生物信息學(xué)分析SLC22A11在乳腺浸潤癌進(jìn)展中的作用和潛在調(diào)節(jié)機(jī)制①

徐夢溪 郭 強(qiáng) 左杰斌 李 艷 甘鳳嬌 孫素紅 （遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲乳外科，遵義 563000）

據(jù)報(bào)道，2020年新發(fā)乳腺癌患者有279 100例，其中有男性患者2 620例，女性患者276 480例；病死的乳腺癌患者有42 690例，其中有男性患者 520例，女性患者42 170例。乳腺癌是女性癌癥中最常發(fā)的和癌癥相關(guān)死亡性惡性腫瘤類型中常見的類型之一，其發(fā)病率占女性癌癥患者的30%，病死率占女性癌癥患者的15%，排名分別居第一和 第二［1］?；诖萍に厥荏w（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）可將乳腺癌分為4種亞型，分別為luminal A型（ER陽性，PR陽性或高表達(dá)，HER2陰性，Ki-67低表達(dá)）、luminal B型（ER陽性，PR陰性或低表達(dá)，HER2陰性，Ki-67高表達(dá)）、Her-2過表達(dá)型（ER陰性，PR陰性，HER2陽性）和Basal-like型（ER陰性，PR陰性，HER2陰性）［2］。乳腺浸潤癌（breast invasive carcinoma，BRCA）是常見的乳腺癌類型，這類癌癥患者的預(yù)后往往較差。目前，根治性切除、局部治療和全身治療是BRCA患者最典型的治療方法，且在BRCA患者治療過程中發(fā)揮延緩癌癥患者生存期和改善患者臨床癥狀的作用［3］。BRCA患者的遠(yuǎn)期預(yù)后受多方面制約，往往不能令人滿意。近年來，新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物在BRCA患者，尤其是晚期患者治療中顯現(xiàn)出極大的治療價(jià)值。例如，REN等［4］發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌細(xì)胞中PDL1表達(dá)陽性，PDL1蛋白表達(dá)水平與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）中PDL1表達(dá)水平相關(guān)；PDL1 mRNA表達(dá)水平與Ki-67、Basal-like分型、腫瘤分級和TILs中PDL1表達(dá)水平顯著相關(guān)；TILs中PD1表達(dá)陽性與患者無疾病進(jìn)展和總生存期（overall survival，OS）顯著相關(guān)。WANG等［5］證實(shí)在腫瘤細(xì)胞和浸潤淋巴細(xì)胞中PD-L1表達(dá)率分別為8.5%和25.1%。TILs中PD-L1表達(dá)與組織學(xué)分級和表達(dá)豐度相關(guān)。TILs中PD-L1表達(dá)水平和患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良顯著相關(guān)，且是患者OS的獨(dú)立影響因素［6］。提示開發(fā)新的有效性靶點(diǎn)以提高BRCA患者生存期和患者生存質(zhì)量極其重要。

藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一是腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞毒性藥物的積累下降，這與跨膜ATP結(jié)合域（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)有關(guān)［6］。目前研究證實(shí)，癌癥組織中ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平異常，且與癌癥進(jìn)展相關(guān)［7-8］。例如，GUO等［8］發(fā)現(xiàn)ABC家族成員B5（ABC member B5，ABCB5）在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者外周血中過表達(dá)，其表達(dá)水平升高與CRC進(jìn)展相關(guān)。干擾 ABCB5表達(dá)可顯著降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。YAMADA等［9］證實(shí)ABC家族成員ABCC1、ABCC11和ABCG2在三陰性乳腺癌組織中表達(dá)水平顯著升高，ABCC1和ABCC11表達(dá)水平與較短的無疾病生存期（disease-free survival，DFS）相關(guān)，在三陰性乳腺癌HER2陽性患者中上調(diào)ABCC11表達(dá)水平與不良的DFS相關(guān)。另外，溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族可轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、藥物等，在癌癥組織中出現(xiàn)異常表達(dá)，且與癌癥進(jìn)展相關(guān)［10-11］。例如，與正常乳腺組織相比，SLC39A1、

