中醫(yī)藥治療登革熱研究進(jìn)展

何姿函,黃志剛,李靜姝,張 寶,姚錦繡,葉 華,趙 衛(wèi),肖維威,

(1. 廣東醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東 東莞 523000;2. 南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院廣東省熱帶病研究重點實驗室BSL-3實驗室,廣東 廣州 510515;3. 陽江市人民醫(yī)院,廣東 陽江 529500;4. 廣東醫(yī)科大學(xué)海洋醫(yī)藥研究院,廣東 湛江 524000;5. 廣東湛江海洋醫(yī)藥研究院,廣東 湛江 524000)

登革熱是由4個血清型的登革病毒引起,通過媒介伊蚊叮咬傳播,是在世界范圍內(nèi)流行分布最廣、發(fā)病人數(shù)最多、危害性極大的一種蟲媒病毒性傳染病[1]。1970—1989年,我國東南沿海地帶曾數(shù)次暴發(fā)較大規(guī)模的登革熱疫情[2-3],之后疫情基本得到控制,大體呈零星散發(fā)與局部聚集性小規(guī)模暴發(fā)結(jié)合態(tài)勢。自2012年起疫情形勢再度嚴(yán)峻,連續(xù)7年出現(xiàn)較大規(guī)模的本地暴發(fā)[4],流行區(qū)域逐漸由東南沿海向內(nèi)陸地區(qū)蔓延[5]。2019年全國共有13個省(自治區(qū)、直轄市)曾暴發(fā)登革熱本地病例,點多面廣,達(dá)到了自新中國成立以來登革熱本地病例發(fā)生省份數(shù)量的最高水平[6]。對于登革熱的治療西醫(yī)尚無特效藥物,主要采取對癥支持治療。媒介控制和疫苗接種是防治本病的有效途徑,但截至目前,尚沒有非常安全、穩(wěn)定的登革熱疫苗可以滿足對抗4個血清型登革病毒的需求[7]。登革熱雖屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,古代中醫(yī)論著中卻有不少涉及本病的闡述,中醫(yī)藥歷史悠久,參與登革熱治療已有超過30年的歷史。通過在臨床實踐中的長期探索,目前對登革熱的中醫(yī)溯源、病因病機(jī)、治則治法等有了較為詳盡的了解,對如何運用中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢治療登革熱也取得了一些研究進(jìn)展。

1 登革熱的中醫(yī)病名

古代無登革熱病名,但根據(jù)其發(fā)生的季節(jié)性、地方性、發(fā)病率高、傳播迅速等特點,多將其歸為“瘟疫”范疇。又根據(jù)登革熱患者臨床常見多樣性斑疹,并有出血和流行性等特點,稱之為“疫疹”“疫斑”[8]。徐家明[9]認(rèn)為中醫(yī)學(xué)雖無此病名,但溫病相關(guān)著作中 “暑溫”“暑疫”“疫疹”等闡述或在一定程度上包含本病。登革熱多發(fā)于夏秋雨季,劉仕昌按發(fā)病季節(jié)及病邪性質(zhì)將其分屬于“濕熱疫”“暑熱疫”“暑燥疫”[10]。也有部分于深秋季節(jié)散發(fā),天雖轉(zhuǎn)涼但仍有高熱、舌苔厚膩、周身酸痛等暑濕證候,彭勝權(quán)[11]稱此為“伏暑秋發(fā)”。吳鞠通著《溫病條辨》中云:“濕溫、暑溫、伏暑,證本一源,診療前后當(dāng)互相參照,不可偏執(zhí)。”但上述中醫(yī)病名皆較籠統(tǒng),不能體現(xiàn)登革熱與其他疾病的本質(zhì)區(qū)別。中醫(yī)學(xué)界對中醫(yī)病名的設(shè)立持有不同意見:一些同樣認(rèn)可將其命名為“登革熱”或“登革熱疫”的中西醫(yī)結(jié)合命名方式,認(rèn)為其更有助于中醫(yī)診療的推廣[12];但也有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)的優(yōu)勢在于從整體觀認(rèn)識疾病,應(yīng)堅持中醫(yī)病名并不斷革新完善其命名體系。筆者認(rèn)為登革熱中醫(yī)病名的設(shè)立應(yīng)在傳承的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展,既不喪失中醫(yī)自身優(yōu)勢特色,又能同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成果。

