基于SEER 數(shù)據(jù)庫的原發(fā)腮腺B 細胞非霍奇金淋巴瘤分析

陳湘磊，蔡媛華，李景崗，李 鑫，3

（1.濰坊市益都中心醫(yī)院血液科，山東 青州 262500；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福建 福州 350001；3.福建醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與工程學(xué)院輸血教研室，福建 福州 350001）

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma）約占頭頸部惡性腫瘤的5%。而頭頸部淋巴瘤約占結(jié)外淋巴瘤的1/4，主要發(fā)生部位包括腮腺、扁桃體、喉部[1]。原發(fā)腮腺惡性淋巴瘤是一種少見的腫瘤，約占腮腺腫瘤/腫瘤樣病變的0.6%～5%[2]，其臨床表現(xiàn)并不具有特征性，因此影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的腮腺占位性病變通常不會考慮淋巴瘤的診斷[3]，進而導(dǎo)致原發(fā)腮腺淋巴瘤的診斷與治療延誤。據(jù)報道[2]，原發(fā)腮腺淋巴瘤男女發(fā)病率類似，很少在50 歲以前發(fā)病，大部分是B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），80%的病例為Ann ArborⅠ～Ⅱ期，僅3%～16%的病例是霍奇金淋巴瘤，而T 細胞淋巴瘤極其罕見。由于樣本量少，各文獻報道的原發(fā)腮腺淋巴瘤的臨床特點變異較大，預(yù)后影響因子及最佳治療方案尚不明確[4，5]?；赟EER數(shù)據(jù)庫，本研究調(diào)查原發(fā)腮腺B 細胞NHL 的人口學(xué)特點、臨床特征、生存結(jié)局、美羅華使用對治療結(jié)局的影響以及淋巴瘤特異性死亡的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 SEER 數(shù)據(jù)庫收集并發(fā)表美國第18腫瘤登記站的腫瘤發(fā)病率及生存數(shù)據(jù)，該登記站覆蓋了約28%的美國人口，本研究病例數(shù)據(jù)均來自SEER 數(shù)據(jù)庫（www.seer.cancer.gov），納入1987-2016 年診斷的原發(fā)腮腺B 細胞NHL 病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際腫瘤學(xué)分類第3 版（ICD-O-3）診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)體位（C620、C621、C629）與病理學(xué)特征（9590-9738、9811-9975）確定原發(fā)部位為腮腺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)尸檢獲取診斷；②無病理學(xué)證據(jù)；③多原發(fā)腫瘤患者。

1.2 方法 采用SEER 數(shù)據(jù)庫定義的變量“Causespecific Death Classification”進行競爭風(fēng)險回歸分析（CSS）。采用發(fā)病年齡、種族、診斷時間、發(fā)病單雙側(cè)、Ann Arbor 分期（病變位于橫膈一側(cè)為Ⅰ～Ⅱ期，橫膈兩側(cè)為Ⅲ～Ⅳ期）、組織學(xué)類型（彌漫大B 細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等）、死因、生存時間等變量用于后續(xù)統(tǒng)計分析?？偵鏁r間（OS）定義為疾病診斷直至患者死亡或失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R 軟件（https://www.r-project.org）進行統(tǒng)計分析。分別使用“MatchIt”“survival”及“cmprsk”R 包進行傾向評分匹配（PSM）、生存分析、競爭風(fēng)險分析。人口學(xué)特征采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法。PSM 分析采用“optimal”方法，并對組織學(xué)類型、年齡、性別、種族、診斷時間、疾病分期、發(fā)病單雙側(cè)進行匹配。K-M 方法及Log-rank 檢驗分析OS。單因素及多因素Cox 回歸分析與OS 相關(guān)的危險因子。通過繪制累積概率函數(shù)（CIF）進行競爭風(fēng)險回歸分析。Fine 與Gray 多因素回歸模型[6]用于評估原發(fā)腮腺B細胞NHL 相關(guān)死亡及非原發(fā)腮腺B 細胞NHL 相關(guān)死亡。通過研究所有變量與時間的相互作用來評估比例-風(fēng)險假設(shè)[7]，沒有證據(jù)表明預(yù)測變量之間存在相互作用，因此沒有在模型中包含任何相互作用項。

2 結(jié)果

2.1 基線特征和腫瘤學(xué)特點 共納入1443 例原發(fā)腮腺B 細胞NHL，以1997-2016 年診斷例數(shù)居多，診斷時的中位年齡為65 歲（15～98 歲）；女性發(fā)病率高于男性，白種人居多；Ann Arbor 分期以Ⅰ期居多，最常見的組織學(xué)類型為MZL，病例詳細臨床特征見表1。