SLC39A3、SLC39A4、SLC39A5、SLC39A6、SLC39A7、SLC39A9、SLC39A10、SLC39A11和SLC39A13在乳腺癌組織中表達(dá)水平上調(diào)。SLC39A8和SLC39A14在乳腺癌組織中表達(dá)水平下調(diào)。SLC39A2、SLC39A3、SLC39A4、SLC39A5、SLC39A7、SLC39A12和SLC39A13表達(dá)水平提高與乳腺癌患者OS顯著相關(guān)。SLC39A6和SLC39A14表達(dá)水平降低與乳腺癌OS顯著相關(guān)。SLC39A7可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和克?。?0］。SLC27A4在乳腺癌組織及其亞型中過表達(dá)。沉默SLC27A4表達(dá)可使乳腺癌細(xì)胞生長受到抑制，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞遷移和侵襲能力下降，并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［11］。提示SLC家族成員在癌癥中具有重要的生物學(xué)作用。

溶質(zhì)載體家族22成員11（solute carrier family 22 member 11，SLC22A11）是SLC家族成員，位于染色體11q13.3。研究發(fā)現(xiàn)，與胰腺正常組織相比，SLC22A11在胰腺癌組織中的表達(dá)水平顯著下調(diào)。SLC22A11表達(dá)水平下降與胰腺癌血管浸潤相關(guān)［7］。目前尚未報(bào)道SLC22A11在BRCA進(jìn)展中的作用及其潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制。因此，本研究利用多數(shù)據(jù)庫探究SLC22A11在BRCA進(jìn)展中的作用和潛在調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 Oncomine Oncomine數(shù)據(jù)庫是大型綜合在線數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)來源于TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫。本研究利用Oncomine數(shù)據(jù)庫探究SLC22A11在泛癌組織中的表達(dá)。篩選條件：①基因名：SLC22A11；②P值：0.05；③倍數(shù)變化：1.5；④數(shù)據(jù)類型：mRNA。

1.2 UALCAN UALCAN（http://ualcan.path.uab.edu）是一個基于TCGA數(shù)據(jù)庫二次分析和挖掘的網(wǎng)站，能提供基因在癌癥組織中的表達(dá)水平、生存分析、相關(guān)性分析、DNA啟動子區(qū)甲基化表達(dá)數(shù)據(jù)等。本研究利用UALCAN數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證BRCA組織中SLC22A11及其甲基化水平，并分析SLC22A11及其甲基化水平與BRCA患者臨床病理學(xué)特征間的關(guān)系。

1.3 TCGA TCGA數(shù)據(jù)庫具有數(shù)據(jù)量大、時效性強(qiáng)、易于獲取等優(yōu)點(diǎn)。在TCGA數(shù)據(jù)庫中下載BRCA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（113例正常乳腺組織和1 109例BRCA組織）及其臨床信息，剔除臨床數(shù)據(jù)不全的BRCA患者，以驗(yàn)證SLC22A11在BRCA組織中的表達(dá)水平及其在患者預(yù)后中的價(jià)值。

1.4 Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫 Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來源于TCGA和GEO兩大數(shù)據(jù)庫。使用該數(shù)據(jù)庫分析SLC22A11表達(dá)水平在BRCA及其亞型Basal、Luminal和HER2過表達(dá)型患者預(yù)后中的價(jià)值。

1.5 基因富集分析（Gene set enrichment analysis，GSEA） GSEA是分析基因表達(dá)的一種方法。以SLC22A11表達(dá)中位數(shù)值將TCGA BRCA基因表達(dá)數(shù)據(jù)分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，并按照一定的基因排序方式探究SLC22A11對各基因的影響，預(yù)測SLC22A11可能參與BRCA進(jìn)展的調(diào)節(jié)機(jī)制［12］。篩選標(biāo)準(zhǔn)：NOMP＜0.05。