2 登革熱的病因病機(jī)

多年來諸多中醫(yī)學(xué)家對登革熱病因病機(jī)的認(rèn)識不斷深入,一般認(rèn)為該病屬于中醫(yī)感受天地間之雜氣——疫癘毒邪的溫疫范疇[13],廣泛認(rèn)同外感疫毒為溫疫疾病的基本病因。關(guān)于登革熱的病機(jī)尚有存異,大概分為兩類。一類為劉仕昌、彭勝權(quán)等醫(yī)家據(jù)其感受疫邪的不同將其分為“濕熱疫”與“暑燥疫”。從濕熱疫辨證,疫毒邪氣從腠理或口鼻入,伏于半表半里之膜原,外出即見太陽表證,證見憎寒壯熱,入里則化燥,見氣分熱盛證或陽明腑實證,證見但熱不寒;從暑燥疫辨證,暑燥疫毒亦從口鼻肌膚而入,但侵犯主在胃而非膜原,病勢貫穿十二經(jīng),表里內(nèi)外皆受累,癥雜而重[10-11]。繼之梅廣源[14]認(rèn)為本病無濕熱、暑燥之分,皆因疫邪由口鼻或皮毛入,或伏于半表半里或盤踞陽明,邪外出于表見畏寒發(fā)熱、頭痛身痛等,內(nèi)陷則化燥化火,波及于胃從而散布于十二經(jīng),百骸俱損,體弱者受之可見諸證。另一類為彭玉林等[15]認(rèn)為登革熱為暑濕疫邪外襲,后沿衛(wèi)氣營血傳變而導(dǎo)致一系列病癥,受個體強(qiáng)弱差異致臨床癥狀不同;而后李惠德[16]指出,本病是因人體正氣缺乏,抗邪能力低微,加染疫毒所致,并歸納登革熱的基本病機(jī)為:暑濕疫毒之邪內(nèi)侵,沿衛(wèi)氣營血傳變,毒盛致熱,化火化燥,迫血妄行,瘀毒交織,氣血耗傷,多處臟腑受損而見一系列病證。

關(guān)于登革熱的病因病機(jī),各醫(yī)家說法各異,除一些也認(rèn)同上述所提及本病遵循衛(wèi)氣營血四個階段傳變[9,17]外,另有部分醫(yī)家認(rèn)為本病雖大體按衛(wèi)氣營血傳變,但如起病較急,進(jìn)展迅速,各階段證候可同時出現(xiàn)[18-19]。也有醫(yī)家明確表示本病的傳變并不按此規(guī)律,如何炎燊[19]認(rèn)為其診治東莞病例未按衛(wèi)氣營血傳變,亦不遵從由里出表;何養(yǎng)中等[20]則認(rèn)為本病的傳變快速且跳躍,有氣分之后入血分,熱退而病進(jìn)之態(tài)勢。

3 登革熱的辨證分型

不同時期各醫(yī)家對登革熱辨證分型的依據(jù)有所差別,常用的辨證方法有病因辨證、衛(wèi)氣營血辨證、分期分型辨證,分期分型辨證又多與衛(wèi)氣營血辨證相結(jié)合。采用病因辨證的醫(yī)家有彭勝權(quán)[11]、梅廣源[14]等,他們根據(jù)所感疫毒類型將其分為濕熱和暑熱兩型,每型各分輕重,。部分醫(yī)家采用衛(wèi)氣營血辨證,例如何世東采用衛(wèi)氣同病、氣分熱盛、氣血兩燔、濕熱留連、邪陷心包、氣陰兩傷六證分型[21],后史志云[10]、劉葉等[13]、李惠德[16]提出的辨證方法均與此類似。采用分期分型辨證結(jié)合衛(wèi)氣營血辨證的醫(yī)家較多,彭玉林等[15]率先提出依據(jù)病程分期和衛(wèi)氣營血傳變規(guī)律結(jié)合,將登革熱分為三期七型,每期隨證施治;后何炎燊[19]提出的三期十型、徐家明[9]的四期五型辨證等與該分型方法相似;近年也有茹清靜分兩期四型進(jìn)行辨治[22]。

