骨折后急性骨丟失的研究進展

鄭小平 卑明健 吳新寶

在生理條件下，正常的骨組織總是在不斷的改造塑形。破骨細胞產生的骨結構上的空洞由成骨細胞合成的新生骨填充，這種破骨細胞與成骨細胞之間的相互活動是密切配合、協(xié)調一致并受電、機械、激素等刺激的影響。在創(chuàng)傷、固定、廢用等情況下，刺激因素發(fā)生變化導致骨轉歸的增強，而局部區(qū)域的新生骨可能保持不變或者比正常要少。這種骨形成與骨轉歸間的失衡造成了局限性骨缺陷，即骨的丟失［1］。骨創(chuàng)傷患者因病情需要制動數(shù)日、數(shù)周甚至更長時間，當某一部位或全身的功能活動受限時，出現(xiàn)負鈣平衡，破骨細胞活性大于成骨細胞，導致局部和全身骨量快速下降，為急性骨丟失。骨折后骨丟失幾乎是立即開始的，并可能持續(xù)長達兩年之久，隨后骨量會恢復，但骨量和強度可能達不到骨折前的水平。Fox等［2］對205名股骨近端新鮮骨折的患者分別在傷后3 d、10 d、2個月、6個月和12個月通過雙能X射線吸收測定法測量髖關節(jié)的骨密度，發(fā)現(xiàn)在長達1年的隨訪期間患者骨密度呈持續(xù)進行性的下降，而且這種骨密度的丟失又可能導致新的骨折。

一、骨折后骨丟失發(fā)生機制

骨折后全身性骨丟失的病因尚不清楚。機械卸載、炎癥和調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的循環(huán)激素都會影響到骨的形成，但這些因素的相互作用以及它們如何改變骨細胞的活性尚未得到充分論證。

1.細胞層面：正常骨骼在生長發(fā)育過程中主要由骨髓間充質干細胞分化的成骨細胞以及由髓系祖細胞分化的單核巨噬細胞產生的破骨細胞參與。成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收二者之間的相互協(xié)調是維持正常骨重塑的基礎與關鍵。骨折后誘導的骨重塑是由骨細胞活性的改變導致的，包括成骨細胞、破骨細胞與骨細胞在內骨代謝相關細胞可異常激活。在骨折修復過程中，成骨細胞通過巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和細胞核kappa B配體受體激活物（receptor activatorof nuclear kappa B ligand，RANKL）沉積到骨基質中，并且其調節(jié)破骨細胞的數(shù)量和活性均顯著增加。此外，骨折后機械負荷和循環(huán)信號因子的改變使這種動態(tài)平衡被打破，從而導致成骨細胞、破骨細胞和骨細胞的活性發(fā)生相應的變化［3-4］。

2.機械卸載：基于對骨折后臥床制動、固定和太空飛行的相關代謝反應研究，廢用和骨丟失的關系已被熟知。骨折后可導致軀體活動能力與水平均會顯著降低，進而可影響骨骼新陳代謝過程。應力刺激減少不僅會影響骨細胞的信號傳統(tǒng)，還可以通過誘導破骨細胞前體細胞遷移、分化，促進破骨細胞介導的骨吸收作用。同時，通過骨細胞分泌硬骨抑素，抑制成骨細胞活性，進而抑制骨形成。Osipov等［4］在小鼠骨折模型中發(fā)現(xiàn)小鼠的整體活動水平在骨折后4 d下降，隨后時間點沒有顯著差異。這些機械負荷的減少可能導致了小鼠全身系統(tǒng)性的骨丟失。機械卸載導致的骨丟失在人體更為突出。盡管骨折后的廢用不是典型的機械卸載，但這一發(fā)現(xiàn)表明全身性的活動水平降低可能導致骨組織的丟失，而且這種丟失與患肢固定范圍和固定時間呈正相關，并且是不可逆的［5］。

3.化學信號傳遞：除了機械卸載對骨細胞活性的產生影響外，還會釋放信號因子，從而增加骨的吸收。應力下降可使得成骨細胞與骨細胞產生RANKL，進而促進破骨細胞的骨吸收作用。同時，可通過骨細胞分泌硬化蛋白，抑制成骨細胞活性，進而抑制骨形成。這些因素相互作用導致全身系統(tǒng)性的骨丟失。Sarahrudi等［6］研究發(fā)現(xiàn)長骨骨折患者8周內血清中的硬化蛋白呈逐漸增高的趨勢。

