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      高純度藥用級(jí)蔗糖八硫酸酯鈉的制備工藝研究

      2023-03-10 12:15:08潘繼成金曉民楊建榮
      浙江化工 2023年2期
      關(guān)鍵詞:試液吡啶蔗糖

      潘繼成,金曉民,楊建榮

      (湖州展望藥業(yè)有限公司,浙江 湖州 313000)

      蔗糖八硫酸酯鹽是結(jié)構(gòu)為C12H14O35S8-R8的一組化合物,其中R 可代表Na、K、Al 等元素,該化合物早期一直應(yīng)用于治療潰瘍?yōu)橹鞯乃幬镏小?015 年,脂質(zhì)體行業(yè)又增添了一個(gè)新品種,隨著臺(tái)灣智擎生技制藥股份有限公司伊立替康脂質(zhì)體在美國(guó)的上市,蔗糖八硫酸酯鹽作為一個(gè)新型輔料進(jìn)入藥界同仁的視野[1],其主要用途是作為脂質(zhì)體載藥的輔料。用蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度差制備的重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體包封率較高,與重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液相比,其具有毒性低、療效顯著的優(yōu)勢(shì);蔗糖八硫酸酯鹽通過置換變成蔗糖八硫酸,在工藝中用于形成pH 梯度差,是鹽酸伊立替康脂質(zhì)體制劑的原研輔料。

      除蔗糖八硫酸酯鋁有法定的藥典標(biāo)準(zhǔn)外,蔗糖八硫酸酯鈉鹽、鉀鹽目前還沒有國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),蔗糖八硫酸酯鈉鹽、蔗糖八硫酸酯鉀鹽在藥物制劑中的作用基本相同,目前國(guó)內(nèi)沒有這兩種產(chǎn)品作為藥用輔料級(jí)別的制造與銷售,國(guó)內(nèi)有多家公司生產(chǎn)該產(chǎn)品,但生產(chǎn)企業(yè)大多是一些化工企業(yè),產(chǎn)品純度不高,雜質(zhì)含量較高,不能滿足藥物制劑作為輔料的要求。有專利文獻(xiàn)[2]報(bào)道蔗糖八硫酸酯鋁的合成方法,燕立波等[3]報(bào)道了蔗糖八硫酸酯鈉的合成方法。本研究參考文獻(xiàn)并結(jié)合工作中對(duì)蔗糖八硫酸酯鈉的工藝研究,開發(fā)一種高純度藥用蔗糖八硫酸酯鈉工藝,填補(bǔ)這一產(chǎn)品在藥用方面的合成及應(yīng)用空白。

      蔗糖八硫酸酯鈉的合成,一方面可通過選擇優(yōu)良的催化劑,從根本上減少雜質(zhì)的含量,提高粗產(chǎn)物的純度以及蔗糖八硫酸酯鈉的產(chǎn)率;另一方面,選擇合適的分離提純方法,對(duì)粗品進(jìn)行純化,降低高純度蔗糖八硫酸酯鈉制備的壓力。

      本研究以無水吡啶為催化劑合成蔗糖八硫酸酯鈉,無水乙醇滴加入蔗糖八硫酸酯鈉水溶液中進(jìn)行析晶。無水吡啶為有機(jī)堿,很早就被用作酯化羥基化合物的催化劑。與其他酸性催化劑相比,無水吡啶催化效率高,不利于蔗糖水解,減少了蔗糖分子中苷鍵的斷裂,因而引入的雜質(zhì)較少[4],減少了分離提純的次數(shù),提高了蔗糖八硫酸酯鈉的產(chǎn)率,達(dá)到了預(yù)期的目的。重結(jié)晶純化產(chǎn)品具有工藝簡(jiǎn)單、易于控制的特點(diǎn)。制備的產(chǎn)品純度可達(dá)99.8%左右,高純低雜的產(chǎn)品不僅可用于藥用輔料,還可作標(biāo)準(zhǔn)品使用。

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 試劑與儀器

      1.1.1 試劑

      蔗糖,AR 級(jí),西隴科學(xué)股份有限公司;三氧化硫-吡啶復(fù)合物,AR 級(jí),廣東翁江化學(xué)試劑有限公司;吡啶,AR 級(jí),上海麥克林生化科技有限公司;無水乙醇,AR 級(jí),廣州市科瑪化學(xué)技術(shù)有限公司;氫氧化鈉,AR 級(jí),西隴科學(xué)股份有限公司。

