COPD患者腦微出血發(fā)病率

王龍龍 張明 許淑娣 馬洪鴿 曹亞娟 成莎 李娜 王警建

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 西安 710061；2西安市第九醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種多系統(tǒng)疾病，與肺部對有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，主要表現(xiàn)為持續(xù)的氣流受限，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，其發(fā)病率和流行率呈上升趨勢〔1，2〕。 COPD 不但累及肺臟，而且可引起全身不良反應(yīng)。近來COPD肺外系統(tǒng)病變也得到了廣泛的重視〔3〕，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是其中廣泛關(guān)注的一個(gè)。與其他組織器官不同，腦組織一直處于活躍狀態(tài)，雖然占人體體重不到2%，但耗氧量占到全身的25%，其血流量占心臟輸出的15%，因此，腦組織對缺氧極其敏感，不可逆的氣流受限可引起動脈血氧飽和度降低，進(jìn)一步引起腦部供氧不足。COPD造成腦部長期慢性缺氧，最終會導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷；此外，其全身系統(tǒng)性炎癥也會加劇神經(jīng)損傷〔4〕。目前尚不明確COPD是否并發(fā)腦小血管疾病。對照研究表明COPD會增加腦微出血(CMBs)的風(fēng)險(xiǎn)〔5〕，但是，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)極少關(guān)于COPD患者腦病理活檢的相關(guān)研究。

腦小血管疾病在老年人中很常見，CMBs是一種評估腦血管病相對較新的指標(biāo)，是指微量出血后，以含鐵血黃素為主要成分的血液裂解產(chǎn)物在腦微小血管周圍間隙沉積，在磁共振的磁敏感加權(quán)成像(SWI)序列上表現(xiàn)為可見的低信號小區(qū)域(直徑≤10 mm)〔6〕。CMBs很少消失，使其成為累積腦血管損傷的合適標(biāo)志物〔7〕。CMBs最常見的危險(xiǎn)因素為高血壓，CMBs的位置似乎與其潛在的疾病機(jī)制有關(guān)，深部或腦室周圍部位的微出血提示高血壓或動脈硬化性微血管病，而那些彌漫性分布于腦葉的微出血提示腦淀粉樣血管病變(CAA)〔8〕。檢測COPD患者的CMBs發(fā)病情況并研究其位置可能會大大增加對腦小血管病的病理分析。本研究調(diào)查COPD患者CMBs的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1研究對象 前瞻性選擇自2018年1月至2020年5月于西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)外科及呼吸科行頭顱磁共振成像(MRI)檢查患者為研究對象，根據(jù)患者臨床資料將患者分為COPD組、單純高血壓組與正常組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2013年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》的COPD診治指南患者納入COPD組，有高血壓病史且無COPD患者納入單純高血壓組，其余無COPD及高血壓患者納入正常組；(2)自愿配合本次研究，意識清楚，能正確表達(dá)自己的意愿者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤。(2)合并呼吸系統(tǒng)其他疾病：支氣管哮喘、重度支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等；(3)精神障礙性疾病，如老年性癡呆、嚴(yán)重認(rèn)知障礙、智力障礙；(4)存在頭顱MRI檢查禁忌證。記錄患者年齡、性別、疾病類型、高血壓時(shí)間、血壓最高值、糖尿病、是否合并腦梗死、腦出血、第1秒末用力呼氣容積(FEV1)實(shí)測值占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)、FEV1占用力肺活量(FVC)的百分比(FEV1/FVC)、吸煙史等。本研究得到西安市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。對收集患者臨床資料醫(yī)師采用盲法(不清楚MRI檢查結(jié)果)。

