肩袖損傷后肌肉脂肪浸潤(rùn)的研究進(jìn)展

文 樂(lè),賀 權(quán),刑昱祺綜述,楊自權(quán)審校

肩袖損傷是造成患者肩關(guān)節(jié)不適、活動(dòng)受限的常見(jiàn)病因,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。研究[1]發(fā)現(xiàn),肩袖損傷后的肌肉脂肪浸潤(rùn)極大程度影響患者預(yù)后,具有不可逆性,常導(dǎo)致肌腱組織功能減弱、彈性降低,從而影響患者預(yù)后及手術(shù)修復(fù)效果。因此,準(zhǔn)確評(píng)估肩袖脂肪浸潤(rùn)程度,對(duì)于明確病情、指導(dǎo)治療方案、評(píng)估預(yù)后意義重大。本文針對(duì)肩袖損傷后脂肪浸潤(rùn)的診斷技術(shù)、易發(fā)因素、脂肪細(xì)胞來(lái)源及信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行綜述和分析,旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)肩袖損傷后脂肪浸潤(rùn)現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)及重視。

1 脂肪浸潤(rùn)及其診斷技術(shù)

Goutallier 于1989年首次描述了肩袖肌群脂肪浸潤(rùn)現(xiàn)象,并基于肩關(guān)節(jié)CT軸位圖像對(duì)脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行量化,分為5級(jí):0級(jí)為無(wú)脂肪浸潤(rùn),1級(jí)為少量脂肪浸潤(rùn),2級(jí)為肌肉量大于脂肪浸潤(rùn)量,3級(jí)為肌肉量等于脂肪浸潤(rùn)量,4級(jí)為肌肉量小于脂肪浸潤(rùn)量。由于MRI能夠更好地區(qū)分肌肉纖維脂肪組織,1999年Fuchs對(duì) 41 例接受肩袖損傷手術(shù)的患者分別行CT和MRI檢查后進(jìn)行對(duì)比評(píng)估,證實(shí)Goutallier分級(jí)同樣適用于MRI,并提出了一個(gè)與Goutallier分級(jí)相匹配的3個(gè)等級(jí)評(píng)價(jià)系統(tǒng)。雖然Goutallier分級(jí)已被廣泛使用,但這種分級(jí)高度依賴于觀察者的主觀性,導(dǎo)致評(píng)級(jí)可信度較低[2-3]。鑒于脂肪浸潤(rùn)程度對(duì)治療方案的重大影響,定量檢測(cè)測(cè)量脂肪含量的技術(shù)十分必要。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像的高速發(fā)展,現(xiàn)有的肌肉內(nèi)脂肪定量方法主要包括定量CT、MRI和超聲。然而,由于各項(xiàng)技術(shù)在臨床應(yīng)用中的方便性及實(shí)用性的限制,目前還沒(méi)有建立起肌肉脂肪浸潤(rùn)量化檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 定量CT定量CT目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道多為其在肝臟脂肪浸潤(rùn)方面的應(yīng)用,而對(duì)于肌肉內(nèi)脂肪浸潤(rùn)程度的評(píng)估仍處于研究階段。雙能CT系統(tǒng)是一種新的定量評(píng)價(jià)脂肪浸潤(rùn)的方法,該系統(tǒng)通過(guò)兩種不同能量的X線對(duì)物體進(jìn)行成像,利用不同物質(zhì)能量吸收曲線的差異,精確推算出目標(biāo)物體的成分構(gòu)成。Baillargeon et al[4]用雙能CT定量技術(shù)測(cè)量肩袖肌肉的平均脂肪分?jǐn)?shù),并與Goutallier評(píng)分進(jìn)行對(duì)比研究后認(rèn)為,雙能CT定量技術(shù)作為評(píng)價(jià)脂肪變性的方法與臨床公認(rèn)的Goutallier評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有很好的相關(guān)性。近期,Werthel et al[5]提出了CT三維定量評(píng)估方法,通過(guò)軟件人工識(shí)別肩袖肌群的邊界,進(jìn)而檢測(cè)出每個(gè)肌肉的整體肌肉纖維及脂肪體積,利用特定算法及公式計(jì)算出脂肪含量。該方法綜合考慮了肌肉萎縮和脂肪浸潤(rùn),從而可以更加可靠地評(píng)估患者肩部肌肉功能,為臨床醫(yī)師提供更加精準(zhǔn)的影像學(xué)診斷,但是該檢測(cè)方法需要影像學(xué)醫(yī)師前期的定位操作,這限制了其臨床應(yīng)用。

