低強(qiáng)度和高強(qiáng)度激光聯(lián)合康復(fù)運(yùn)動對膝骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta 分析

陳晨 馬穎 金燕 韓曉杰 胡志俊 陳波

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA) 是一種不斷進(jìn)展,與年齡密切相關(guān)的退行性疾病,需要終生管理［1,2］。KOA 的臨床主要特征包括膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和膝關(guān)節(jié)活動受限等,可能會隨著時間的推移而惡化,并對個體的日常生活活動和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響［3,4］。同時,KOA 的治療已經(jīng)從單純的藥物治療發(fā)展到復(fù)合康復(fù)治療,運(yùn)動鍛煉配合熱療［5］、電刺激［6］、治療性超聲［7］、低強(qiáng)度激光治療(low-level laser therapy,LLLT)［8］以及高強(qiáng)度激光治療(high-intensity laser therapy,HILT)［9］等。盡管許多研究已表明LLLT［8,10-16］或HILT［9,14］是一種KOA 康復(fù)鍛煉的輔助手段,但這些治療組合的有效性仍然不確定［17,18］。LLLT 由于其非侵入性機(jī)械特性,已成為治療各種形式的肌肉骨骼疼痛的首選方式之一［19-21］。臨床上,LLLT 可抑制疼痛和炎癥,促進(jìn)愈合和修復(fù),并改善血液循環(huán)［21-24］。與LLLT 相比,HILT 是近幾年出現(xiàn)在臨床應(yīng)用中的治療,它能夠在更短的時間內(nèi)提供高激光能量并具有更深的組織穿透力,從而產(chǎn)生更有效的生物刺激和抗炎作用［25-28］。LLLT 和HILT 之間的區(qū)別總結(jié)見表1。

表1 LLLT 和HILT 的區(qū)別

LLLT 可以通過集中激光輻射產(chǎn)生高達(dá)500 mW 的能量輸出,以刺激光生物學(xué)機(jī)制,即生物刺激和抗炎作用［21,28,29］。這種類型的激光療法可以穿透淺表組織層［26,27］,最大穿透能力為2 cm［26］,但不會在治療過程中產(chǎn)生任何熱感。因此,不能有效促進(jìn)線粒體氧化反應(yīng)和生成ATP,難以激活優(yōu)化細(xì)胞功能所需的光生物學(xué)機(jī)制。相反,HILT 可以通過應(yīng)用散射激光輻射技術(shù)產(chǎn)生>500 mW 的能量輸出,從而導(dǎo)致更深的組織穿透(高達(dá)15 cm)。這種類型的激光療法能夠誘導(dǎo)表面熱療(光熱效應(yīng)),以促進(jìn)有效的氧化反應(yīng)和更多ATP 產(chǎn)生［26,27］。

由于膝關(guān)節(jié)是人體最大和最復(fù)雜的結(jié)構(gòu)之一［2］,理論上,與LLLT 治療相比,接受HILT 治療的KOA患者可能會表現(xiàn)更好療效。然而,因?yàn)槿狈Ω哔|(zhì)量臨床試驗(yàn)支持,這兩種激光療法對KOA 療效的依據(jù)不足［12,13,30］,大多數(shù)KOA 治療指南不將激光治療作為核心干預(yù)措施［31,32］。

既往Meta 分析主要集中在LLLT 或HILT 在KOA治療中的影響。例如,Huang 等［33］(2015 年)批判性地分析了9 項(xiàng)研究并得出結(jié)論,LLLT 不是治療KOA的有效方法。然而,該評價(jià)認(rèn)為：①根據(jù)世界激光治療協(xié)會(WALT)指南對納入的LLLT 研究進(jìn)行了錯誤分類,可能會影響亞組薈萃分析的結(jié)果；②未涵蓋之前2000 年發(fā)表的研究［34］。Rayegani 等［20］(2017 年)和Stausholm 等［35］(2019 年)分別分析了14 項(xiàng)和22 項(xiàng)研究得出結(jié)論,LLLT 可有效改善疼痛和殘疾。值得注意的是Stausholm 等［35］(2019 年)通過聯(lián)合干預(yù)對納入的研究進(jìn)行了細(xì)分,并報(bào)道說無論配不配合康復(fù)鍛煉,LLLT 都是一種在KOA 治療中有效的方式。盡管如此,作者認(rèn)為先前的評論和薈萃分析由于幾個原因而受到限制：①他們沒有將康復(fù)鍛煉的好處視為主要的保守治療選擇；②研究本身存在高度異質(zhì)性,沒有適當(dāng)?shù)目刂疲虎垡恍㎜LLT 試驗(yàn)［12,13］被排除在外；④審查的研究不包括關(guān)于HILT 的試驗(yàn)。因此,本次審查的目的是解決這些差距,并提供有關(guān)激光治療和運(yùn)動對KOA有效性的更全面的信息。