表1 原發(fā)腮腺B 細胞NHL 的一般特征[n（%）]

2.2 生存分析

2.2.1 傾向評分匹配后生存分析 為了減少潛在的選擇偏差影響，采用傾向評分匹配分析來調(diào)整基線特征的差異。對指定的變量按照2∶1 比例進行了最佳匹配分析，這些變量包括組織學(xué)、性別、分期、種族、發(fā)病單雙側(cè)、診斷時間和發(fā)病年齡，匹配后共1170例原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 病例納入后續(xù)分析。多因素Cox 回歸分析顯示，年齡與組織學(xué)類型是獨立的OS 預(yù)測因素，見圖1。

圖1 多因素Cox 分析的森林圖

2.2.2 惰性淋巴瘤生存分析 共1053 例原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 納入后續(xù)分析，其中＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 歲年齡段患者的中位OS 分別為275、241、216、121 及51 個月（P＜0.05），見圖2A。組織學(xué)類型為MZL、FL 及CLL/SLL 患者的OS 分別為195、180 及78 個月（P＜0.05），而LPL 患者的中位OS數(shù)據(jù)未達到，見圖2B。1 年及5 年生存率為97.32%及85.02%，見表2。單因素Cox 回歸分析顯示，＜70歲患者較≥70 歲患者預(yù)后更佳；組織學(xué)類型為MZL及LPL 的患者預(yù)后無明顯差異；FL 及CLL/SLL 患者較MZL 患者預(yù)后更差；發(fā)病時的單雙側(cè)、種族、性別、疾病分期、診斷時間對原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 的預(yù)后無影響；另多因素Cox 回歸分析顯示，≥70 歲的FL 患者較MZL 患者預(yù)后更差，見表3。

圖2 原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 中位OS 的K-M 曲線圖

表2 原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 的1、5 年生存率分析[n（%）]

表2（續(xù)）

表3 單因素及多因素Cox 分析

2.2.3 侵襲性淋巴瘤生存分析 共390 例原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 納入后續(xù)分析，其中＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 歲年齡段患者的中位OS 分別為121、203、185、74 及12.5 個月（P＜0.05），見圖3。1 年及5 年生存率分別為84.92%及62.81%，見表4。隨年齡增長患者的生存率迅速下降。單因素及多因素Cox 分析均顯示，高齡是原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 較差的預(yù)后因子，而組織學(xué)亞型、發(fā)病時的單雙側(cè)、種族、性別、疾病分期、診斷時間對原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 的預(yù)后無影響，見表5。

表4 原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 的1、5 年生存率分析[n（%）]

表5 單因素及多因素Cox 分析

圖3 原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 中位OS 的K-M 曲線圖

2.3 死因與競爭風(fēng)險分析

2.3.1 死因分析 納入的研究中共有546 例死亡病例，占納入總病例數(shù)的35.16%。最常見的死亡原因為NHL，占34.80%；其次為心臟病，占18.68%，見表6。

表6 患者死因隨訪結(jié)果[n（%）]

2.3.2 原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 的競爭風(fēng)險分析年齡、組織學(xué)類型、分期、診斷時間影響原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 相關(guān)的死亡。年齡影響非原發(fā)惰性腮腺B 細胞NHL 相關(guān)的死亡。＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 歲年齡段病例的5 年累積死亡風(fēng)險分別為6.00%、4.40%、4.40%、9.60%及17.00%，見圖4A；組織學(xué)類型為MZL、FL 及CLL/SLL 患者的5 年累積死亡風(fēng)險分別為4.40%、10.10%及17.20%，組織學(xué)類型為LPL 患者的5 年累積死亡風(fēng)險為未達到，見圖4B；Ann Arbor 分期為Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期患者的5 年累積死亡風(fēng)險分別為5.60%、11.70%，見圖4C；診斷時間為1983-1996 年、1997-2016 年時間段患者的5年累積死亡風(fēng)險分別為5.00%、6.60%，見圖4D。

圖4 原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 累積風(fēng)險函數(shù)的K-M 曲線圖

2.3.3 原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 的競爭風(fēng)險分析年齡影響原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 相關(guān)的死亡，年齡同樣影響非原發(fā)侵襲性腮腺B 細胞NHL相關(guān)的死亡。＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 歲年齡段原發(fā)侵襲性腮腺B 細胞NHL 相關(guān)的5 年累積死亡風(fēng)險分別為為25.00%、14.00%、17.00%、22.00%及54.00%，見圖5A；＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 歲年齡段非原發(fā)侵襲性腮腺B 細胞NHL相關(guān)的5 年累積死亡風(fēng)險分別為13.00%、2.00%、12.00%、18.00%及30.00%，見圖5B。