1.2 MRI目前基于MRI的肩袖脂肪浸潤(rùn)量化系統(tǒng)已經(jīng)被應(yīng)用于臨床測(cè)量,如磁共振波譜分析、基于磁共振化學(xué)位移成像的水脂分離技術(shù)、MRI縱向弛豫時(shí)間(T1)和橫向弛豫時(shí)間(T2)值測(cè)量以及模糊C均值T1(Fuzzy C-means T1)加權(quán)序列和T1加權(quán)像閾值量化法。

1.2.1磁共振波譜分析 磁共振波譜分析是MRI和磁共振波譜技術(shù)的結(jié)合產(chǎn)物,該技術(shù)允許通過(guò)其特定的光譜信號(hào)對(duì)目標(biāo)區(qū)域中的脂肪組織進(jìn)行量化。單體素質(zhì)子磁共振波譜被證明可以通過(guò)比較MRI中脂肪和水信號(hào)的頻率強(qiáng)弱,從而準(zhǔn)確地測(cè)量肩袖肌肉中的脂肪含量,并被認(rèn)為是肌肉脂肪定量的參考標(biāo)準(zhǔn)[6]。然而,單個(gè)目標(biāo)區(qū)域的光譜數(shù)據(jù)不能充分描述整個(gè)肌肉的狀況。一種新的光譜快速低角度拍攝技術(shù)將單體素質(zhì)子磁共振波譜方法擴(kuò)展為多體素測(cè)量,通過(guò)收集全肌橫截面內(nèi)脂肪分子和水分子的磁信號(hào)來(lái)準(zhǔn)確描述全肌的脂肪浸潤(rùn)程度。Gilbert et al[7]通過(guò)結(jié)合Goutallier分級(jí)與磁共振波普分析技術(shù)定量測(cè)量肩袖損傷后的肌肉脂肪浸潤(rùn)情況,他發(fā)現(xiàn),磁共振波普分析技術(shù)可提高Goutallier分級(jí)的準(zhǔn)確性。隨后Gilber et al[8]又使用光譜快速低角度拍攝技術(shù)對(duì)岡上肌全層撕裂后的肌肉脂肪分?jǐn)?shù)進(jìn)行了測(cè)量,數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),隨著肌腱收縮程度增加、癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)和肌腱厚度降低,肌肉內(nèi)脂肪量顯著增加。然而,光譜快速低角度拍攝技術(shù)目前僅局限于實(shí)驗(yàn)室研究,并未在臨床中廣泛應(yīng)用。

1.2.2水脂分離技術(shù) Dixon在1984年首次提出的水脂分離技術(shù)因其能同時(shí)重建脂肪圖像和水圖像而被廣泛應(yīng)用。隨著技術(shù)的不斷革新,衍生出了基于單點(diǎn)、兩點(diǎn)和多點(diǎn)的Dixon技術(shù),其中兩點(diǎn)Dixon技術(shù)因其掃描效率較高,且可靈活選擇回波時(shí)間而在臨床中廣泛應(yīng)用。與半定量Goutallier分級(jí)相比,在3.0T MRI上使用兩點(diǎn)Dixon技術(shù)對(duì)肩袖肌肉的脂肪定量已被證明具有高度的臨床可行性[9-12]。多年來(lái),研究者們通過(guò)對(duì)兩點(diǎn)Dixon技術(shù)進(jìn)行革新,提出了通過(guò)采用快速自旋回波序列采集回波信號(hào)的三點(diǎn)Dixon技術(shù),但其運(yùn)動(dòng)偽影較多,影響了測(cè)量準(zhǔn)確度。Trevino et al[13]使用兩點(diǎn)與三點(diǎn)Dixon MRI技術(shù)掃描17具尸體肩部的岡上肌,并進(jìn)行了肩部肌肉組織學(xué)分析及Goutallier分級(jí),將這4種方法的結(jié)果互相比較發(fā)現(xiàn),兩點(diǎn)與三點(diǎn)Dixon MRI技術(shù)與通過(guò)組織學(xué)分析獲得的脂肪測(cè)量值有良好的相關(guān)性,可作為目前Goutallier診斷系統(tǒng)的替代方案。六點(diǎn)Dixon MRI技術(shù)通過(guò)相對(duì)降低T1效應(yīng)和T2衰減以及更有效地分離脂肪和水信號(hào),提高了脂肪浸潤(rùn)估計(jì)的準(zhǔn)確性。一些研究[14-15]通過(guò)六點(diǎn) Dixon MRI技術(shù)測(cè)定岡上肌脂肪分?jǐn)?shù),結(jié)果顯示得到的岡上肌脂肪分?jǐn)?shù)較半定量的Goutallier分級(jí)法更為可靠,且能觀測(cè)到肌肉內(nèi)脂肪的分布情況。