      1.1.2 儀器

      電子天平,JJ5000,常熟市雙杰測(cè)試儀器廠;電動(dòng)攪拌器,JJ-1,金壇市榮華儀器有限公司;真空干燥箱,DZF-6050 型,上海中友儀器設(shè)備有限公司;循環(huán)水式真空泵,SHZ-D,鞏義市予華儀器有限公司;小型萬能粉碎機(jī),LD-Y500A,上海頂帥電器有限公司。

      1.2 反應(yīng)原理

      蔗糖和三氧化硫-吡啶復(fù)合物在堿性環(huán)境如無水吡啶下發(fā)生酯化反應(yīng),蔗糖的8 個(gè)羥基全部與三氧化硫發(fā)生酯化,反應(yīng)方程式如下:

      1.3 蔗糖八硫酸酯鈉的合成

      在帶有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的三口燒瓶中,加入一定配比的三氧化硫-吡啶復(fù)合物和吡啶,加熱攪拌,分批少量加入已稱好的蔗糖。待蔗糖加完后,緩慢升溫至一定溫度并保溫一定時(shí)間。分離出三口燒瓶?jī)?nèi)的吡啶,向三口燒瓶?jī)?nèi)加入純化水使瓶?jī)?nèi)固體溶解,用活性炭脫色,并趁熱過濾。向?yàn)V液中加入氫氧化鈉溶液,然后加入無水乙醇,冷卻結(jié)晶得白色針狀粗產(chǎn)品。重結(jié)晶析出的蔗糖八硫酸酯鈉經(jīng)固液分離,所得濾餅置于70 ℃~80 ℃真空干燥箱中干燥,得蔗糖八硫酸酯鈉成品。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 反應(yīng)溫度的影響

      當(dāng)反應(yīng)溫度為75 ℃時(shí),蔗糖于吡啶中全部溶解,三氧化硫-吡啶復(fù)合物與蔗糖充分接觸,反應(yīng)體系成棕色;當(dāng)溫度高于75 ℃時(shí)蔗糖焦化嚴(yán)重,發(fā)生副反應(yīng),顏色加深,不利于后期產(chǎn)物的分離提純。因此,反應(yīng)溫度維持在75 ℃~80 ℃,有利于反應(yīng)進(jìn)行,且容易提純。

      2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響

      在反應(yīng)溫度為75 ℃~80 ℃下,分別對(duì)反應(yīng)3 h、4 h、5 h、6 h 的產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜(FTIR)分析。紅外光譜分析儀為日本島津FTIR-8400S,分析用KBr 壓片。反應(yīng)時(shí)間為3 h、4 h 時(shí),蔗糖分子結(jié)構(gòu)中的8 個(gè)羥基沒有完全被磺酸基磺化,產(chǎn)物在3457 cm-1左右還有一部分-OH 的伸縮振動(dòng)峰;反應(yīng)時(shí)間為5 h 時(shí)蔗糖八硫酸酯鈉的-OH 伸縮振動(dòng)峰已經(jīng)不明顯,在1420 cm-1~1000 cm-1區(qū)間出現(xiàn)O=S=O 伸縮振動(dòng)峰,表明在反應(yīng)中兩個(gè)蔗糖分子結(jié)構(gòu)中的8 個(gè)羥基完全被磺化。

      2.3 重結(jié)晶工藝參數(shù)的研究

      2.3.1 重結(jié)晶時(shí)間、溶劑量的影響

      將蔗糖八硫酸酯鈉粗品溶解,滴加乙醇結(jié)晶,然后對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行分離提純。重結(jié)晶法工藝簡(jiǎn)單、易于控制,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行兩次重結(jié)晶即可有效提高產(chǎn)品的純度。蔗糖八硫酸酯鈉常溫下易溶于水,微溶于乙醇,因此乙醇可作為粗產(chǎn)品重結(jié)晶的添加助劑。滴加完乙醇后于低溫下結(jié)晶6~7 h 即結(jié)晶完全。實(shí)驗(yàn)證明,當(dāng)體系內(nèi)乙醇含量為55%~65%時(shí),能夠縮短蔗糖八硫酸酯鈉重結(jié)晶的時(shí)間,提高產(chǎn)品回收率。

      2.3.2 乙醇滴加速度對(duì)產(chǎn)品結(jié)晶的影響

      乙醇滴加速度對(duì)蔗糖八硫酸酯鈉的結(jié)晶形狀影響較大,滴加速度過快,產(chǎn)品析晶過快,雜質(zhì)易于包裹其中,造成產(chǎn)品純度降低。乙醇滴加速度為20 mL/min 能獲得比較滿意的結(jié)晶形態(tài)。