同時,Wyszyńska 等［30］(2018 年)基于六項(xiàng)研究對HILT 對KOA 的影響進(jìn)行了首次系統(tǒng)評價(jià),發(fā)現(xiàn)HILT 是一種有效的減輕疼痛和改善功能的治療方式。然而,由于納入研究之間的高度異質(zhì)性,未進(jìn)行薈萃分析。

LLLT 和HILT 似乎都能夠產(chǎn)生理想的KOA 結(jié)果。然而,據(jù)作者所知,沒有評論或薈萃分析調(diào)查和比較LLLT 或HILT 作為KOA 康復(fù)鍛煉的輔助手段的效果。因此,對于哪種激光療法在產(chǎn)生KOA 的最佳改善方面更有效尚無定論。此外,在尋求確定這些激光療法的效果時,應(yīng)將膝關(guān)節(jié)運(yùn)動療法作為主要的保守療法［32,36-39］納入任何評估。因此,本系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析旨在檢查LLLT 或HILT 與KOA 康復(fù)運(yùn)動(rehabilitation exercise,RE)(LLLT+RE 或HILT+RE)對膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 檢索策略 以中英文主題詞和自由詞組合的方 法,在PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP 和CBM 檢索從 建庫至2022 年9 月關(guān)于激光治療聯(lián)合RE 治療KOA 的RCT 研究,并增加檢索國家科技圖書文獻(xiàn)中心(NSTL)、ClinicalTrials等非公開發(fā)表RCT 研究。中文檢索式以CNKI 為例：(“激光”AND“膝骨關(guān)節(jié)炎”),英文檢索式以PubMed 為 例：(("lasertherapy"［MeSHTerms］OR("laser"［AllFields］AND"therapy"［AllFields］)OR"lasertherapy"［AllFields］)AND("osteoarthritis,knee"［MeSHTerms］OR("osteoarthritis"［AllFields］AND"knee"［AllFields］)OR"kneeosteoarthritis"［AllFields］OR("knee"［AllFields］AND"osteoarthritis"［AllFields］)))AND((clinicaltrial［Filter］ORrandomizedcontrolledtrial［Filter］)AND(humans［Filter］))。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：LLLT 或HILT 聯(lián)合RE 對KOA 療效影響的RCT 研究；②研究對象：根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn),診斷為KOA 的成年人；③干預(yù)措施：治療組接受LLLT 聯(lián)合RE 或HILT 聯(lián)合RE,對照組在有安慰劑激光或無安慰劑激光的情況下,接受RE；④結(jié)局指標(biāo)：視覺模擬評分法(VAS)評分以及西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評分；⑤發(fā)表語言：中文或英文。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)方式不符合；②重復(fù)文獻(xiàn)(保留數(shù)據(jù)更完整的那篇)；③無實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)不全；④評論文章、致編輯的信、會議摘要和動物試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究者通過仔細(xì)考慮上述資格標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索和文獻(xiàn)篩選。①將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnotE20,在剔除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀題目、摘要,按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選；②通過閱讀全文,進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)；③將篩選出的文獻(xiàn)信息,按照第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、樣本特征［年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和Kellgren-Lawrence 分級系統(tǒng)］、干預(yù)措施(激光治療和康復(fù)鍛煉)、干預(yù)時長、結(jié)局指標(biāo)、主要發(fā)現(xiàn)歸納至Excel2022；④兩位研究者通過討論解決選擇分歧,意見不一致時,通過第三位研究者決定。