1.6 TIMER TIMER數(shù)據(jù)庫是常用的基因免疫相關(guān)數(shù)據(jù)庫。在該數(shù)據(jù)庫差異表達(dá)模塊中分析SLC22A11在泛癌組織中的表達(dá)，在基因模塊中分析SLC22A11表達(dá)水平與BRCA及其亞型免疫細(xì)胞浸潤間的關(guān)系，在相關(guān)性分析模塊中分析SLC22A11表達(dá)水平與BRCA及其亞型免疫細(xì)胞浸潤標(biāo)志物間的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Perl語言和R語言處理 TCGA數(shù)據(jù)庫基因表達(dá)數(shù)據(jù)。Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析SLC22A11在BRCA組織中的表達(dá)。Kaplan-Meier生存分析檢測SLC22A11表達(dá)水平與患者OS間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLC22A11在泛癌組織中異常表達(dá) 在Oncomine數(shù)據(jù)庫中，SLC22A11在腦神經(jīng)癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、骨肉瘤等組織中表達(dá)水平降低，在宮頸癌、CRC、肝癌等組織表達(dá)水平升高（圖1A）。在TIMER數(shù)據(jù)庫中，與正常組織相比，SLC22A11在BRCA、BRCA亞型、腎臟腎乳頭狀細(xì)胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP）等組織中表達(dá)降低，在結(jié)腸腺癌（colon adenocarcinoma，COAD）、腎臟腎透明細(xì)胞癌（kidney renal clear cell carcinoma，KIRC）、肝 細(xì)胞癌（liver hepatocellular carcinoma， LIHC）等組織中表達(dá)顯著升高（圖1B）。

2.2 SLC22A11在乳腺癌組織中的表達(dá)水平顯著降低 圖1顯示SLC22A11在乳腺癌組織中表達(dá)水平以下降為主。詳細(xì)地說，SLC22A11在乳腺癌亞型Mixed lobular and ductal breast carcinoma、Mucinous breast carcinoma、Invasive ductal and lobular carcinoma、Male breast carcinoma、Invasive lobular breast carcinoma、Invasive breast carcinoma、Invasive ductal breast carcinoma、Ductal breast carcinoma in situ中表達(dá)水平顯著降低（表1）。另外，SLC22A11在乳腺癌亞型luminal型、Her-2過表達(dá)型和Basal-like型組織中表達(dá)水平均顯著降低（圖1B）。

表1 Oncomine數(shù)據(jù)庫中SLC22A11在乳腺癌組織中的 表達(dá)水平Tab.1 Expression level of SLC22A11 in breast cancer tissues in Oncomine database

圖1 SLC22A11在泛癌組織中的表達(dá)水平Fig.1 Expression level of SLC22A11 in pan-cancerous tissues

經(jīng)TCGA和UALCAN數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)SLC22A11在非配對和配對BRCA組織中的表達(dá)顯著降低 （圖2A～C）。另外，在UALCAN數(shù)據(jù)庫中，乳腺癌組織中SLC22A11甲基化水平顯著升高（圖2D）。SLC22A11甲基化水平與SLC22A11表達(dá)水平呈現(xiàn)相反關(guān)系。

圖2 SLC22A11在BRCA組織中的表達(dá)及其甲基化水平 異常Fig.2 Expression of SLC22A11 and its aberrant methylation level in BRCA tissues

2.3 SLC22A11與BRCA患者臨床病理學(xué)特征相關(guān) SLC22A11表達(dá)水平與BRCA患者種族（CaucasianvsAsian）、性別（MalevsFemale）、年齡［Age（21～40 Yrs）vsAge（81～100 Yrs）；Age（41～60 Yrs）vsAge（61～80 Yrs）；Age（41～60 Yrs）vsAge（81～100 Yrs）；Age（61～80 Yrs）vsAge（81～100 Yrs）］、TNBC亞型（LuminalvsHER2Pos；LuminalvsTNBC-BL1；LuminalvsTNBC-BL2；LuminalvsTNBC-IM；LuminalvsTNBC-LAR；LuminalvsTNBC-MSL）、主要亞型（LuminalvsHER2 Positive；LuminalvsTNBC）、組織學(xué)亞型（IDCvsILC；IDCvsMucinous；ILCvsMixed；ILCvsOther；ILCvsMucinous；ILCvsMetaplastic；ILCvsMedullary；MixedvsMucinous；OthervsMucinous）、Menopause狀態(tài)（Pre-MenopausevsPeri-Menopause；Pre-MenopausevsPost-Menopause）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0vsN3；N1vsN2；N2vsN3）和TP53突變（TP53-MutantvsTP53-NonMutant）相關(guān)（圖3）。