      2.3.3 溫度對(duì)產(chǎn)品結(jié)晶的影響

      溫度是影響蔗糖八硫酸酯鈉質(zhì)量及收率的重要因素,蔗糖八硫酸酯鈉在水中溶解度很大,溫度高時(shí)產(chǎn)品不能析出,溫度過低時(shí)析出的固體中夾雜著較多的雜質(zhì)不易分離出去,故選擇適宜的溫度是制備合格產(chǎn)品的關(guān)鍵,一般控制結(jié)晶溫度為0 ℃~5 ℃時(shí)能得到質(zhì)量比較滿意的產(chǎn)品。

      2.3.4 攪拌速率對(duì)產(chǎn)品結(jié)晶的影響

      析晶釜攪拌速率對(duì)蔗糖八硫酸酯鈉的顆粒度影響較大,攪拌速率越大顆粒越細(xì),攪拌速率越小顆粒越大,應(yīng)選擇可無級(jí)調(diào)速的變頻器控制電動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)速,使攪拌速率控制在合適的范圍內(nèi)。

      3 蔗糖八硫酸酯鈉的檢測(cè)

      3.1 性狀

      本品為白色或類白色粉末,本品在水中溶解。取本品1.00 g,加水29.9 mL,樣品完全溶解。

      3.2 pH 的檢測(cè)

      取本品1.0 g,加水100 mL 溶解后,參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則[5]pH 測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定,樣品pH 為4.5~7.0。

      3.3 氯化物的檢測(cè)

      參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則[5]氯化物檢查法進(jìn)行檢測(cè)。供試品溶液的濁度不得深于對(duì)照液的濁度(0.05%)。

      3.4 砷鹽的檢測(cè)

      參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則[5]砷鹽檢查法進(jìn)行檢測(cè)。含砷鹽應(yīng)符合規(guī)定(0.0004%)。

      3.5 重金屬的檢測(cè)

      參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則[5]重金屬檢查法進(jìn)行檢測(cè)。含重金屬不得過2×10-5。

      3.6 水分的檢測(cè)

      水分的檢測(cè)采用常規(guī)的容量滴定法[5],根據(jù)碘與二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中與水定量反應(yīng)的原理測(cè)定水分。采用卡爾費(fèi)休水分儀(型號(hào)ZKF-1A,上海超精科技有限公司)進(jìn)行測(cè)定,所用儀器應(yīng)干燥,避免空氣中水分的侵入,測(cè)定在干燥處進(jìn)行。

      3.6.1 費(fèi)休氏試液的制備與標(biāo)定

      (1)制備

      稱取碘(置硫酸干燥器內(nèi)48 h 以上)110 g,置于干燥的具塞錐形瓶(或燒瓶)內(nèi),加無水吡啶160 mL,冷卻,振搖至碘全部溶解,加無水甲醇300 mL,稱定重量,將錐形瓶(或燒瓶)置于冰浴中冷卻,在避免空氣中水分侵入的條件下,通入干燥的二氧化硫至重量增加72 g,再加無水甲醇至1000 mL,密塞,搖勻,在暗處放置24 h 即得。

      (2)標(biāo)定

      精密稱取純化水10~30 mg,用水分測(cè)定儀直接標(biāo)定,或精密稱取純化水10~30 mg,置干燥的具塞錐形瓶中,除另有規(guī)定外加無水甲醇適量,在避免空氣中水分侵入的條件下,用費(fèi)休氏試液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色,或用電化學(xué)法(如永停滴定法)指示終點(diǎn),另做空白試驗(yàn),按式(1)計(jì)算。

      式(1)中:F 為每1 mL 費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量,mg;W 為稱取純化水的重量,mg;A 為滴定所消耗費(fèi)休氏試液的體積,mL;B 為空白所消耗費(fèi)休氏試液的體積,mL。

      3.6.2 測(cè)定方法

      精密稱取供試品適量,溶劑為無水甲醇,用水分測(cè)定儀直接測(cè)定,另做空白試驗(yàn),按式(2)計(jì)算:

      式(2)中:M 為供試品的水分;A 為供試品所消耗費(fèi)休氏試液的體積,mL;B 為空白所消耗費(fèi)休氏試液的體積,mL;F 為每1 mL 費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量,mg;W 為供試品的重量,mg。

