右佐匹克隆聯(lián)合rTMS治療腦卒中后睡眠障礙

李柄佑 李樹(shù)娟 王賀健 任曉蘭 勾麗潔

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河北 承德 067000；2神經(jīng)內(nèi)科)

腦卒中后睡眠障礙(PSSD)是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)形式多樣〔1〕。流行病學(xué)表明〔2〕，20%～78%的腦卒中患者受睡眠障礙困擾。PSSD與神經(jīng)精神及神經(jīng)感知關(guān)系密切，使患者極易產(chǎn)生精神心理負(fù)擔(dān)，從而加重腦卒中危險(xiǎn)因素，進(jìn)而增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前PSSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，PSSD與心理因素之間存在關(guān)系，孫陽(yáng)等〔3〕研究表明PSSD患者抑郁、軀體化、焦慮、敵對(duì)、精神病性5個(gè)因子分均高于非睡眠障礙者，心理因素可能是致PSSD的重要因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，大腦半球功能異常偏側(cè)化改變可能是情感障礙起病的重要環(huán)節(jié)之一〔4〕，腦功能偏側(cè)化必須保持在一定的范圍內(nèi)，否則就會(huì)出現(xiàn)異常的精神活動(dòng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)能直接調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，糾正大腦半球異常偏側(cè)化，進(jìn)而改善患者情緒。基于以上，本研究擬通過(guò)隨機(jī)對(duì)照方法研究右佐匹克隆聯(lián)合rTMS對(duì)PSSD的影響，從大腦半球功能偏側(cè)化角度探討PSSD的可能發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》〔5〕中缺血性腦卒中的診斷要點(diǎn)；②左側(cè)大腦半球腦梗死，右利手，年齡18～75歲；③近2 w內(nèi)未服用鎮(zhèn)靜促眠藥，1年內(nèi)未接受rTMS治療；④意識(shí)清醒，生命體征平穩(wěn)，無(wú)明顯的認(rèn)知及言語(yǔ)障礙；⑤無(wú)rTMS治療禁忌證；⑥能夠配合完成相關(guān)量表評(píng)定，簽署知情同意書(shū)；⑦腦卒中前無(wú)睡眠障礙及焦慮、抑郁等精神障礙疾?。虎嗥テ澅に哔|(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評(píng)分>7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中后病情嚴(yán)重或伴有嚴(yán)重功能障礙不能配合檢查者；②合并嚴(yán)重心、肺功能疾患或其他嚴(yán)重疾病不能配合完成檢查者。選取于2018年11月至2020年11月在承德醫(yī)學(xué)院附屬院康復(fù)科住院治療的60例PSSD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為藥物組及聯(lián)合治療組，分別予以藥物治療及藥物聯(lián)合磁刺治療，每組各30例患者；選取30例健康受試者為正常組，作為正常對(duì)照，3組性別、年齡及文化程度等一般資料組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，且藥物組與聯(lián)合治療組病程組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