1.2.3MRI T1、T2值測(cè)量 T1直接反映了組織內(nèi)在特性的變化,大分子物質(zhì)(蛋白質(zhì))及小分子物質(zhì)(液體)的T1值長(zhǎng)(MRI信號(hào)強(qiáng)度低),中等分子(脂肪)的T1值短(MRI信號(hào)強(qiáng)度高);而T2是一個(gè)具有組織特異性的時(shí)間常數(shù),不同組織以及正常組織和病理組織之間有不同的T2值,大分子物質(zhì)(蛋白質(zhì))T2值短(MRI信號(hào)強(qiáng)度低),而小分子物質(zhì)(液體)T2值長(zhǎng)(MRI信號(hào)強(qiáng)度高)。根據(jù)這種特性,T1及T2的測(cè)量值對(duì)定量評(píng)估肌肉的脂肪浸潤(rùn)提供了潛在幫助。Yang et al[16]對(duì)小鼠的肩袖組織進(jìn)行了T1值測(cè)量,并與組織學(xué)分析結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比分析,結(jié)果顯示肩袖組織的T1測(cè)量值與組織學(xué)結(jié)果有較好的相關(guān)性,能夠成為臨床中定量監(jiān)測(cè)肩袖脂肪浸潤(rùn)的檢測(cè)手段。Iijima et al[17]在2017年通過(guò)在肩關(guān)節(jié)核磁斜矢狀位以及斜矢狀位內(nèi)側(cè)15 mm的圖像上測(cè)量岡上肌和岡下肌的T2值,對(duì)肩袖肌肉不同部位的脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行了定量測(cè)量評(píng)估。2019年他們通過(guò)對(duì)比肩袖再撕裂患者與未撕裂患者的術(shù)前岡上肌和岡下肌的T2值發(fā)現(xiàn),肩袖再撕裂組術(shù)前T2值明顯高于未撕裂組,從而認(rèn)為核磁T2值能夠預(yù)測(cè)肩袖術(shù)后再撕裂風(fēng)險(xiǎn)[18]。然而由于這種方法不能直接得到脂肪組織的比例,且數(shù)據(jù)后續(xù)處理較復(fù)雜,故尚未在臨床中廣泛使用。

1.2.4Fuzzy C-means T1加權(quán)序列 Fuzzy C-means T1加權(quán)序列是一種數(shù)學(xué)聚類算法,通過(guò)迭代優(yōu)化的過(guò)程和模式識(shí)別對(duì)脂肪浸潤(rùn)進(jìn)行評(píng)估,該方法是在肩袖核磁T1加權(quán)像上評(píng)估脂肪浸潤(rùn)的一種替代方法,與半定量的Goutallier分級(jí)相比,該方法可提供更大的可靠性[19]。Davis et al[20]通過(guò)對(duì)比Fuzzy C-means T1加權(quán)序列與六點(diǎn)Dixon MRI 技術(shù)定量評(píng)估肩袖脂肪浸潤(rùn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn),Fuzzy C-means T1加權(quán)序列定量評(píng)估肌肉脂肪浸潤(rùn)具有良好的可靠性,是一種替代半定量Goutallier分級(jí)的可行方法。

