單用氨基葡萄糖治療骨關節(jié)炎有效性和安全性的Meta 分析

王俊瑛，周 嵐，李 燕，羅?，?/p>

（1.昆明醫(yī)科大學圖書館，云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，云南 昆明 650100；3.昆明醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，云南 昆明 650500）

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性骨科疾病，發(fā)病機制尚未明確，臨床表現(xiàn)以關節(jié)軟骨退變?yōu)橹?，發(fā)病率較高，且多見于中老年人群，目前仍然缺乏理想的藥物來延緩及逆轉(zhuǎn)病情[1]。氨基葡萄糖被認為對骨關節(jié)炎疼痛有緩解作用，是全球第4 大最常用的膳食補充劑，廣泛用于OA 的預防和治療[2]。近年來，多項研究提示氨基葡萄糖治療OA療效并不優(yōu)于安慰劑[3-5]，但也有研究認為氨基葡萄糖治療OA 有效[6-9]。目前，相關研究干預措施多數(shù)為氨基葡萄糖與其他藥物的聯(lián)合使用，單用氨基葡萄糖治療OA 效果尚不明確。因此，本研究納入檢索數(shù)據(jù)庫建庫以來至今，單用氨基葡萄糖（包括鹽酸/硫酸氨基葡萄糖）治療OA 的隨機對照試驗（RCT）進行Meta 分析，以探討單用氨基葡萄糖在OA 治療中的療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為RCT；②研究對象：確診為骨關節(jié)炎的患者；③干預措施：試驗組采用口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖）治療，治療≥6 周，對照組采用安慰劑；④觀察結(jié)局指標：疼痛視覺模擬評分法（VAS）和/或西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)量表（WOMAC）。WOMAC 可分為疼痛（pain）評分、身體功能（physical function）評分和總評分（total），包含了整個骨關節(jié)炎的基本癥狀和體征。排除標準：①干預措施為氨基葡萄糖與其他藥物聯(lián)合應用的試驗或缺乏安慰劑對照的試驗；②非隨機對照試驗；③研究數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻；④重復發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索CNKI、VIP、CBM、Wan－Fang Data、PubMed、EMbase 和The Cochrane Library（Cochrane Central Register of Controlled Trials）等中外文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為：氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、氨糖、葡糖胺、葡萄糖胺、骨關節(jié)炎、骨關節(jié)、骨性關節(jié)炎、膝骨關節(jié)炎、預防、治療應用、用法、用量、標準、指南、副作用、不良反應、隨機對照試驗。英文檢索詞為：glucosamine、glucosamine sulfate、sulfate,glucosamine、glucosamine hydrochloride、osteoarthritis、OA、Osteoarthritis,Knee、drug therapy、RCT、randomized controlled trial、humans。檢索途徑：MeSH 檢索和關鍵詞檢索。檢索時限：建庫以來至2021 年6 月30 日。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 由2 名研究人員獨立進行文獻篩選和質(zhì)量評價，然后進行交叉核對，如遇分歧，討論解決或由第3 方裁定。首先閱讀文章的題目和摘要，排除非隨機對照試驗，再根據(jù)文獻的納入和排除標準進行全文閱讀，對照研究設計、研究對象、干預措施、觀察結(jié)局指標等進行篩選。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評估工具。所檢索的數(shù)據(jù)庫和各數(shù)據(jù)庫檢查文獻數(shù)具體如下：CNKI（n=98）、VIP（n=32）、CBM（n=97）、Wan－Fang（n=101）、PubMed（n=156）、EMbase（n=254）、The Cochrane Library（n=248）、Web of Science（n=251）。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4 軟件進行Meta 分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析。若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析。數(shù)值變量采用標準化均數(shù)差（SMD）作為效應量，分類變量采用比值比（OR）作為效應量，各效應量均提供95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以漏斗圖分析納入Meta 分析的文獻是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢共獲得相關文獻1237 篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入11 篇RCTs[5，10-19]，包括1962例患者，其中試驗組985 例，對照組977 例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果 納入分析的11 篇RCTs 中，試驗組的干預措施均為口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖），治療時間≥6 周；對照組均為安慰劑。11 篇文獻的偏倚風險評價結(jié)果均顯示研究質(zhì)量較好。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 VAS 6 篇文獻[5，10-15]采用了VAS 指標評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，其中氨基葡萄糖治療組263例，對照組267 例。異質(zhì)性檢驗提示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），采用固定效應模型分析。以VAS 評分改變量進行Meta 分析時，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.13，95%CI（-0.49，0.23），P=0.47]，見圖2。漏斗圖呈不對稱分布，提示存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖2 兩組治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

圖3 兩組治療OA 患者VAS 的漏斗圖

2.3.2 短期（≤16 周）治療患者的VAS 評分 6 篇文獻[5，10-15]報告了不同干預周期下口服氨基葡萄糖治療OA 的療效，其中1 篇的觀察周期為2 年[11]，其他5 篇[10，12-15]（氨基葡萄糖治療組111 例，對照組116 例）的觀察周期≤16 周。對這5 篇文獻進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗提示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.93），采用固定效應模型分析。以VAS 評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.12，95%CI（-0.59，0.34），P=0.60]，見圖4。

