膜僅蓋住載體的裝載區(qū)并暴露出載體的外表面以便與液氮直接接觸（如圖5 所示），則需額外關(guān)注：①外覆膜與載體裝配區(qū)的裝配性能及密封性；②外覆膜覆蓋裝載區(qū)的“核心結(jié)構(gòu)”與支撐架的固定力，考察兩者之間的應(yīng)力開裂強(qiáng)度；③若支撐架為金屬材質(zhì)，則應(yīng)考察金屬材質(zhì)的耐腐性；④測試“核心結(jié)構(gòu)”與支撐架裝載完成后的冷凍、復(fù)溫速率。即便輔助生殖用液及胚胎移植導(dǎo)管的指導(dǎo)原則中有滅菌后“殘留毒性”的描述，但考慮到環(huán)氧乙烷具有致癌、致畸性，玻璃化冷凍載桿應(yīng)采用輻照滅菌的方式來保證無菌性能[26]。此外，玻璃化冷凍載桿已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄（2021年）》，若性能指標(biāo)宣稱產(chǎn)品“更安全、更簡便”，新型結(jié)構(gòu)設(shè)計產(chǎn)生了新風(fēng)險或增加了風(fēng)險程度，則應(yīng)關(guān)注相關(guān)的臨床支撐性數(shù)據(jù)。

除非在輔助生殖手術(shù)過程中出現(xiàn)不良事件，否則搜集輔助生殖相關(guān)醫(yī)療器械不良事件的反饋進(jìn)而改進(jìn)產(chǎn)品的安全有效性收效甚微，因為這些“不良事件”也許會發(fā)生在胎兒出生后乃至更久，且是否由醫(yī)療器械造成極難追溯。因此針對玻璃化冷凍載桿的科學(xué)監(jiān)管重心勢必落在上市前的風(fēng)險控制上，原材料及生產(chǎn)過程的把控、生物相容性評價、設(shè)計原理及技術(shù)性能、豁免臨床評價論證的科學(xué)性及臨床數(shù)據(jù)的可追溯性是應(yīng)對監(jiān)管挑戰(zhàn)的重要關(guān)注點。

4 結(jié)語

目前沒有直接挑選高質(zhì)量卵母細(xì)胞的手段，即便人工智能（artificial intelligence，AI）圖像學(xué)習(xí)技術(shù)通過識別卵母細(xì)胞圖片信息如紋理特征、彈性特征、運動特征進(jìn)而評估出卵母細(xì)胞的發(fā)育潛力，但卵母細(xì)胞數(shù)量少，研究成本極高，AI 技術(shù)遠(yuǎn)未成熟。

挑選高質(zhì)量卵母細(xì)胞的手段匱乏疊加現(xiàn)階段生育力下降的現(xiàn)狀，使得提升生育力保存技術(shù)的可靠性更為實際。玻璃化冷凍載桿是生育力保存過程中的關(guān)鍵醫(yī)療器械，但尚未出臺相關(guān)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)加以指導(dǎo)，不利于玻璃化冷凍載桿的發(fā)展及監(jiān)管[27-28]。在此困境下，將玻璃化冷凍載桿現(xiàn)有的研究水平及技術(shù)能力加以歸納，將基于性能更安全有效的研究趨勢及改良探索進(jìn)行前瞻思考；面對現(xiàn)有的監(jiān)管挑戰(zhàn)將應(yīng)對措施悉數(shù)理清，基于性能改良實踐將風(fēng)險把控的監(jiān)管要點預(yù)先掌握，對提升生育力保存的有效利用率及國產(chǎn)輔助生殖醫(yī)療器械的發(fā)展具有較強(qiáng)的現(xiàn)實意義。