1.2腦MRI檢查 利用飛利浦3.0T MRI采集3D-T1WI序列、T2液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-FLAIR)序列、SWI評估腦白質(zhì)損傷、檢測CMBs。3D-T1WI序列參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間(TR)=8.2 ms，回波時(shí)間(TE)=3.8 ms，層厚1 mm，間隔0，激勵次數(shù)(NSA)1，掃描范圍(FOV)為240×240×140 mm，掃描矩陣240×222×140，體素1×1×1，回波鏈長222；T2-FLAIR序列參數(shù)為：TR=11 000 ms，TE=120 ms，回波鏈長42，反轉(zhuǎn)時(shí)間(TI)=2 800 ms，層厚6 mm，間隔-1，NSA1，F(xiàn)OV為230×184×125 mm，掃描矩陣368×294×18，體素0.96×1.19×6.0；SWI參數(shù)為：TR=3.1 ms，TE=7.2 ms，層厚2 mm，間隔0，F(xiàn)OV為219×177×150 mm，掃描矩陣368×294×150，體素0.6×0.6×2.0，NSA 1。

1.3CMBs評價(jià) 根據(jù)SWI影像結(jié)果，相位圖與強(qiáng)度圖均為低信號，評估為出血灶，強(qiáng)度圖低信號，相位圖高信號評估為鈣化灶。依據(jù)CMBs的總數(shù)將其嚴(yán)重程度分為4級：0級：無，1級(輕度)：1～4個(gè)，2級(中度)：5～9個(gè)，3級(重度)：10個(gè)及以上；按照CMBs解剖評分(MARS)量表的標(biāo)準(zhǔn)圖譜將CMBs的部位分為腦葉(額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉)、深部(基底節(jié)、丘腦、外囊、內(nèi)囊、胼胝體、深部及腦室旁白質(zhì))、幕下(腦干、小腦)，統(tǒng)計(jì)各部位CMBs的發(fā)生率。影像結(jié)果的判讀由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師完成，意見不一致時(shí)由主任醫(yī)師審核，對MRI圖像分析醫(yī)師采用盲法(不清楚患者臨床資料及分組)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0軟件及Rversion3.5.3進(jìn)行H檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析方法分析雙變量間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料及CMBs影像學(xué)表現(xiàn)比較 3組年齡及性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，COPD組和單純高血壓組BCMs及3級CMBs發(fā)生率顯著高于正常組(P<0.05)。單純高血壓組CMBs及3級MBCs發(fā)生率顯著高于COPD組(P<0.05)。見表1。3組CMBs均好發(fā)于深部腦實(shí)質(zhì)，CMBs分布見表2。各組典型CMBs影像見圖1。

表1 各組一般資料及CMBs影像學(xué)表現(xiàn)比較〔M(P25,P75〕

表2 CMBs腦內(nèi)不同部位分布數(shù)量〔n(%)〕

男，78歲，COPD 20年，無高血壓及糖尿病，深部白質(zhì)3個(gè)CMBs

女，88歲，高血壓10年，無糖尿病及COPD，深部白質(zhì)及腦葉多發(fā)CMBs>10個(gè)

女，57歲，無高血壓、COPD及糖尿病，右側(cè)深部白質(zhì)(腦室枕角旁)1個(gè)CMBs圖1 3組典型MRI

2.2COPD患者是否合并高血壓組CMBs比較 COPD合并高血壓組CMBs〔88.9%(8/9) vs 63.6%(7/11)〕及3級CMBs發(fā)生率〔33.3%(3/9) vs 0.0%(0/11)〕顯著高于COPD不合并高血壓組(P<0.05)。

2.3CMBs不同分級與COPD病程、FEV1、FEV1/FVC、收縮壓相關(guān)性分析 CMBs不同分級的臨床資料見表3。COPD病程與CMBs分級的Spearman相關(guān)性分析顯示，COPD病程與腦內(nèi)CMBs未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(r=-0.034，P=0.885)；FEV1%、FEV1/FVC%與腦內(nèi)CMBs未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(r=-0.114、0.083，P=0.652、0.751)；高血壓組中，收縮壓與CMBs數(shù)量及分級呈正相關(guān)(r=0.531、0.514，P=0.003、0.004)。高血壓病程及舒張壓與CMBs分級無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(r=0.253、0.249，P=0.178、0.193)。