1.2.5T1加權(quán)像閾值量化法 該方法通過(guò)應(yīng)用圖像閾值技術(shù),在現(xiàn)有的T1加權(quán)MRI圖像上量化岡上肌的脂肪含量。Lee et al[21]回顧性分析了38例有癥狀的肩袖撕裂患者,將基于閾值的定量結(jié)果與半定量的Goutallier分級(jí)和MRI光譜學(xué)測(cè)量的肩袖脂肪含量進(jìn)行比較,認(rèn)為在核磁T1加權(quán)圖像上基于閾值的脂肪定量法是高度可靠的,可以作為一種準(zhǔn)確定量檢測(cè)肩袖肌肉脂肪的方法。

1.3 超聲肌肉骨骼超聲因具有經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、可實(shí)時(shí)評(píng)估等優(yōu)點(diǎn)在臨床中廣泛應(yīng)用。利用超聲技術(shù)對(duì)肩袖脂肪浸潤(rùn)的檢測(cè)近年來(lái)也被快速研究與發(fā)展,但檢測(cè)結(jié)果多依賴于超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)與操作技能,這限制了臨床醫(yī)師對(duì)其的選擇。超聲通過(guò)比較岡上肌和岡下肌與相鄰的三角肌或斜方肌的回聲信號(hào)以及肌肉內(nèi)部羽狀結(jié)構(gòu)來(lái)辨別脂肪浸潤(rùn)程度。超聲中的剪切波彈性成像技術(shù)在岡上肌脂肪變性的檢測(cè)中與磁共振檢測(cè)結(jié)果相近,剪切波的速度會(huì)因脂肪含量的增多而降低,檢測(cè)者通過(guò)這個(gè)特性來(lái)辨別肌肉中的脂肪含量,但在肌腱撕裂患者的檢測(cè)中,肌腱的回縮程度會(huì)影響剪切波的速度,這可能會(huì)影響剪切波超聲彈性成像測(cè)量肌肉脂肪浸潤(rùn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。Park et al[22]對(duì)108例肩部有癥狀的患者進(jìn)行了肩袖脂肪浸潤(rùn)的核磁及超聲評(píng)估,以驗(yàn)證超聲在肩袖肌肉脂肪浸潤(rùn)中的診斷性能,結(jié)果認(rèn)為,超聲是評(píng)估與檢測(cè)肌肉脂肪變性的有效方法,其對(duì)岡下肌的脂肪浸潤(rùn)檢測(cè)較岡上肌更加準(zhǔn)確。

由于脂肪浸潤(rùn)的定性檢測(cè)方法多樣且各有優(yōu)勢(shì),目前臨床中對(duì)其的定量檢測(cè)還沒(méi)有形成統(tǒng)一方案,臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情及各自醫(yī)院影像科情況,與影像醫(yī)師溝通合作,選擇合適的檢測(cè)技術(shù)對(duì)肩袖損傷患者進(jìn)行脂肪浸潤(rùn)的定性測(cè)量,以更好地評(píng)估肩袖肌群脂肪浸潤(rùn)程度,從而制定更加精準(zhǔn)的治療方案。

2 脂肪浸潤(rùn)的易發(fā)因素

目前關(guān)于脂肪浸潤(rùn)的易發(fā)因素報(bào)道不一。臨床研究普遍認(rèn)為,年齡、性別、肥胖、糖尿病等非損傷類因素,以及肌腱撕裂的位置、大小及回縮程度和去神經(jīng)支配等損傷類因素與脂肪浸潤(rùn)的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)。