1.2.2 方法質(zhì)量評估 由兩位研究者分別通過Cochrane5.1.0 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具和PEDro 量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估；根據(jù)PEDro 量表,得分≥6 分的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的(低偏倚風(fēng)險(xiǎn)),得分≤3 分的研究被認(rèn)為是低質(zhì)量的(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))。當(dāng)評估結(jié)果不一致時,由第三位研究者決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用ReviewManager5.4 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析,由于數(shù)據(jù)是連續(xù)的,因此使用平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)平均差(SMD)并應(yīng)用95%置信區(qū)間(CI)。各研究間異質(zhì)性較高(P<0.1,I2>50%),應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects models,REM)。使用Stata16.0 進(jìn)行Egger 法對其發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)。P<0.05表示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)308 篇,中文文獻(xiàn)47 篇,英文文獻(xiàn)255 篇,通過交叉引用獲得了另外6 項(xiàng)研究。經(jīng)篩選,共選出文獻(xiàn)10 篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共計(jì)納入495 例受試者(60%女性和40%男性),其中276 例受試者接受激光聯(lián) 合RE 治 療(179 例LLLT+RE 和97 例HILT+RE),219 例為對照組受試者。根據(jù)Kellgren-Lawrence 分級系統(tǒng),大多數(shù)受試者被診斷為輕度或中度KOA(Ⅱ級和Ⅲ級)。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 所納入10 篇文獻(xiàn)均為RCT,均具有很高的方法學(xué)質(zhì)量,基于Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估(見圖1),發(fā)現(xiàn)其中5 項(xiàng)研究［8,10,11,13,16］的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低,且其余5 項(xiàng)研究［9,12,14,17,18］被確定為具有高風(fēng)險(xiǎn)的績效或流失偏差。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 LLLT+RE 共有7 項(xiàng)研究報(bào)道了LLLT+RE 對KOA 的影響。常見的結(jié)局指標(biāo)是VAS(292 例參與者：LLLT+RE 組164 例,對照組128 例)［8,10,11,13,14,16］和WOMAC 分量表(143 例參與者：LLLT+RE 組73 例,對照組70 例)［11-14］其中大多數(shù)研究,干預(yù)時間為2～11 周,與對照組相比,LLLT+RE 組在干預(yù)后的VAS和WOMAC 評分均顯示出顯著改善,VAS 評分［SMD=-0.67,95%CI=(-1.05,-0.29),P<0.05］和WOMAC 評分［SMD=-0.70,95%CI=(-1.36,-0.04),P<0.05］與對照組相比,在接受LLLT+RE 治療的患者中觀察到評分(見圖2,圖3,圖4)。然而,兩組在WOMAC 疼痛和僵硬評分方面沒有顯著差異。

圖2 LLLT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)疼痛評分森林圖

圖3 LLLT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)剛度評分森林圖

圖4 LLLT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)功能評分森林圖

2.4.2 HILT+RE 共有4 項(xiàng)研究報(bào)道了HILT+RE 對KOA 的影響。常見的結(jié)局指標(biāo)是VAS(188 例參與者：HILT+RE 組97 例,對照組91 例)。與對照組相比,HILT+RE 的所有結(jié)果都有顯著改善(見圖5,圖6,圖7)：VAS 疼痛［SMD=-2.06,95%CI=(-3.14,-0.98),P<0.05］,WOMAC 評分疼痛［SMD=-2.03,95%CI=(-3.81,-0.26),P<0.05］,僵硬［SMD=-0.84,95%CI=(-1.43,-0.24),P<0.05］ 和功能［SMD=-3.11,95%CI=(-5.59,-0.62),P<0.05］。然 而,與LLLT+RE 的Meta 分 析(n=7,I2的范圍為0～72%) 相 比,HILT+RE 的Meta 分 析(n=4,I2范圍從73%～97%),這很可能是由于研究之間的高度異質(zhì)性和有限的樣本導(dǎo)致的。因此,應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這一發(fā)現(xiàn)。

圖5 HILT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)疼痛評分森林圖

圖6 HILT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)剛度評分森林圖

圖7 HILT+RE 組與對照組的膝關(guān)節(jié)功能評分森林圖

3 討論

3.1 Meta 分析 本Meta 分析旨在檢查激光治療和RE 相結(jié)合對KOA 膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能的影響。分析中包括10 項(xiàng)具有高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)：6 項(xiàng)研究評估了LLLT+RE,3 項(xiàng)研究了HILT+RE,1 項(xiàng)研究同時評估了兩者。由于LLLT 比HILT 更早開發(fā),因此HILT+RE 的報(bào)道較少。同時,由于大多數(shù)研究只研究了一種激光療法,因此只能間接比較兩種激光療法。