表3 CMBs不同分級的臨床資料

3 討 論

近年來，COPD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)，情緒障礙(抑郁、焦慮)及認(rèn)知障礙(記憶力、注意力及執(zhí)行功能等)得到越來越多的重視，神經(jīng)影像學(xué)研究逐漸發(fā)現(xiàn)了COPD患者神經(jīng)系統(tǒng)腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，這些研究結(jié)果為相關(guān)的神經(jīng)病例機(jī)制研究和理解提供了依據(jù)〔9〕。然而，對于影響這些癥狀較多的CMBs相關(guān)研究較少，很大原因在于以往研究中多采用梯度回波T2自由衰減加權(quán)成像(GRE T2*WI)檢測，該序列層厚較厚，部分小的CMBs不能檢出〔10〕。SWI是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，采用長TE的高分辨三維梯度回波序列，磁共振信號經(jīng)過傅里葉轉(zhuǎn)換包含強(qiáng)度圖和相位圖，相位圖通過高通濾波技術(shù)去除大范圍磁場不均勻性，可以得到局部體素的磁場不均勻性信息，T2自由衰減(T2*)效應(yīng)明顯放大，提高了CMBs與周圍組織的對比，更容易顯示CMBs〔11〕。

對于CMBs引起腦實(shí)質(zhì)損傷的機(jī)制，不同于急性腦出血形成局部占位性血腫，以壓迫周圍腦組織為主導(dǎo)致的急性神經(jīng)組織損害〔12〕，CMBs是血漿慢性滲入腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致持續(xù)的局限性炎性反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)以巨噬細(xì)胞浸潤和小膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征的炎癥表現(xiàn)，最終引起神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡〔13〕。

由于導(dǎo)致腦內(nèi)微出血的影響因素較多，因此本研究排除影響CMBs的主要影響因素(腦出血、大面積梗死、嚴(yán)重糖尿病、淀粉樣血管變性患者)，此外，高血壓作為CMBs的最常見獨(dú)立影響因素，且COPD患者多合并高血壓〔14〕，因此，本研究設(shè)立高血壓無COPD患者和無COPD及高血壓患者為對照組，探索COPD患者腦微出血的發(fā)病率與相關(guān)性。對于CMBs的數(shù)量與分級，有研究表明CMBs數(shù)量≥10個(gè)，腦出血的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會顯著增加〔15〕，因此，設(shè)立3級CMBs(CMBs數(shù)量≥10個(gè))作為相關(guān)分析變量。

本研究CMBs結(jié)果與既往的一項(xiàng)鹿特丹隊(duì)列研究結(jié)果一致〔5〕，提示高收縮壓可能是導(dǎo)致CMBs的主要危險(xiǎn)因素之一，可能由于較高的壓力傳入末梢微血管易引發(fā)CMBs。既往研究表明年齡是CMBs的危險(xiǎn)因素，但是隨著年齡增加，高血壓發(fā)病率也會明顯升高〔16〕。本研究3級CMBs發(fā)病率結(jié)果表明COPD患者與高血壓患者較正常人群均有更高的腦出血風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于腦葉的CMBs多由腦血管淀粉樣變性造成，其主要累及軟腦膜和皮層的中小動脈、微動脈及靜脈，因此COPD組與高血壓組患者較正常組更容易發(fā)生腦血管淀粉樣變性。本研究中3組CMBs均好發(fā)生于深部白質(zhì)，可能由于深部白質(zhì)深穿支血管較多，更容易發(fā)生腦小血管病〔17〕。

本研究局限性，COPD患者肺外合并疾病復(fù)雜，疾病等因素都可能影響CMBs的發(fā)病率，雖然本研究排除了大面積梗死、腦出血、嚴(yán)重糖尿病及血液系統(tǒng)疾病等患者，但是對于輕癥患者、高血壓及年齡等混雜影響因素不能完全排除，希望通過嚴(yán)格的大樣本量試驗(yàn)進(jìn)一步研究明確；對于COPD合并CMBs相關(guān)的機(jī)制方面，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為主要有COPD全身炎癥反應(yīng)造成神經(jīng)血管組織的損傷及長期慢性缺氧造成的腦組織損傷〔18～20〕，本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者合并的高血壓也是CMBs的主要危險(xiǎn)因素之一，但是有較少相關(guān)的病理學(xué)研究，期望有更多相關(guān)的病理解剖學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。