圖4 兩組短期（≤16 周）治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

2.3.3 WOMAC 疼痛評分 有5 篇[5，11，17-19]文獻采用了WOMAC 疼痛評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗提示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=90%，P＜0.00001），采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.13，95%CI（-3.18，0.92），P=0.28]，見圖5。

圖5 兩組治療OA 患者疼痛評分的Meta 分析森林圖

2.3.4 WOMAC 身體功能評分 5 篇[5，11，17-19]文獻采用WOMAC 身體功能評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗提示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=32%，P=0.21），采用固定效應模型。以身體功能評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.18，95%CI（-3.05，0.69），P=0.21]，見圖6。

圖6 兩組治療OA 患者身體功能評分的Meta 分析森林圖

2.3.5 WOMAC 總評分6 篇[11，12，16-19]文獻采用了WOMAC總評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質(zhì)性檢驗提示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=73%，P=0.003），采用隨機效應模型分析。以總評分改變量進行Meta 分析，結(jié)果提示，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.39，95%CI（-5.84,3.06），P=0.54]，見圖7。

圖7 兩組治療OA 患者總評分的Meta 分析森林圖

2.3.6 口服氨基葡萄糖治療OA 的安全性 5 篇[5，11，13，15，16]文獻報告了藥物不良反應，試驗組發(fā)生藥物不良事件的有18 例，對照組有17 例。藥物不良反應主要為惡心、體重增加、偏頭痛、腹部不適等。異質(zhì)性檢驗提示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.63），采用固定效應模型分析。以不良事件發(fā)生情況進行Meta 分析，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義 [OR=1.10，95%CI（0.56，2.15），P=0.78]，見圖8。漏斗圖結(jié)果的圖像呈不對稱分布，提示存在發(fā)表偏倚，見圖9。

圖8 兩組治療OA 患者安全性的Meta 分析森林圖

圖9 兩組治療OA 患者安全性的漏斗圖

3 討論

本研究共納入RCT 研究文獻11 篇，分別從VAS 評分、短期（≤16 周）治療OA 患者的VAS 評分、WOMAC 疼痛評分、WOMAC 身體功能評分和WOMAC 總評分等方面對氨基葡萄糖治療OA 的有效性進行評價。Meta 分析的結(jié)果顯示，觀察指標為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評分時，與安慰劑相比，單用氨基葡萄糖（≤1500 mg/d）沒有減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關節(jié)功能。

近年來，國內(nèi)外關于氨基葡萄糖有效性的研究選取的結(jié)局指標多為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評分，但研究結(jié)果不一致。Zhu X 等[20]和Ogata T 等[21]的研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，單用氨基葡萄糖組對疼痛和身體功能的改善沒有顯著效果，本研究的結(jié)果與之一致。在Zhu X 等[20]的研究中還發(fā)現(xiàn)，使用硫酸或鹽酸氨基葡萄糖對OA 患者治療時，對僵硬改善有顯著影響。Ogata T 等[21]的研究中納入分析的實驗組除了單用氨基葡萄糖外，還有氨基葡萄糖聯(lián)合軟骨素等補充劑，但缺乏氨基葡萄糖使用量的報道，該研究還采用了日本膝關節(jié)骨關節(jié)炎測量量表（JKOM）評價，得到氨基葡萄糖具有減輕OA 疼痛潛力的結(jié)論，提示選擇不同的觀察結(jié)局指標評價氨基葡萄糖療效時，得到的結(jié)果會不一致，這可能與評價指標的敏感度有關。國內(nèi)近年關于氨基葡萄糖對OA 療效的原始研究中，干預措施多數(shù)為聯(lián)合用藥，如氨基葡萄糖聯(lián)合仙靈骨葆膠囊[22]、獨活寄生湯[23]和關節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸[24]等，聯(lián)合用藥會產(chǎn)生協(xié)同、拮抗等作用，且這些研究的對照不是安慰劑，故不能明確單獨使用氨基葡萄糖的療效，因此與本研究篩選文獻的標準不一致，所以未納入本次Meta 分析。就安全性來說，大部分研究均認為氨基葡萄糖與安慰劑一樣安全[20]。本研究對藥物不良事件發(fā)生情況的Meta 分析結(jié)果也顯示，氨基葡萄糖治療組的不良反應發(fā)生情況與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，未見其有安全性問題。

本研究的局限性：①納入Meta 分析文獻數(shù)量少；②個別結(jié)局指標存在發(fā)表偏倚，如VAS 和藥物不良反應發(fā)生率；③最終納入分析的文獻均為國外研究，缺少符合文獻篩選標準的國內(nèi)RCT 研究，結(jié)果的全面性受到了一定限制；④某些指標，如：WOMAC 的疼痛評分和總評分的Meta 分析存在較大異質(zhì)性，有可能影響結(jié)果的準確性。

綜上所述，單用氨基葡萄糖未表現(xiàn)出減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關節(jié)功能的作用，但其安全性較好。因此，在推薦使用氨基葡萄糖治療和預防OA 時，需要慎重考慮當前的循證醫(yī)學證據(jù)、使用人群和療效評價量表。受納入Meta 分析的RCT 數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需在國內(nèi)開展更多高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗予以驗證。