圖3 SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者臨床病理學(xué) 特征相關(guān)Fig.3 Decrease of SLC22A11 expression is related to clinicopathological features of patients with BRCA

SLC22A11甲基化水平與BRCA患者種族（CaucasianvsAsian）、年齡［Age（21～40 Yrs）vsAge（81～100 Yrs）］、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0vsN1）和TP53突變（TP53-MutantvsTP53-NonMutant）相關(guān)（圖4）。

圖4 SLC22A11甲基化水平升高與BRCA患者臨床病理學(xué)特征相關(guān)Fig.4 Increase of SLC22A11 methylation level is related to the clinicopathological characteristics of BRCA patients

2.4 SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者預(yù)后不良顯著相關(guān) 在TCGA數(shù)據(jù)庫中，SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者短OS顯著相關(guān)（圖5A）。在Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫中，SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）顯著相關(guān)（圖5B）。深入研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者RFS相關(guān)的ER陽性、ER陰性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性、亞型Basal-like型、Her-2過表達(dá)型、luminal A型和luminal B型顯著相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 SLC22A11表達(dá)水平降低與BRCA患者預(yù)后不良顯著相關(guān)Fig.5 Decrease of SLC22A11 expression level is significantly associated with poor prognosis in patients with BRCA

2.5 SLC22A11可能參與BRCA進(jìn)展的機(jī)制 利用GSEA探究SLC22A11可能參與BRCA進(jìn)展的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路、細(xì)胞因子與細(xì)胞因子相互作用、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、JAK STAT信號通路、VEGF信號通路、MTOR信號通路、Calcium信號通路等顯著富集于SLC22A11高表達(dá)組（表2、圖6）。

圖6 SLC22A11可能參與BRCA進(jìn)展的機(jī)制Fig.6 Mechanism by which SLC22A11 may participate in progress of BRCA

表2 SLC22A11可能參與BRCA進(jìn)展的機(jī)制Tab.2 Mechanism by which SLC22A11 may participate in progress of BRCA

2.6 SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤相關(guān) 在TIMER數(shù)據(jù)庫中，SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)（圖7）。詳細(xì)地說，SLC22A11表達(dá)水平與BRCA、BRCA亞型Basal-like型和luminal型免疫純度相關(guān)。SLC22A11表達(dá)水平與BRCA B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞水平相關(guān)；SLC22A11表達(dá)水平與Basal-like型巨噬細(xì)胞水平相關(guān)；SLC22A11表達(dá)水平與luminal CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞水平相關(guān)。

圖7 SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤水平相關(guān)Fig.7 Expression level of SLC22A11 is related to level of BRCA immune cell infiltration

此外，本文探究了SLC22A11表達(dá)水平與BRCA B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞標(biāo)志物間的關(guān)系。在非腫瘤純度條件下，SLC22A11表達(dá)水平與BRCA CD8+T細(xì)胞標(biāo)志物（CD8A、CD8B）、T細(xì)胞標(biāo)志物（CD3D、CD3E、CD2）、B細(xì)胞標(biāo)志物（CD19、CD79A）、Th1細(xì)胞標(biāo)志物（TBX21、STAT4、IFNG）、Th2細(xì)胞標(biāo)志物（STAT6、STAT5A、IL13）、Tfh細(xì)胞標(biāo)志物（BCL6、IL21）、Th17細(xì)胞標(biāo)志物（STAT3）、Treg細(xì)胞標(biāo)志物（FOXP3、STAT5B、TGFB1）和T細(xì)胞衰竭標(biāo)志物（PDCD1、CTLA4、GZMB）有關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖8、表3）。在腫瘤純度條件下，SLC22A11表達(dá)水平與BRCA CD8+T細(xì)胞標(biāo)志物（CD8A、CD8B）、T細(xì)胞標(biāo)志物（CD3D、CD3E）、B細(xì)胞標(biāo)志物（CD19、CD79A）、Th1細(xì)胞標(biāo)志物（TBX21、STAT4、STAT1、IFNG、TNF）、Th2細(xì)胞標(biāo)志物（GATA3、STAT6、STAT5A）、Tfh細(xì)胞標(biāo)志物（BCL6）、Th17細(xì)胞標(biāo)志物（STAT3、IL17A）、Treg細(xì)胞標(biāo)志物（FOXP3、CCR8、STAT5B、TGFB1）和T細(xì)胞衰竭標(biāo)志物（PDCD1、LAG3、HAVCR2）有關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖9、表3）。