2.1 非損傷類因素越來(lái)越多的研究表明,年齡、性別、肥胖和糖尿病與脂肪浸潤(rùn)密切相關(guān)。Gueniche et al[23]對(duì)210例肩袖損傷患者的肩關(guān)節(jié)造影進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),脂肪浸潤(rùn)程度隨年齡增加而加重,尤其在40歲以后,其中70歲以上患者的平均脂肪浸潤(rùn)程度為Goutallier 2級(jí)。動(dòng)物模型研究[24]也揭示了相似的結(jié)論,在小鼠肩袖撕裂模型中,衰老小鼠肩袖撕裂后的肌肉脂肪浸潤(rùn)程度較幼齡鼠嚴(yán)重,并且隨著時(shí)間的推移,衰老小鼠的肌肉脂肪浸潤(rùn)也會(huì)加重。除年齡因素以外,最近的多組研究[25-26]發(fā)現(xiàn),肥胖人群無(wú)論有無(wú)肩袖撕裂,發(fā)生脂肪浸潤(rùn)的可能性明顯更高。性別也與脂肪浸潤(rùn)顯著相關(guān),女性發(fā)生脂肪浸潤(rùn)的概率顯著高于男性患者[25]。Dow et al[27]回顧性研究了143名健康人群的肩袖Goutallier 分級(jí)與體重指數(shù)(BMI),認(rèn)為BMI是肩袖肌肉脂肪含量較高的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Acar et al[28]通過(guò)構(gòu)建糖尿病小鼠肩袖撕裂模型發(fā)現(xiàn),糖尿病會(huì)加速岡上肌撕裂后的肌肉脂肪浸潤(rùn),其建議對(duì)有肩袖撕裂的糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肩袖脂肪浸潤(rùn),并應(yīng)考慮早期手術(shù)治療。

2.2 肌腱撕裂的位置、大小及回縮程度臨床工作發(fā)現(xiàn),肩袖裂口較大和回縮較重的患者,脂肪浸潤(rùn)更加嚴(yán)重。岡上肌撕裂的位置對(duì)其脂肪浸潤(rùn)程度的影響比肩袖撕裂的大小或回縮更顯著。撕裂距離二頭肌腱越遠(yuǎn),發(fā)生脂肪變性的概率越低。其中岡下肌的脂肪變性與其撕裂大小和回縮的關(guān)系更為密切。Bureau et al[29]的研究結(jié)果表明,岡上肌回縮的程度及岡下肌撕裂的寬度對(duì)各自肌肉脂肪浸潤(rùn)的影響極大,岡上肌回縮每增加5 mm或?qū)录∷毫褜挾让吭黾? mm,肩袖脂肪浸潤(rùn)發(fā)生的概率就會(huì)加倍。對(duì)于巨大肩袖撕裂及岡上肌撕裂位置距二頭肌腱較近的患者,我們應(yīng)該在行肩袖修補(bǔ)術(shù)后密切隨訪患者肩袖情況,防止因脂肪浸潤(rùn)導(dǎo)致的肩袖再次撕裂的發(fā)生。

2.3 肌腱的去神經(jīng)化岡上肌撕裂收縮可能會(huì)增加肩胛上神經(jīng)在肩胛上切跡的張力,這種增加的神經(jīng)張力可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷,并導(dǎo)致肩袖肌群脂肪浸潤(rùn)。即使在岡下肌沒(méi)有撕裂的情況下,岡下肌也會(huì)發(fā)生脂肪滲透,這可能是由于岡上肌回縮引起的肩胛上神經(jīng)牽拉損傷所致。Kong et al[30]的研究發(fā)現(xiàn),巨大肩袖損傷患者岡下肌的脂肪變性比岡上肌嚴(yán)重,這可能與肩袖撕裂后肩胛上神經(jīng)在肩胛切跡處的卡壓有關(guān)。然而,現(xiàn)在普遍認(rèn)為肩袖撕裂患者中肩胛上神經(jīng)病變的發(fā)生率極低,并不是導(dǎo)致肩袖撕裂后脂肪浸潤(rùn)的主要原因[31]。有趣的是,與肩袖撕裂導(dǎo)致肩胛上神經(jīng)損傷的病因相反,Sun et al[32]的研究發(fā)現(xiàn),肩胛上神經(jīng)近端的早期病變可導(dǎo)致肩袖變性甚至撕裂,并且認(rèn)為神經(jīng)功能障礙可能是肩袖撕裂的重要病因。因此,肩袖撕裂及脂肪浸潤(rùn)與肩袖組織的神經(jīng)病變密切相關(guān),甚至互為因果。在臨床工作中,患側(cè)肩部的肌電圖檢查被認(rèn)為有臨床意義,這有助于我們更好地了解患者病情。