1.2方法 基礎(chǔ)治療包括基礎(chǔ)藥物及康復(fù)治療?；A(chǔ)藥物治療：入組患者均參考《中國(guó)腦血管病防治指南》的防治方案執(zhí)行，控制患者的血壓、血糖、血脂在正常范圍內(nèi)，并給予必要的對(duì)癥及支持治療；康復(fù)治療：按照患者的個(gè)體的神經(jīng)功能缺損情況，給予必要的康復(fù)治療，包括物理治療、作業(yè)治療及矯形器等輔具治療。藥物組遵從目前臨床治療PSSD的常規(guī)用藥方案，從入組觀察之日開(kāi)始持續(xù)給予右佐匹克隆治療，用藥時(shí)間6 w，治療過(guò)程中無(wú)藥物調(diào)整。右佐匹克隆為江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名：文飛，藥品批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070069，規(guī)格：3 mg×6片，入睡前口服一次(3 mg)。聯(lián)合治療組從開(kāi)始觀察起，用藥的劑量、時(shí)間及療程藥物組，并在藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療。治療的第1、2天給予右側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)80% 運(yùn)動(dòng)閾值(MT)1 Hz低頻刺激，每次刺激總數(shù)1 300次刺激〔4〕。從第3天起行80% MT雙側(cè)DLPFC治療，左側(cè)DLPFC采用5 Hz高頻治療，每次總刺激量660次刺激；然后進(jìn)行右側(cè)DLPFC 1 Hz低頻治療，每次總刺激量640次刺激。每天治療1次，連續(xù)治療5 d后休息2 d，共治療15次。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后3 w及治療后6 w行PSQI 、漢密爾頓抑郁(HAMD)量表、漢密爾頓焦慮(HAMA)量表及功能綜合評(píng)定(FCA)量表評(píng)定，評(píng)估患者睡眠、情緒及功能改善情況。3組在治療前及藥物組、藥物聯(lián)合磁刺激組治療后3 w及6 w由神經(jīng)電生理室人員測(cè)量MT。(1) MT：采用武漢依瑞德經(jīng)公司生產(chǎn)經(jīng)顱磁刺激儀“8”字線圈置于受試者一側(cè)顳部刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，通過(guò)美國(guó)尼高力公司生產(chǎn)的肌電圖/誘發(fā)電位儀在對(duì)側(cè)處于靜息的拇短展肌記錄運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)，調(diào)節(jié)刺激部位和磁刺激量至10次刺激中至少有5次誘發(fā)的MEP波幅大于50 μV，該刺激量即為MT，觀察MT值〔6〕。(2)PSQI包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、睡眠效率、睡眠質(zhì)量、日間功能障礙及催眠藥物等7個(gè)因子。(3)HAMD為臨床上普遍應(yīng)用的抑郁癥狀他評(píng)量表，本研究應(yīng)用24項(xiàng)版本。(4)HAMA為臨床上普遍應(yīng)用的焦慮癥狀他評(píng)量表，包括14個(gè)項(xiàng)目。該量表項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法。(5)FCA包括運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能兩大項(xiàng)，共18小項(xiàng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件行單因素方差分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

治療前，藥物組與聯(lián)合治療組PSQI、HAMD、HAMA、FCA評(píng)分及MT值組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。正常組PSQI、HAMD、HAMA左側(cè)大腦半球MT值均顯著低于藥物組及聯(lián)合治療組(P<0.05)，F(xiàn)CA顯著高于藥物組及聯(lián)合治療組(P<0.05)。正常組左側(cè)MT顯著低于右側(cè)(P<0.05)。治療后3 w，藥物組及聯(lián)合治療組FCA評(píng)分較治療前顯著提高(P<0.05)，PSQI評(píng)分較治療前顯著降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組PSQI、HAMD、HAMA評(píng)分顯著低于藥物組(P<0.05)；聯(lián)合治療組HAMD及HAMA評(píng)分較治療前顯著降低(P<0.05)，藥物組HAMD及HAMA評(píng)分較治療前無(wú)明顯變化(P>0.05)。治療后3 w，聯(lián)合治療組左側(cè)大腦半球MT值較治療前、藥物組治療后3 w及本組右側(cè)MT顯著降低(均P<0.05)。治療后6 w，藥物組及聯(lián)合治療組FCA評(píng)分較治療后3 w顯著提高(P<0.05)，PSQI評(píng)分較治療后3 w無(wú)明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合治療組PSQI評(píng)分、HAMD及HAMA評(píng)分顯著低于藥物組(P<0.05)。治療后6 w，藥物組及聯(lián)合治療組雙側(cè)大腦半球MT值較治療后3 w無(wú)明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合治療組左側(cè)大腦半球MT值顯著低于右側(cè)大腦半球及藥物組MT值(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前、治療后3 w及治療后6 w PSQI、HAMD、HAMA、FCA評(píng)分及MT值比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，健康受試者左側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮層興奮性高于右側(cè)大腦半球，左右大腦半球運(yùn)動(dòng)皮層興奮性存在不對(duì)稱性，這與現(xiàn)有既往研究結(jié)果相同〔7〕。藥物組及聯(lián)合治療組左右大腦半球運(yùn)動(dòng)皮層興奮性存在被打破現(xiàn)象。PSSD患者存在明顯焦慮、抑郁癥狀，經(jīng)過(guò)藥物聯(lián)合rTMS治療，PSSD患者焦慮抑郁情緒得到改善，而單純藥物治療患者焦慮及抑郁癥狀無(wú)明顯變化。藥物組及聯(lián)合治療組患者睡眠狀況及運(yùn)動(dòng)功能均較前改善，且藥物聯(lián)合rTMS治療對(duì)PSSD患者睡眠情況的改善優(yōu)于單純藥物治療組，兩組患者運(yùn)動(dòng)功能改善程度較前無(wú)明顯差異，這可能與聯(lián)合治療組rTMS治療部位為DLPFC非皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)相關(guān)。