4.炎癥：骨折后產生的一系列炎癥反應在啟動和調節(jié)組織修復過程中起著至關重要的作用。其中慢性炎癥和骨丟失的相關聯(lián)系已得到充分證實。在患有自身免疫性疾病或其他慢性炎癥性疾病的患者中，可出現(xiàn)全身性骨質流失，并且骨質減少或骨質疏松的風險明顯增高。機體在炎癥條件下，體內免疫細胞與成骨細胞均會釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等促炎細胞因子，可通過促進破骨細胞活性，進而加速骨骼分解代謝。此外，這些細胞因子還可以誘導成骨細胞與骨細胞產生核kappaB配體受體激活物，直接激活破骨細胞活化，進而間接抑制成骨細胞活性，最終在綜合作用下參與異常骨重塑過程（骨吸收>骨形成），導致骨量丟失。促炎細胞因子還通過增加骨細胞分泌硬化蛋白來減少成骨細胞的骨基質沉積［7］。Kon等［8］在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)骨折局部的IL-1和TNF-α表達在骨折后的24 h達到峰值，然后在骨折后的第3周再次上升，并且進一步論證細胞因子可能在骨折的不同時間段發(fā)揮不同功能；在炎癥早期主要定位于巨噬細胞和炎癥細胞，炎性因子通過刺激造血干細胞促進合成破骨細胞，或者刺激現(xiàn)有的破骨細胞活性提高吸收能力；在骨折愈合過程中見于間充質干細胞和成骨細胞，作用為促進骨的重塑和修復。

5.激素：機體內調節(jié)骨代謝的相關激素在維持骨骼生長發(fā)育過程中發(fā)揮關鍵作用。甲狀旁腺激素可調節(jié)體內Ca2+與維生素D吸收，同時，甲狀旁腺激素對骨代謝具有雙重效應，短期小劑量甲狀旁腺激素可刺激成骨細胞的分化、增殖、抑制成骨細胞的凋亡，促進成骨。骨折后，機體內甲狀旁腺激素分泌增多，通過上調成骨細胞和骨細胞中RANKL生成與IL-6的釋放，進而參與異常骨重塑過程（骨吸收>骨形成），最終導致骨量丟失。相關的研究表明骨折后接受鈣和維生素D治療的患者的體內甲狀旁腺激素顯著低于未接受礦物質補充的骨折患者［9］。

此外骨折后骨量的丟失并不是統(tǒng)一或一成不變的，其與損傷的嚴重程度成正相關，老年人骨折后骨丟失的程度及恢復狀態(tài)均比年輕人要差，男性骨折后骨量的丟失會較女性更為明顯［10-11］。

二、骨折后骨丟失的診斷

骨折后患者在固定制動期間，如果每周骨量丟失 ≥0.9%，或總的骨量丟失 ≥ 3.6%時，與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。因此認為，符合以上兩項中的任一標準即可判斷為急性骨丟失［1］。骨密度（bone mineral density，BMD）是衡量骨量大小的一項重要參考指標。目前，臨床上測量BMD的檢查方法眾多，如X線法、X光密度法、單光子吸收法（single photon absorptiometry，SPA）、雙光子吸收法（dual photon absorptiometry，DPA）、雙能量X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、定量CT法（quantitative computed tomography，QCT）、定量超聲檢查法（quantitative ultrasound，QUS）等，但比較常用的方法為X線法、DEXA、QCT、QUS和核素骨顯像等方法［12-13］。

1.X線骨密度檢測：X線檢測骨密度是一種比較傳統(tǒng)的方法，其靈敏度較低，判斷誤差較大。臨床中應用僅僅是將其作為一種初篩BMD的測量方法，通過視覺評估X線片上骨骼皮質厚度、骨小梁粗細程度以及與軟組織密度的差異，進而評估有無BMD的改變。僅在嚴重骨丟失的患者（骨量丟失30% ～ 50%）中可觀察到顯著的差異。

2.DEXA骨密度檢測：DEXA是臨床上廣泛應用且高度被認可的骨密度測量方法。DEXA通常選用腰椎、髖部和前臂等部位，其測量結果為面積骨密度，單位為g/cm3。主要用于骨質疏松的診斷、骨折風險性預測和藥物療效的評估。由于DEXA受檢測部位、機器類型等的影響，常常不能對患者短時間內的骨質流失進行及時評估。其測量的T值可以反映患者的骨折風險，T值下降1個標準差骨折風險升高2～3倍，下降2個標準差骨折風險呈指數(shù)級升高［12，14-15］。

3.QCT 骨密度檢測：CT檢查因其具有簡單、便捷、精確以及非侵入性等特點，已被認為是診斷骨質疏松癥的另一種有效檢測BMD的方法。通過應用三維技術可將皮質骨與松質骨分開，用于量化體積骨小梁骨密度，單位為g/cm3。QCT檢查通常選用腰椎、股骨近端等測量部位，可發(fā)現(xiàn)早期的骨量變化情況。Dheeraj等［17］分別應用QCT和DEXA對30名糖尿病患者的腰椎和髖關節(jié)進行骨密度測定發(fā)現(xiàn)QCT的敏感性、特異性均明顯優(yōu)于DEXA，且在對脊柱進行骨密度測定中QCT不容易受到脊柱退行性改變的影響。

