基于“心-腸軸”論心力衰竭“心與小腸相表里”病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵

李星星，劉 偉，范宗靜，崔 杰，林 泉，吳 旸

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約超過6 000萬人患有心力衰竭[1]。心力衰竭的防治是重點(diǎn)和難點(diǎn)，迫切需要新的治療策略。腸道微生態(tài)是存在于人體胃腸道的微生物群落，由數(shù)以萬計(jì)的細(xì)菌、病毒、真菌、古細(xì)菌和真核生物組成，各菌群之間相互制約、相互依存，維持腸道微生態(tài)的平衡[2]。近年來，腸道菌群失調(diào)及其不良代謝產(chǎn)物在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中扮演的角色愈發(fā)被國內(nèi)外廣大學(xué)者關(guān)注，并由此提出“心-腸軸”學(xué)說[3]，為心力衰竭的防治提供了新視角。那么，“心-腸軸”與中醫(yī)經(jīng)典藏象理論“心與小腸相表里”的關(guān)系如何？“心-腸軸”是否為“心與小腸相表里”的生物學(xué)內(nèi)涵？后者是否是前者的中醫(yī)理論基礎(chǔ)？本研究針對這些問題展開了探討。

1 “心-腸軸”在心力衰竭中的作用

1.1 腸道菌群失衡 心力衰竭病人的腸道菌群多樣性和豐富度顯著降低[4]。Luedde等[5]依托16s rRNA測序發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，在科水平上，心力衰竭病人糞便樣本中桿菌科、丹毒菌科和瘤胃球菌科減少；在屬水平上，布勞特氏菌屬、柯林斯菌屬、丹毒絲菌屬和普氏糞桿菌屬減少。另有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭病人的糞便中可以檢測到更多與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)的致病微生物，如念珠菌、彎曲菌、志賀氏菌和耶爾森菌[6]。這些研究是腸道菌群在心力衰竭研究領(lǐng)域的重要基礎(chǔ)。然而，由于研究者采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、對照人群的選擇、糞便樣本采集和檢測方式不同，研究結(jié)果亦有所差異[7-8]。

1.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物 心力衰竭病人由于灌注減少、充血增加和交感神經(jīng)興奮，腸道內(nèi)微循環(huán)障礙，從而誘發(fā)腸道黏膜屏障受損，最終出現(xiàn)腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇心力衰竭[3]。三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、膽汁酸(bile acid，BA)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine，PAGln)、色氨酸等通過影響多種代謝途徑參與心力衰竭的進(jìn)展，具體機(jī)制見表1。

表1 主要腸道菌群代謝產(chǎn)物參與心力衰竭的機(jī)制

2 “心與小腸相表里”的理論探析與生物學(xué)內(nèi)涵

2.1 經(jīng)絡(luò)相連 《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出“心與小腸相表里”，即心和小腸臟腑相合，相互協(xié)同為用?！鹅`樞·脈經(jīng)》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡(luò)小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆絡(luò)心，循咽下膈，抵胃屬小腸”[19]，可見心與小腸在經(jīng)絡(luò)分布上相互絡(luò)屬?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明小腸黏膜下層的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可構(gòu)建出心肌組織薄片，由此看來小腸黏膜下層是一種良好的心肌組織工程生物支架材料[20]。

2.2 生理相關(guān) 中醫(yī)經(jīng)典理論認(rèn)為，“心主血脈”“小腸主受盛化物、泌別清濁”[21]?！靶闹餮}”是指心氣推動血液在全身周流不休，將營養(yǎng)物質(zhì)輸送至各個(gè)器官以維持機(jī)體的正常生理功能。心陽的溫煦和心血的濡養(yǎng)有助于小腸的受盛化物和泌別清濁的正常發(fā)揮，從而吸收水谷之精；反之，小腸的受盛化物和泌別清濁功能相互配合，吸收的水谷精微經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸于心，奉心化赤為血養(yǎng)心脈。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來講，心臟規(guī)律的收縮和舒張推動血液在全身流動，并將血液中的營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和交換，從而維持正常生命活動。食物經(jīng)過胃的受納腐熟后進(jìn)入小腸停留數(shù)小時(shí)，通過小腸的機(jī)械性消化，大分子物質(zhì)被分解成小分子物質(zhì)被小腸黏膜吸收[22]。