3 脂肪細(xì)胞來(lái)源

骨骼肌由于肌源性衛(wèi)星細(xì)胞(MuSCs)的存在而表現(xiàn)出顯著的再生能力,而脂肪浸潤(rùn)發(fā)生過(guò)程中脂肪細(xì)胞的來(lái)源尚不清楚,目前主要考慮肌肉脂肪的產(chǎn)生可能與已有脂肪細(xì)胞的增殖、肌肉周圍脂肪細(xì)胞的浸潤(rùn)或與具有分化為脂肪細(xì)胞的成脂纖維祖細(xì)胞(FAPs)有關(guān)。FAPs為駐留在肌肉中的獨(dú)特干細(xì)胞群,與表達(dá)Pax7的MuSCs不同,FAPs表達(dá)血小板源性生長(zhǎng)因子受體,并具有分化為肌成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的潛能,被認(rèn)為是肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)和完整性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[33-34]。肌肉拉傷后FAPs快速增殖和分泌糖蛋白家族(Wnt)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和白細(xì)胞介素6等因子,以支持MuSCs再生為骨骼肌細(xì)胞。在正常的肌肉再生條件下,激活的FAPs最終通過(guò)巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α依賴機(jī)制發(fā)生凋亡,然而,如果不及時(shí)凋亡,FAPs可能是肌肉組織中脂肪生成和纖維化的主要來(lái)源。

由于FAPs在肌細(xì)胞再生和肌肉脂肪浸潤(rùn)中具有重要意義,平衡FAPs的活性對(duì)于促進(jìn)有效的肌肉再生而不誘導(dǎo)肌肉脂肪浸潤(rùn)至關(guān)重要。目前FAPs參與肩袖脂肪浸潤(rùn)及肌肉再生的確切機(jī)制尚不明確,但分子機(jī)制方面的研究提示其可能與局部信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)以及炎癥介質(zhì)的相互作用有關(guān)[35-36]。在最近的一項(xiàng)研究[37]中,藥物阻斷組蛋白H3K9甲基化后,FAPs直接觸發(fā)肌肉細(xì)胞生成。而在肌肉損傷模型中,通過(guò)阻斷維甲酸信號(hào)傳導(dǎo)通路,則會(huì)阻斷FAPs的增值從而減少脂肪細(xì)胞的生成。Wosczyna et al[38]發(fā)現(xiàn),缺乏miR-206的小鼠在肌肉損傷后脂肪浸潤(rùn)增加,并通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析證明,miR-206在FAPs細(xì)胞中表達(dá)增加,在誘導(dǎo)脂肪形成后表達(dá)顯著降低,從而證實(shí)了FAPs在成脂轉(zhuǎn)化過(guò)程中的重要作用。Lee et al[39]發(fā)現(xiàn),小鼠肩袖肌肉(即岡上肌和岡下肌)比脛前肌和腓腸肌有更高的FAPs數(shù)量,且肩袖肌肉的FAPs表現(xiàn)出更高的增殖能力和脂肪生成傾向,這可能與不同肌肉組織中的基因表達(dá)有關(guān)。最近的研究[1,40]也強(qiáng)調(diào)了FAPs與免疫細(xì)胞的相互作用,以及受傷肌肉內(nèi)的炎癥環(huán)境如何影響FAPs分化。此外,一些物理因素方面的改變可能會(huì)觸發(fā)FAPs影響脂肪形成的機(jī)制,如去神經(jīng)損傷、機(jī)械負(fù)荷變化、年齡以及肌腱撕裂大小及類型。Madaro et al[41]發(fā)現(xiàn),去神經(jīng)化的后肢肌肉具有更高的FAPs占比。此外,Shirasawa et al[42]通過(guò)建立小鼠肩胛上肌脂肪浸潤(rùn)模型,表明抑制FAPs的增殖可減少脂肪浸潤(rùn),并且完全失去機(jī)械應(yīng)力會(huì)觸發(fā)FAPs的增殖。而年齡和肌肉撕裂大小對(duì)肩袖FAPs浸潤(rùn)的影響已得到證實(shí),患者年齡和肩袖撕裂大小獨(dú)立調(diào)節(jié)FAPs數(shù)量、分化和基因表達(dá)[43]。年齡和撕裂大小與FAPs數(shù)量增加和脂肪分化呈正相關(guān)。肩袖全層撕裂組的FAPs較部分撕裂組更多,且具有更強(qiáng)的成脂和成纖維潛能,在全層撕裂組中,撕裂較大患者的組織中FAPs明顯高于撕裂較小的患者[43-44]。