      3.7 熔點(diǎn)測(cè)定

      采用傳溫液加熱法A[5]測(cè)定重結(jié)晶后的蔗糖八硫酸酯鈉粉末的熔點(diǎn)。測(cè)定熔點(diǎn)為160 ℃~162 ℃,與文獻(xiàn)[3]相符,說明得到的產(chǎn)物為蔗糖八硫酸酯鈉。

      3.8 含量的檢測(cè)

      3.8.1 試液的配制

      (1)氯化鋁水溶液的配制

      于燒杯內(nèi)稱取85 g 純化水,將15 g 六水氯化鋁慢慢倒入燒杯內(nèi),攪拌至固體全部溶解后待用。

      (2)氫氧化鈉水溶液的配制

      于燒杯內(nèi)稱取250 g 純化水,將8 g 氫氧化鈉慢慢倒入燒杯內(nèi),攪拌至固體全部溶解后待用。

      (3)操作

      并取蔗糖八硫酸酯鈉5.0 g,精密稱定,置于容器內(nèi)并加純化水25 mL 溶解,于30 ℃~40 ℃下緩緩滴加氯化鋁水溶液,加完后用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH 為4.00±0.02,攪拌1.5~2.0 h(注:此時(shí)間段內(nèi)pH 需始終保持在4.00±0.02)。

      減壓過濾,用純化水洗滌濾餅,直至濾液對(duì)硝酸銀溶液無白色氯化銀沉淀為止,抽干。濾餅用200 g 無水乙醇洗滌,抽干,將濾餅盡量碾小,置于烘箱內(nèi)于真空度不低于0.08 MPa、溫度(80 ± 2)℃干燥6 h(注:濾紙上剩余濾餅連同濾紙一起置于真空烘箱內(nèi)干燥)。

      取出樣品,置于干燥器內(nèi),冷卻至室溫后精密稱重,所得重量(扣除濾紙重量)與0.5553 相乘即為蔗糖八硫酸酯鈉的含量(注:0.5553 為蔗糖八硫酸酯鈉分子量與沉淀物硫糖鋁分子量的比值)。

      3.8.2 供試品含量計(jì)算

      按式(3)計(jì)算。

      式(3)中:P 為供試品含量,%;C 為沉淀物硫糖鋁重量,g;D 為供試品重量,g;E 為供試品水分含量,%。

      4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

      按上述“3 蔗糖八硫酸酯鈉的檢測(cè)”方法對(duì)實(shí)驗(yàn)批次進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果見表1。

      表1 蔗糖八硫酸酯鈉的檢測(cè)結(jié)果

      從表1 可知,合成的蔗糖八硫酸鈉符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)B02Q1072 的要求,各項(xiàng)雜質(zhì)、有害物質(zhì)均符合藥用標(biāo)準(zhǔn),且產(chǎn)品含量達(dá)到了高純的標(biāo)準(zhǔn)要求,滿足藥物制劑的使用要求。

      5 結(jié)論

      (1)蔗糖與三氧化硫-吡啶復(fù)合物在堿性親核催化劑無水吡啶存在下,發(fā)生硫酸化反應(yīng)生成蔗糖八硫酸酯,再與氫氧化鈉成鹽生成活性產(chǎn)物蔗糖八硫酸酯鈉。由實(shí)驗(yàn)可得最佳反應(yīng)條件為:原料摩爾比即n(蔗糖):n(三氧化硫-吡啶復(fù)合物):n(無水吡啶)=1:6:11,保溫時(shí)間為180 min,溫度為90 ℃~100 ℃。此時(shí)蔗糖八硫酸酯鈉的產(chǎn)率較高,達(dá)92%以上。與其他催化劑相比,無水吡啶能夠有效提高蔗糖八硫酸酯鈉的產(chǎn)率及產(chǎn)物純度。

      (2)采用無水乙醇為單一溶劑,對(duì)蔗糖八硫酸酯鈉粗品的水溶液進(jìn)行析晶,當(dāng)體系內(nèi)乙醇體積分?jǐn)?shù)為55%~65%時(shí),易結(jié)晶析出,且回收率較高。經(jīng)兩次重結(jié)晶,蔗糖八硫酸酯鈉的純度達(dá)99.8%。

      (3)采用沉淀法對(duì)蔗糖八硫酸酯鈉的含量進(jìn)行檢驗(yàn),含量達(dá)99.8%以上,符合藥物脂質(zhì)體對(duì)輔料高純低雜的標(biāo)準(zhǔn)要求。

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