從對VAS 和WOMAC 量表評分的Meta 分析結(jié)果看,與對照組相比,HILT+RE 在膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能評分方面表現(xiàn)出更大的效果,相比之下,LLLT+RE組合對膝關(guān)節(jié)疼痛和功能的影響較小。HILT+RE 顯示VAS 的變化為2.06 分,具有臨床意義［40］,而LLLT+RE的變化為0.67 分。因此,HILT 似乎應(yīng)該被認(rèn)為是最適合運(yùn)動療法的輔助激光方式。

3.2 激光治療機(jī)制 與LLLT 不同,HILT 可以在相對較短的時間內(nèi)產(chǎn)生大量的能量輸出,并具有更深的穿透力(高5 倍)［26,41］。以1064 nm 或更高波長應(yīng)用的HILT 可能對神經(jīng)末梢產(chǎn)生直接影響,從而促進(jìn)疼痛抑制［26］。此外,漫射激光輻射的深層組織穿透使HILT能夠展示觸發(fā)局部組織松弛的光熱效應(yīng)以及血流的積極變化(快速吸收水腫和去除滲出物)［22,26,41］。由于這些優(yōu)勢,HILT 可用于治療更廣泛的區(qū)域,例如膝關(guān)節(jié)［26］。以表面積50 cm2為例,如果使用LLLT(0.5 W)治療KOA 需要60 min 才能提供50 J/cm2,而HILT(12 W)只需5 min 即可提供相同的功率［27］。實(shí)際上,與LLLT相比,HILT 的應(yīng)用可以更有利地改善KOA 癥狀并縮短治療時間。

此外,假設(shè)激光治療的主要作用是減少疼痛,由于疼痛引起的限制減少,可能會提高運(yùn)動依從性水平,從而KOA 患者更快康復(fù)。此外,據(jù)報(bào)道,與基線相比,接受LLLT 作為RE 輔助的KOA 患者在6 個月的隨訪中消耗的止痛藥明顯減少［42］。

與對照組相比,治療組的良好結(jié)果主要?dú)w因于激光治療(LLLT 或HILT)和RE 之間的綜合效應(yīng)(協(xié)同作用)。普遍報(bào)道的結(jié)果的改善可能與激光治療的效果有關(guān),特別是在組織和細(xì)胞水平的生物刺激和抗炎能力方面［26-28］。輻射的光能被線粒體呼吸鏈復(fù)合物(細(xì)胞色素-c 氧化酶、卟啉和黃素蛋白)的光感受器吸收,從而誘導(dǎo)產(chǎn)生高能分子以實(shí)現(xiàn)最佳組織和細(xì)胞功能［21,28,29］。在此過程中,還會產(chǎn)生低水平的活性氧,從而刺激負(fù)責(zé)抗炎能力的各種基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物［21,29］。隨后,可以產(chǎn)生以下效果：①抑制疼痛和炎癥［21,23,24］；②抑制局部血液循環(huán),消腫［22］；③再生和組織修復(fù)［28］。因此,通過這些共同機(jī)制,LLLT 和HILT 均被證明對KOA 癥狀具有良好的影響。

3.3 局限性與偏倚風(fēng)險(xiǎn) 與7 項(xiàng)LLLT+RE 研究相比,本研究只有4 項(xiàng)HILT+RE 研究可用。除此之外,71%的LLLT+RE 研究采用雙盲設(shè)計(jì),采用安慰劑對照設(shè)計(jì)。相比之下,所有納入的HILT+RE 研究均采用可能存在性能風(fēng)險(xiǎn)的單盲設(shè)計(jì),產(chǎn)生一定偏差［43-46］。因此,由于缺乏安慰劑對照研究,在一定程度上,HILT+RE 治療的陽性結(jié)果存在爭議。

此外,應(yīng)根據(jù)以下限制考慮本研究的結(jié)果：①未檢查可能影響干預(yù)措施選擇的相關(guān)決定因素,例如成本效益和長期有效性；②還有一些相關(guān)研究可能會被遺漏,因?yàn)橹贿x擇了中文和英文文章進(jìn)行篩查。

綜上所述,LLLT 或HILT 與RE 相結(jié)合可改善膝關(guān)節(jié)疼痛和功能。通過間接比較,HILT+RE 在緩解KOA 癥狀方面似乎比LLLT+RE 更有效。然而,由于該結(jié)論是基于間接比較,為進(jìn)一步直接比較這兩種激光療法的效果,需要更多高質(zhì)量臨床研究。