4 信號(hào)傳導(dǎo)通路

研究[45]認(rèn)為,肩袖脂肪浸潤(rùn)受Wnt、骨形態(tài)蛋白(BMP)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等多條信號(hào)通路的調(diào)控,它們協(xié)同參與肩袖脂肪浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)。但目前對(duì)有關(guān)信號(hào)通路在調(diào)控作用中確切的分子機(jī)制及相互作用仍不十分明確。

4.1 Wnt通路有研究[45]發(fā)現(xiàn),在受損肌肉中FAPs的Wnt基因和蛋白表達(dá)顯著增加。Wnt10b是Wnt基因家族的一個(gè)成員,是在人類乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的一種分泌信號(hào)因子,具有使前體脂肪細(xì)胞處于未分化狀態(tài)的功能,而Wnt10b信號(hào)的中斷會(huì)導(dǎo)致成肌細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化。之前關(guān)于肌腱切除后肩袖肌肉的基因表達(dá)圖譜的研究[46]發(fā)現(xiàn),岡上肌中Wnt10b表達(dá)減少后,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)g和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP) a表達(dá)升高,提示岡上肌中Wnt10b表達(dá)減少,繼而提示PPARg和C/EBPa表達(dá)升高是撕裂肩袖肌脂肪變性的分子機(jī)制。在此研究基礎(chǔ)上,Kuwahara et al[45]發(fā)現(xiàn),一旦增殖轉(zhuǎn)錄因子PPARg和C/EBPa升高,肩袖撕裂后的修復(fù)手術(shù)并不能阻止岡上肌中脂肪的出現(xiàn)。除此之外,Shah et al[47]在肩袖修復(fù)術(shù)時(shí)對(duì)肩袖肌肉活檢發(fā)現(xiàn),肩袖撕裂越大的組織中Wnt10b的表達(dá)量越少。并且Reggio et al[48]的最近研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)抑制糖原合成酶激酶(GSK)-3可穩(wěn)定β-連接蛋白和抑制PPARγ表達(dá)來(lái)消除FAPs的脂肪形成,從而證實(shí),典型的Wnt、GSK、β-連接蛋白信號(hào)通路確實(shí)與FAPs脂肪生成的發(fā)生有關(guān)。

4.2 BMP通路BMP是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族的一個(gè)亞群,在干細(xì)胞成脂中發(fā)揮重要作用。有研究[49]發(fā)現(xiàn),在慢性肌肉疾病中TGF-β的活性升高,通過(guò)抑制TGF-β信號(hào)可以阻斷FAPs的聚集從而減少肌肉退行性變。并且肩袖撕裂后肌肉脂肪浸潤(rùn)的發(fā)展過(guò)程中TGF-β和BMP-7顯著增加[50]。BMP信號(hào)通過(guò)SMAD家族介導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)通路和獨(dú)立的非標(biāo)準(zhǔn)通路激活下游效應(yīng)器,以細(xì)胞和環(huán)境依賴的方式控制基因表達(dá)[51]。Saini et al[52]報(bào)道BMP-7 能夠誘導(dǎo)PPARγ以及PPARγ共激活因子α表達(dá)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生?？傊?BMP 信號(hào)通路是參與調(diào)控肌肉脂肪浸潤(rùn)重要信號(hào)通路之一,其作用機(jī)制復(fù)雜,目前關(guān)于此通路的調(diào)控機(jī)制及傳導(dǎo)通路的研究尚未明確。