圖5 原發(fā)腮腺B 細胞NHL 累積風(fēng)險函數(shù)的K-M 曲線圖

3 討論

腮腺惡性淋巴瘤較為罕見，臨床上常表現(xiàn)為單側(cè)腮腺進行性增大的無痛性腫物，易誤診，導(dǎo)致不必要的手術(shù)切除。目前最佳治療方案、預(yù)后影響因素均不明確，且研究報道多為個案、病例系列、Meta 分析等,尚缺乏大宗病例的研究[8-10]。

本研究中傾向評分匹配后的多因素Cox 分析表明，組織學(xué)亞型是重要的預(yù)后影響因子。為此，本研究隨后將納入的病例按惰性、侵襲性淋巴瘤分別進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管組織學(xué)類型為惰性還是侵襲性，診斷年份為1997-2016 年間的腮腺淋巴瘤患者生存率優(yōu)于1983-1996 年間診斷的腮腺淋巴瘤，考慮原因為1997 年利妥昔單抗在美國上市，推測這一生存優(yōu)勢與利妥昔單抗的臨床應(yīng)用有關(guān)。有研究表明[11]，靶向藥物利妥昔單抗的出現(xiàn)改善了惰性NHL的OS，但對腮腺惰性NHL 這一具體淋巴瘤亞型的預(yù)后影響卻未見有報道。Gupta A 等[12]研究表明，利妥昔單抗+化療提高了DLBCL 的CR 率，降低復(fù)發(fā)率，提高了EFS，但其是否增加OS 依然存有爭議。多項研究表明[13，14]，CHOP 方案化療增加利妥昔單抗可提高DLBCL 患者的OS，但Sousou T 等[13]研究表明，CHOP 方案并不會增加DLBCL 患者的OS。本研究中原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 主要組織學(xué)類型為DLBCL，利妥昔單抗上市后診斷的原發(fā)腮腺侵襲性NHL 預(yù)后更佳，但與上市前相比，其OS 并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。因此，利妥昔單抗對原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 的OS 影響仍待進一步研究。

Ann Arbor 分期與原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL預(yù)后無關(guān)，發(fā)病單雙側(cè)與原發(fā)腮腺侵襲性及惰性B細胞NHL 預(yù)后無關(guān)。Feinstein AJ 等[10]的單因素Cox分析表明，與男性相比，女性原發(fā)腮腺B 細胞NHL死亡率更低，但本研究未發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。既往研究表明[15]，種族影響DLBCL、MCL、FL、MZL、CLL/SLL患者的預(yù)后，但這些研究并未區(qū)分種族對不同原發(fā)部位淋巴瘤預(yù)后的影響。本研究研究了種族對原發(fā)腮腺淋巴瘤預(yù)后的影響，不同種族對原發(fā)腮腺B 細胞NHL 的預(yù)后并無影響。國際預(yù)后指數(shù)（IPI）由年齡、腫瘤分期、乳酸脫氫酶（LDH）、體能狀態(tài)、結(jié)外受侵個數(shù)5 部分組成，廣泛用于評估NHL 的預(yù)后[16]。但在競爭風(fēng)險存在的情況下，IPI 并不能針對淋巴瘤特異性死亡風(fēng)險準(zhǔn)確做出評估[17]。因此，鑒別新的預(yù)后標(biāo)記以準(zhǔn)確評估淋巴瘤特異性死亡風(fēng)險極為迫切。本研究中競爭風(fēng)險回歸分析表明，年齡、組織學(xué)類型、Ann Arbor 分期、診斷時間影響原發(fā)腮腺惰性B 細胞NHL 特異性死亡；年齡影響原發(fā)腮腺侵襲性B 細胞NHL 特異性死亡。但本研究是一項基于人群的大型研究，仍存在一些局限性：首先，回顧性研究有許多固有的偏差；其次，SEER 數(shù)據(jù)庫沒有提供治療細節(jié)（包括手術(shù)、聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗的化療），這可能會影響結(jié)果；第三，因沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)可用于風(fēng)險分層，因此尚未進行基于IPI 風(fēng)險的生存分析。

綜上所述，原發(fā)腮腺B 細胞NHL 主要的組織學(xué)亞型是MZL、DLBCL，組織學(xué)亞型和年齡與原發(fā)腮腺B 細胞NHL 的預(yù)后密切相關(guān)。