2.3 病理互損 在病理上，心與小腸相互影響，心經(jīng)實(shí)火可下移小腸引起少尿、尿赤澀痛等癥狀；小腸熱盛亦可循經(jīng)上擾心，見舌生糜爛、心煩等[23]。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展方面，當(dāng)小腸泌別清濁功能失調(diào)，水液代謝紊亂導(dǎo)致在體內(nèi)停聚，氣血運(yùn)行受阻，增加心臟前負(fù)荷，誘發(fā)心力衰竭，故在心力衰竭的治療過程中，保證小腸的泌別清濁功能正常至關(guān)重要。近期研究發(fā)現(xiàn)，小腸功能紊亂引起鐵、維生素B12吸收障礙進(jìn)而導(dǎo)致貧血，長期貧血引起貧血性心臟病，甚至發(fā)展為心力衰竭[24-25]。反之，炎癥性腸炎病人發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。

綜上，心與小腸，一臟一腑，一陰一陽，經(jīng)絡(luò)相連，生理相關(guān)，病理互損[27]?！靶?腸軸”學(xué)說是“心與小腸相表里”中醫(yī)病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵，而后者是前者的中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)。

3 “心-腸軸”與“心與小腸相表里”的病機(jī)相契合

心臟與腸道微生態(tài)之間的相互作用在機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。一方面，心功能的正常保證腸道灌注充足、腸黏膜屏障完好，從而維持腸道菌群的構(gòu)成及相關(guān)代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)[3]；另一方面，腸道菌群中不同功能的菌株可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫炎癥影響心功能[28]。因此，心臟與腸道微生態(tài)之間存在密切的雙向調(diào)控關(guān)系，這與中醫(yī)心與小腸在生理上相互促進(jìn)、相互影響的關(guān)系契合。

心功能受損可影響腸道微生態(tài)失衡，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)亦可導(dǎo)致心功能異常。心力衰竭病人中，由于器官組織灌注減少，腸道內(nèi)長期處于缺血缺氧狀態(tài)導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞，從而引起腸道菌群失調(diào)及有害代謝產(chǎn)物累積進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，反過來加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)[3]。腸道菌群失調(diào)可產(chǎn)生大量有害代謝產(chǎn)物，如TMAO被釋放入血激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而通過一系列信號通路傳導(dǎo)導(dǎo)致心肌不良重塑，從而加重心力衰竭[29]。研究發(fā)現(xiàn)，長期膽堿飲食飼養(yǎng)使小鼠左心室擴(kuò)大、心肌纖維化及心功能降低，而通過減輕小鼠體內(nèi)的TMAO能夠部分逆轉(zhuǎn)上述心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化[30]。心力衰竭病人本有氣虛血瘀之病理基礎(chǔ)，心氣虛無力推動血液運(yùn)行，血瘀因此形成，即心主血脈的功能受損，小腸得不到心陽的溫煦和心血的濡養(yǎng)，使其受盛化物和泌別清濁功能無法正常發(fā)揮，水谷精微吸收減少不能奉心化赤為血養(yǎng)心脈，從而加重心主血脈受損，心-腸軸代謝紊亂形成惡性循環(huán)，加重心力衰竭。綜上，“心-腸軸”代謝紊亂引發(fā)心功能異常的病理過程與“心與小腸相表里”中醫(yī)病機(jī)契合，可為中醫(yī)藥防治心力衰竭提供新思路。

4 “心-腸軸”與“心與小腸相表里”病機(jī)在心力衰竭治療中的體現(xiàn)

4.1 中醫(yī)藥治療 保元湯(黃芪、人參、甘草、官桂)可通過調(diào)控線粒體功能和促進(jìn)腺苷三磷酸(ATP)產(chǎn)生起到保護(hù)心肌的作用，并能抑制心肌細(xì)胞凋亡及肥大，從而抑制心肌重塑[23]。Du等[31]通過異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌肥大大鼠模型，與正常大鼠相比，心肌肥大大鼠的糞便腸道菌群及其代謝物發(fā)生了明顯改變；保元湯逆轉(zhuǎn)了腸道菌群失調(diào)(主要為擬桿菌門和厚壁菌門)及腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化，如短/中鏈脂肪酸，初級/次級膽汁酸和氨基酸。由此推論，保元湯通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)，抑制心肌重塑，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

另有研究表明，心力衰竭大鼠的腸黏膜上皮細(xì)胞表面絨毛稀疏、減少、變短，排列不規(guī)則，部分?jǐn)嗔雅で?，脫落明顯，隱窩結(jié)構(gòu)受損；以中醫(yī)經(jīng)典方劑五苓散加減而成的益心化濁方干預(yù)后，大鼠腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能大致恢復(fù)正常、心功能改善，且與調(diào)控腸道Toll樣受體4(TLR4)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)通路介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[32]。