rTMS是一種非侵入性無(wú)痛神經(jīng)系統(tǒng)檢查及治療技術(shù)，在腦卒中康復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用日趨廣泛〔8〕。其基本原理是利用脈沖磁場(chǎng)改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。既往rTMS在睡眠研究應(yīng)用較少，近些年研究者對(duì)這方面的興趣增加，研究表明〔9〕rTMS改變了不同腦區(qū)內(nèi)5-羥色胺，N-甲酰，D-門(mén)冬氨酸等受體，影響其神經(jīng)元興奮性的表達(dá)，進(jìn)而改善睡眠。Reiter〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，交叉磁場(chǎng)可改體內(nèi)褪黑素的合成和分泌，從而調(diào)節(jié)人體生物鐘的功能。目前已有rTMS用于治療睡眠障礙的臨床報(bào)道，但其具體作用機(jī)制尚不清楚。既往相關(guān)的報(bào)道〔11～14〕表明rTMS可糾正抑郁癥患者腦功能的異常偏側(cè)化，進(jìn)而有效改善抑郁癥患者的睡眠。

人類大腦半球在結(jié)構(gòu)和功能上存在偏側(cè)化，左半球較右半球占優(yōu)勢(shì)而被稱為優(yōu)勢(shì)半球〔15〕。既往研究發(fā)現(xiàn)〔11,16～18〕兩側(cè)前額葉的皮層興奮性及在情緒的加工過(guò)程中的功能存在不對(duì)稱，左側(cè)額葉主要參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)并且皮層興奮性高，右側(cè)額葉主要參與負(fù)性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)并且皮層興奮性低，杏仁核與負(fù)性情緒的產(chǎn)生密切相關(guān)。前額葉→杏仁核自上而下的連接與杏仁核→前額葉自下而上連接相互制約，左側(cè)前額葉功能弱化與興奮性降低、右側(cè)前額葉與杏仁核功能相對(duì)升高，使正、負(fù)性情緒產(chǎn)生及調(diào)節(jié)功能平衡紊亂，與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。PSSD患者存在明顯抑郁癥狀，且本研究發(fā)現(xiàn)PSSD患者也存在大腦半球異常偏側(cè)化現(xiàn)象，這也許是PSSD患者睡眠障礙的生物學(xué)因素之一。

目前研究發(fā)現(xiàn)與睡眠有關(guān)的解剖為3個(gè)互相聯(lián)系的系統(tǒng)〔19,20〕：覺(jué)醒系統(tǒng)、睡眠系統(tǒng)和快速動(dòng)眼睡眠系統(tǒng)。其中丘腦是調(diào)節(jié)睡眠與覺(jué)醒節(jié)律的重要結(jié)構(gòu)，包括誘導(dǎo)睡眠和引導(dǎo)覺(jué)醒兩種機(jī)制，可能是誘導(dǎo)睡眠和引導(dǎo)覺(jué)醒的“最后共同通路”。 PSSD患者腦功能偏側(cè)化被打破后，可能導(dǎo)致前額葉→杏仁核連接功能相關(guān)的認(rèn)知控制功能降低，同時(shí)對(duì)丘腦的調(diào)節(jié)產(chǎn)生異常，這樣就能夠解釋為什么PSSD患者多伴有抑郁癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)大腦半球功能異常偏側(cè)化可能與PSSD患者的發(fā)病密切相關(guān)，右佐匹克隆與右佐匹克隆聯(lián)合rTMS兩種治療方法均對(duì)改善PSSD患者睡眠情況療效明顯，但后者療效明顯優(yōu)于前者。右佐匹克隆聯(lián)合rTMS可能通過(guò)恢復(fù)PSSD患者大腦半球偏側(cè)化而起到治療作用。由于試驗(yàn)周期的影響，本試驗(yàn)只進(jìn)行了左側(cè)大腦半球PSSD患者的研究，對(duì)于右側(cè)大腦半球PSSD患者還需進(jìn)一步研究。