圖9 腫瘤純度條件下SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤標(biāo)志物水平相關(guān)Fig.9 Expression level of SLC22A11 is related to level of BRCA immune cell infiltration markers under the condition of tumor purity

表3 SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫浸潤細(xì)胞標(biāo)志物 水平相關(guān)Tab.3 Expression level of SLC22A11 is related to level of BRCA immune infiltrating cell markers

圖8 腫瘤非純度條件下SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤標(biāo)志物水平相關(guān)Fig.8 Expression level of SLC22A11 is related to level of BRCA immune cell infiltration markers under the condition of tumor impurity

此外，SLC22A11表達(dá)水平與Basal型和luminal型BRCA免疫細(xì)胞標(biāo)志物顯著相關(guān)（表4、表5）。詳細(xì)地說，SLC22A11表達(dá)水平與Basal型免疫細(xì)胞標(biāo)志 物TGFB1、CD79A、CD19、STAT4等 顯 著 相 關(guān) （表4）。SLC22A11表達(dá)水平與luminal型免疫細(xì)胞標(biāo)志物CD19、STAT5B、CD8B、CD79A、CD8A、STAT4、PDCD1、CD3E、STAT5A、TBX21、CD3D、CD2、GZMB、IL13、STAT6、IL21和STAT3等顯著相關(guān)（表5）。

表4 SLC22A11表達(dá)水平與BRCA Basal型免疫浸潤細(xì)胞標(biāo)志物水平相關(guān)Tab.4 Expression level of SLC22A11 is related to level of markers of BRCA Basal-type immune infiltrating cells

表5 SLC22A11表達(dá)水平與BRCA luminal型免疫浸潤 細(xì)胞標(biāo)志物水平相關(guān)Tab.5 Expression level of SLC22A11 is related to level of markers of BRCA luminal-type immune infiltrating cells

3 討論

SLC家族成員有65個，在癌癥進(jìn)展中以癌基因或抑癌基因發(fā)揮生物學(xué)作用，并可能為人類疾病提供新的治療靶標(biāo)［13］。例如SLCO4A1在CRC組織中過表達(dá)。SLCO4A1過表達(dá)和T分期是CRC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)SLCO4A1表達(dá)升高的患者預(yù)后更差。細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)，干擾SLCO4A1表達(dá)能降低腫瘤細(xì)胞活力、侵襲、遷移和致癌能力［14］。SLC3A2在乳腺癌組織中表達(dá)水平顯著升高，SLC3A2表達(dá)水平升高與乳腺癌高分級和NPI密切相關(guān)。SLC3A2蛋白表達(dá)水平是乳腺癌特異性生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。近年研究發(fā)現(xiàn)SLC22A11在胰腺癌組織中低表達(dá)。SLC22A11表達(dá)水平降低與胰腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)［7］。初步表明SLC22A11在胰腺癌中以抑癌因子發(fā)揮生物學(xué)功能，本文結(jié)果也證實(shí)SLC22A11在胰腺癌組織中表達(dá)降低。此外，本研究發(fā)現(xiàn)SLC22A11在乳腺癌及其亞型組織中表達(dá)水平降低，而SLC22A11甲基化水平顯著升高。SLC22A11表達(dá)水平與BRCA患者種族、性別、年齡、組織學(xué)亞型、Menopause狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TP53突變相關(guān)。SLC22A11甲基化水平與BRCA患者種族、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TP53突變相關(guān)。提高SLC22A11表達(dá)水平與BRCA患者OS和RFS顯著相關(guān)。提示SLC22A11在BRCA進(jìn)展中是以抑癌基因的因素發(fā)揮作用，有望成為BRCA患者預(yù)后生物標(biāo)志物和治療的新靶點(diǎn)。