4.實驗室檢查：骨轉換標志物（bone turnover markers，BTMs） 是反應骨骼新陳代謝產物的重要參考物質，同時也主要用于骨質疏松的診斷、骨折風險性預測和藥物療效的評估。BTMs主要包括骨形成標志物和骨吸收標志物兩大類。骨形成標志物包括血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨鈣素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型原膠原 C-端前肽（procollagen type 1 C-peptide，P1NP）等；骨吸收標志物包括Ⅰ型膠原的N-末端交聯(lián)端肽（C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen，CTX-I）、抗酒石酸磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）。前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。目前較為推薦的是空腹血清P1NP與CTX-I分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標志物［18］。

三、急性骨丟失的防治

骨折后盡早的對骨丟失進行干預可促進骨折的愈合、降低二次骨折的風險并能有效的緩解骨痛。

1.健康宣教：對患者進行骨折后急性骨丟失易導致骨質疏松、二次骨折、骨折不愈合延遲愈合等方面的宣教，合理飲食，建議飲食中攝入足夠鈣離子（男性1 000 mg/d，女性1 200 mg/d），必要時添加鈣補充劑；維持血清維生素D的充足性（≥ 30 ng/ml，但 ≤ 50 ng/ml），定期監(jiān)測血鈣及尿鈣濃度；建議患者戒煙和避免過量飲酒；識別并解決與跌倒相關的危險因素；根據(jù)自身狀況堅持身體活動，定期進行負重和肌肉強化運動；充足的日照等［19］。

2.藥物治療：（1）骨吸收抑制劑：骨吸收抑制劑主要通過抑制破骨細胞活性，降低破骨細胞數(shù)量等介導骨重塑，進而達到延緩骨量丟失的作用。主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素以及雌激素類等藥物。目前臨床上雙膦酸鹽應用最為廣泛，但長期應用可導致非典型股骨骨折和下頜骨壞死的可能，需定期對患者病情進行評估及監(jiān)測。降鈣素類藥物除了具有抑制骨吸收、延緩骨量下降等作用外，也具有一定的陣痛作用，主要用于緩解骨質疏松與骨折引起的骨痛。雌激素類藥物只適用于女性患者，其可抑制骨轉換，增加骨密度，減少骨丟失，但會增加深靜脈血栓形成的風險，故禁用于有血栓的病人［19-20］。（2）骨形成促進劑：目前臨床上唯一促進骨形成的藥物—甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）：它可以調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，持續(xù)高水平的暴露于PTH可引起骨吸收，而間歇性小劑量重組PTH［（rhPTH）1-34］有促進骨形成的作用，是當前促進骨形成的代表藥物［21］。（3）雙重作用機制藥物：雷奈酸鍶可同時作用于成骨細胞與破骨細胞，具有抑制骨吸收和促進骨形成的雙重作用。鍶鹽可提高椎體骨密度，具有降低椎體及非椎體骨折的風險［22-23］。

3.疼痛與康復管理：骨痛是骨量減少、骨質疏松的重要表現(xiàn)。疼痛是運動和活動的障礙，有效的疼痛管理是骨折康復、骨組織保存和預防骨折的基石。目前鮭魚降鈣素已被證明可以顯著減輕骨質疏松性椎體骨折引起的急性疼痛［24］。另外，骨折后較早進行康復功能鍛煉可以有效地減輕患肢僵硬及創(chuàng)傷性關節(jié)炎的發(fā)生。同時，通過改善骨密度、增強骨強度，可預防跌倒與二次骨折的發(fā)生。

4.中醫(yī)治療：中醫(yī)理論系統(tǒng)通過“腎精-骨髓-骨”將腎與骨的生理病理密切聯(lián)系在一起，根據(jù)中醫(yī)藥“腎主骨”，“脾主肌肉”及“氣血不通則痛”的理論，治療骨丟失以補腎益精、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法［25］。

急性骨丟失是骨折后常見的現(xiàn)象。相關研究發(fā)現(xiàn)其病因、病理機制較為復雜。隨著深入研究，其引發(fā)的相關并發(fā)癥也逐漸引起重視。骨丟失可能會增加骨折的風險并加速骨質疏松的發(fā)展，從而導致骨折的延遲愈合、內固定物松動失效等。因此，盡快恢復患肢功能活動并采用有效的藥物干預是治療骨折后骨丟失的有效措施。