《登革熱診療指南(2014年第2版)》[23]及2018年《中國登革熱臨床診斷和治療指南》[5]均認(rèn)為本病屬中醫(yī)“瘟疫”范疇,可參照溫病學(xué)“疫疹”“濕溫”“暑溫”“伏暑”等辨證論治,分為三期、四證型,即急性發(fā)熱期(濕熱郁遏,衛(wèi)氣同病),極期(毒瘀交結(jié),擾營動血;暑濕傷陽,氣不攝血),恢復(fù)期(余邪未盡,氣陰兩傷)。但也有學(xué)者認(rèn)為指南提出此辨證論治方案缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,以及登革熱與“疫疹”“濕溫”并不能完全等同。余鋒等[24]檢索常用中文數(shù)據(jù)庫從建庫至2018年1月1日間與登革熱證型相關(guān)的文獻(xiàn),對其中符合標(biāo)準(zhǔn)的2 639例登革熱病例的證型進(jìn)行統(tǒng)計,筆者在此基礎(chǔ)上又檢索更新近幾年文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)證型使用最多的前三位為衛(wèi)氣同病、濕熱阻遏和氣分熱盛,提示熱邪、濕邪是本病發(fā)病的重要誘因。但需強(qiáng)調(diào)的是,個體因感受疫癘毒邪而發(fā)病,不同個體中醫(yī)證型可能不同,且治療過程中證型亦在動態(tài)變化,可順變也可跳變,如衛(wèi)氣同病失治誤治可導(dǎo)致熱入營血而變?yōu)闅庋獌伸?進(jìn)展演變至陽氣暴脫,故在疾病發(fā)病過程中的證型轉(zhuǎn)化有待進(jìn)一步深入研究。

4 登革熱的中醫(yī)治則治法

登革熱傳變迅速,癥狀多變,各醫(yī)家思想流派存在差異,導(dǎo)致在治則治法上呈現(xiàn)多樣化。劉仕昌提出不對濕熱疫和暑熱疫進(jìn)行區(qū)分,概括本病治療的基本原則為清瘟疫解熱毒[10]。李惠德[16]認(rèn)為清疫解毒、祛濕化瘀為本病的治療原則,并主張先期而治,即多數(shù)醫(yī)家之共識“先安未受邪之地”,衛(wèi)分證候顯著時要提前考慮邪熱將深入氣分,解表同時需兼清氣熱;氣分證候明顯時需注意邪熱有入營分之勢,治療當(dāng)兼以泄熱清營;營分證候突出則應(yīng)考慮邪熱入血分之可能,用藥當(dāng)兼顧涼血散熱[25]。何世東[21]提出本病傳變迅速,初始即出現(xiàn)衛(wèi)氣同病,隨即衛(wèi)分證候不見而氣血兩燔證出現(xiàn),故治療時不可限于“在衛(wèi)汗之可也”,應(yīng)在積極透表解肌的同時清熱祛濕,另可兼以驅(qū)邪。徐家明[9]、彭玉林等[15]則根據(jù)分期分證型隨證施治。