在BRCA進(jìn)展過程中會出現(xiàn)基因異常表達(dá)，還會出現(xiàn)信號機(jī)制的異常激活或失調(diào)。本研究利用GSEA發(fā)現(xiàn)SLC22A11可能通過MAPK信號通路、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、JAK STAT信號通路、VEGF信號通路、MTOR信號通路、細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體相互作用等參與調(diào)控BRCA進(jìn)展。研究報(bào)道MAPK信號通路、JAK STAT信號通路、VEGF信號通路、MTOR信號通路、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體相互作用是影響乳腺癌進(jìn)展和患者預(yù)后的重要調(diào)節(jié) 機(jī) 制［11，14，16-19］。目前有 研究報(bào)道SLC分子與MAPK、MTOR、JAK STAT、細(xì)胞因子等信號機(jī)制調(diào)節(jié)有關(guān)［19-22］。例如，SLCO2A1過表達(dá)可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞侵襲。干擾SLCO2A1表達(dá)可抑制細(xì)胞侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。SLCO2A1影響PICO3/AKT/mTOR信號通路中p-mTOR、p-AKT和p-S6蛋白表達(dá)水平［19］。與對照組相比，干擾SLC7A2表達(dá)的小鼠中促炎細(xì)胞因子/趨化因子IL-1β、CXCL1、CXCL5、IL-3、CXCL2、CCL3和CCL4表達(dá)水平升高，IL-4、CXCL9和CXCL10表達(dá)水平降低［21］。SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可消除NaHCO3促進(jìn)炎癥基因表達(dá)的作用，JAK抑制劑能抵消NaHCO3介導(dǎo)的活化作用［22］。表明溶質(zhì)載體家族成員SLC在細(xì)胞因子與細(xì)胞因子相互作用、MTOR、JAK STAT等信號機(jī)制中具有重要的調(diào)節(jié)作用，提示SLC22A11可能通過這些機(jī)制影響B(tài)RCA進(jìn)展。

此外，BRCA進(jìn)展還與腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)［23-24］。腫瘤純度與癌癥患者預(yù)后不良顯著相關(guān)［25］。本研究發(fā)現(xiàn)SLC22A11表達(dá)水平與BRCA、Basal-like型和luminal型腫瘤純度相關(guān)。另外，SLC22A11表達(dá)水平與BRCA B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞水平相關(guān)。在非腫瘤純度條件下，SLC22A11表達(dá)水平與免疫浸潤細(xì)胞標(biāo)志物CD8A、CD8B、CD3D、CD3E、CD19、CD79A、TBX21表達(dá)水平等顯著相關(guān)。在腫瘤純度條件下，SLC22A11表達(dá)水平與免疫浸潤細(xì)胞標(biāo)志物CD8A、CD8B、CD3D、CD3E、CD19、CD79A、TBX21、STAT4、STAT1、IFNG表達(dá)水平等顯著相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在BRCA亞型Basal和luminal中，SLC22A11表達(dá)水平與免疫細(xì)胞標(biāo)志物CD79A、CD19、STAT4表達(dá)水平等顯著相關(guān)。研究報(bào)道，提高SCL家族成員SLC18A1表達(dá)與肺腺癌患者生存期相關(guān)，而與肺鱗癌患者生存期無關(guān)，且與癌癥免疫相關(guān)［26］。SLC7A2能調(diào)節(jié)免疫相關(guān)因子G-CSF、TNF-α、IL-1α、IL-1β、CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL5等表達(dá)水平［27］。初步說明SLC成員在癌癥免疫中具有重要功能。

本研究利用的數(shù)據(jù)庫種類多，數(shù)據(jù)樣本大，但仍需收集BRCA患者組織標(biāo)本檢測SLC22A11及免疫細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平，并通過高通量測序檢測組織樣本中免疫細(xì)胞水平以分析SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤及其標(biāo)志物水平間的關(guān)系。本研究初步發(fā)現(xiàn)SLC22A11在BRCA及其亞型組織中的表達(dá)水平顯著降低，上調(diào)SLC22A11表達(dá)水平有望改善BRCA患者預(yù)后。SLC22A11表達(dá)水平與BRCA免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞標(biāo)志分子水平顯著相關(guān)，提示SLC22A11有望成為BRCA治療的新靶點(diǎn)。