4.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對“心-腸軸”的治療策略主要包括飲食干預(yù)、益生元和益生菌、微生物三甲胺(trimethylamine，TMA)裂解酶抑制劑等。美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會指南推薦一種防治高血壓的計(jì)劃稱為高血壓防治飲食(dietary approach to stop hypertension，DASH)[33]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled clinical trial，RCT)將48例心力衰竭病人等比例隨機(jī)分配至DASH組和對照組，其中DASH組病人經(jīng)過3個(gè)月干預(yù)后在6 min步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量方面有更好的表現(xiàn)[34]。另外一項(xiàng)RCT表明，與對照組相比，接受DASH的舒張性心力衰竭病人的心功能顯著改善，尿異前列腺素、?；鈮A等代謝物水平也顯著改善[35]。此外，有研究表明，堅(jiān)持地中海飲食更有可能降低TMAO水平[36]。在MEDIT-AHF研究中，對急性心力衰竭病人進(jìn)行了前瞻性跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)地中海飲食降低了病人再住院的風(fēng)險(xiǎn)[37]。

益生元和益生菌能夠通過改變微生物組成和群落結(jié)構(gòu)來維持腸道菌群的平衡[38]。據(jù)報(bào)道，布拉迪酵母菌對心力衰竭病人有益，左心室射血分?jǐn)?shù)在短期內(nèi)得到改善，同時(shí)血清肌酐和炎性標(biāo)志物減少[39]。雖然益生菌具有良好的安全性，但缺乏對補(bǔ)充劑的監(jiān)管可能會增加益生菌移位和相關(guān)敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。然而，有Meta分析表明，益生元/益生菌不能降低腸道菌群的有害代謝物TMAO[42]。

3，3-dimethyl-1-butanol(DMB)是一種TMA裂解酶抑制劑，以減少TMAO的產(chǎn)生[43]。DMB也存在于橄欖油中，而橄欖油是地中海飲食的主要成分[43]。因此，微生物抑制TMAO的產(chǎn)生與地中海飲食的益處之間可能存在某種聯(lián)系。其他潛在的TMA生成抑制劑包括米曲肼或白藜蘆醇[44-45]。

5 小結(jié)與展望

“心-腸軸”是循環(huán)系統(tǒng)和腸道之間的雙向互作系統(tǒng)，與心血管疾病密切相關(guān)，腸道菌群可通過“心-腸軸”交互作用影響心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，形成復(fù)雜的神經(jīng)/內(nèi)分泌/免疫炎癥的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制?！靶呐c小腸相表里”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“心-腸軸”理論相契合，一方面，這給中醫(yī)藥防治心力衰竭開辟了新途徑，以“心與小腸相表里”為理論指導(dǎo)，以腸道微生物為切入點(diǎn)，調(diào)節(jié)“心-腸軸”代謝紊亂將在心力衰竭防治中發(fā)揮重大作用；另一方面，此類中醫(yī)經(jīng)典理論為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究帶來新的啟示，未來應(yīng)該開展此類研究，進(jìn)一步探索“心與小腸相表里”的科學(xué)內(nèi)涵，深入闡釋中醫(yī)理論的內(nèi)涵與外延，促進(jìn)中醫(yī)經(jīng)典理論的創(chuàng)新發(fā)展，應(yīng)用前景廣闊。

然而，“心-腸軸”與“心與小腸相表里”在心力衰竭中的關(guān)系十分復(fù)雜，雖然目前的研究已取得一定進(jìn)展，但尚存在一些不足。首先，由于目前臨床對心力衰竭病人腸道菌群的研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)，未來應(yīng)該設(shè)定統(tǒng)一的樣本收集、對照人群選擇以及標(biāo)本檢測標(biāo)準(zhǔn)，使結(jié)果具有客觀性和可重復(fù)性。其次，關(guān)于腸道菌群代謝物的研究，以TMAO為例，目前的研究僅證實(shí)TMAO與心血管疾病不良預(yù)后之間的相關(guān)性，未來應(yīng)設(shè)定以發(fā)生心力衰竭之前為起點(diǎn)的大型長期隊(duì)列研究，以闡明TMAO與心力衰竭是否存在因果關(guān)系及劑量-反應(yīng)關(guān)系。最后，由于腸道微生態(tài)代表了一個(gè)相對未知的新藥理目標(biāo)，需要對這些潛在的機(jī)制有一個(gè)更深刻的理解，為心力衰竭的治療提供新思路。相信未來在醫(yī)務(wù)工作者和科研人員的共同努力下，腸道微生態(tài)將為心力衰竭的靶向治療帶來新突破。