4.3 蛋白激酶(Akt)和mTOR信號(hào)通路Akt和mTOR在肌肉穩(wěn)態(tài)中起重要作用[53]。FoxO3是激活溶酶體依賴蛋白分解所必需的,是肌肉自噬控制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。肌細(xì)胞中Akt、mTOR通路的激活通過(guò)抑制FoxO3介導(dǎo)的自噬體的形成和蛋白質(zhì)降解,從而抑制肩袖撕裂后的肌肉萎縮[54]。抑制PPARc可阻止前脂肪細(xì)胞向成熟細(xì)胞的分化,因此Akt、mTOR通路和PPARc之間的聯(lián)系被認(rèn)為是肩袖撕裂后脂肪浸潤(rùn)發(fā)展的關(guān)鍵[55]。研究[56]發(fā)現(xiàn),Akt、mTOR通路的改變導(dǎo)致肌環(huán)脂蛋白-1和肌萎縮 F-box蛋白基因上調(diào),這些基因在啟動(dòng)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (SREBP) -1介導(dǎo)的脂肪生成途徑中發(fā)揮作用。

簡(jiǎn)言之,核受體PPARg是脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子,各種促脂肪生成刺激(如去神經(jīng)損傷、機(jī)械去負(fù)荷化、年齡增長(zhǎng)、肌腱撕裂大小及類型)通過(guò)多條通路激活多種轉(zhuǎn)錄因子(如SREBP-1c、C/EBPd和C/EBPb)觸發(fā)前脂肪細(xì)胞的分化,并最終誘導(dǎo)核受體PPARg的表達(dá)。PPARg反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子C/EBPa 的表達(dá),這是脂肪生成的另一個(gè)主要調(diào)節(jié)因子,這兩種脂肪生成因子位于脂肪分化轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的中心,并調(diào)節(jié)最終的分化過(guò)程。

5 總結(jié)

肩袖損傷后的脂肪浸潤(rùn)是一個(gè)復(fù)雜的病理生理現(xiàn)象,極大地困擾患者并影響臨床醫(yī)師決策。因此臨床工作中對(duì)于肩袖損傷患者,我們應(yīng)該更加關(guān)注其脂肪浸潤(rùn)程度,并常規(guī)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。關(guān)于肌肉脂肪浸潤(rùn)的臨床評(píng)估,除了目前臨床醫(yī)師較多采用的半定量Goutallier分級(jí)方法外,新的影像學(xué)技術(shù)如磁共振波譜分析、水脂分離技術(shù)及剪切波超聲彈性成像等可以提高評(píng)估的精確度且各具優(yōu)勢(shì)。臨床工作中,如果條件允許,采用影像學(xué)的定性檢測(cè)手段進(jìn)行脂肪浸潤(rùn)評(píng)估將更具科學(xué)性及精確性。而就肌肉脂肪浸潤(rùn)的細(xì)胞機(jī)制而言,FAPs已成為一種重要的常駐干細(xì)胞來(lái)源,其特點(diǎn)是在肌肉損傷后的雙重作用,今后的研究可以側(cè)重于調(diào)控FAPs的平衡,以減少肩袖損傷后的肌肉成分丟失及脂肪細(xì)胞的生成,從而試圖解決這些細(xì)胞引起的病理改變以改善患者的治療結(jié)果。目前有關(guān)肩袖脂肪浸潤(rùn)的傳導(dǎo)通路已經(jīng)成為近幾年運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)肩袖損傷后脂肪浸潤(rùn)的研究熱點(diǎn),然而其確切傳導(dǎo)機(jī)制尚未清楚,相信隨著對(duì)脂肪浸潤(rùn)自然病程的深入研究,這一難題終將得到逐步解決。在臨床工作中,臨床醫(yī)師應(yīng)在進(jìn)行肩袖損傷的診治過(guò)程中高度重視肌肉的脂肪浸潤(rùn)現(xiàn)象,綜合考慮各種治療方案,以延緩肩袖脂肪浸潤(rùn)達(dá)到最理想的治療結(jié)果。