上述統(tǒng)計中證型使用頻率最高的前三位為衛(wèi)氣同病、濕熱阻遏和氣分熱盛,常見治則治法分別為清暑化濕、透表解肌[1];清熱化濕、辟穢化濁[24];清熱保津、宣郁透邪[26],治療原則總體以清解疫毒、涼血化瘀為主,兼以扶正解表。選方用藥則多以“銀翹散”辛涼透邪;“白虎湯”清瀉氣分;“犀角地黃湯”清解熱毒;“半夏藿香湯”化濕和胃[27]。而分期分型論治與上述隨證施治不同,根據(jù)登革熱的病程進(jìn)展改變治則治法并更換方劑或更有針對性的發(fā)揮中醫(yī)藥在登革熱各階段治療中的作用。筆者根據(jù)2018年《中國登革熱臨床診斷和治療指南》[5],結(jié)合近年來研究進(jìn)展,綜合得到登革熱分期分型論治參考如下。①發(fā)熱期:溫?zé)嵊魸?衛(wèi)氣同病[28],治法多見清暑化濕,透表解肌,選用方藥多以甘露消毒丹、達(dá)原飲等加減。②極期:a. 毒瘀交結(jié),擾營動血[29],治法多為解毒化瘀,清營涼血,選用方藥多以清瘟敗毒飲加減;b. 暑濕傷陽,氣不攝血[30],治法多為溫陽、益氣、攝血,選用方藥多以附子理中湯、黃土湯加減;③恢復(fù)期:余邪未盡,氣陰兩傷[31],治法多為清熱化濕,健脾和胃,選用方藥多以竹葉石膏湯、生脈飲加減。

5 登革熱的中藥研究現(xiàn)狀

登革熱的中醫(yī)證素包括“濕、熱、毒、瘀”,各醫(yī)家辨證論治時所選用方藥多有區(qū)別,用藥種類繁雜。劉荃樂等[32]對文獻(xiàn)中用于治療登革熱的中藥進(jìn)行頻次分析,居于前5位的中藥為甘草、連翹、銀花、赤芍、板藍(lán)根,此幾種藥物均具清熱解毒功效。而藥物組合包括A(連翹、甘草、葛根、半夏、柴胡、人參);B(知母、梔子、大青葉、水牛角、板藍(lán)根、黃芩、石膏);C(銀花、生地黃、牛蒡子、白茅根、竹葉);D(牡丹皮、赤芍、生地黃、白茅根),分別與小柴胡湯/柴葛解肌湯、清瘟敗毒飲、銀翹散和犀角地黃湯的常用藥物對應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)免疫[33];張豐榮等[34]從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度研究發(fā)現(xiàn)清瘟敗毒飲的作用靶點主要在抗病毒、抗炎、調(diào)控細(xì)胞增殖等;銀翹散則具有解熱、抗炎抗病毒、中和體內(nèi)內(nèi)毒素等藥理作用[35];網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測犀角地黃湯具有抗癌、護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫、改善炎癥微環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝等作用位點[36]。

隨著近幾年現(xiàn)代藥物技術(shù)的發(fā)展,中成藥制劑廣泛應(yīng)用于臨床。諸多研究發(fā)現(xiàn),一些中成藥制劑單獨或聯(lián)合中藥湯劑治療登革熱效果顯著。陳兆喜[37]對應(yīng)用清氣涼營湯治療登革熱進(jìn)行臨床觀察,得出清氣涼營湯聯(lián)合西藥能夠有效縮短患者的退熱時間,提高患者血小板、白細(xì)胞計數(shù)并預(yù)防出血等并發(fā)癥。劉美[38]采用醒腦靜注射液治療本病發(fā)現(xiàn)其可顯著改善患者癥狀且具備良好的安全性。李敬武等[39]將銀翹散和柴葛解肌湯聯(lián)合應(yīng)用于登革熱早期治療亦有良好療效,更具有改善預(yù)后及降低重癥發(fā)生風(fēng)險的作用。

另外近年來也逐漸開始有一些基于中藥方劑、注射液以及中藥提取物的體內(nèi)外基礎(chǔ)實驗,例如針對涼膈散[40]、痰熱清注射液[41]、甘草正丁醇提取物[42]等的研究,從基礎(chǔ)實驗層面探究驗證其對登革病毒的抑制作用,也有學(xué)者基于轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)從分子機(jī)制方面進(jìn)行探索,證實新加香薷飲合柴葛解肌湯加減治療登革熱的分子機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥、自身免疫應(yīng)答相關(guān)的基因和信號通路有關(guān)[43]。

6 問題與前景

建立客觀且具有中醫(yī)學(xué)特色的登革熱臨床療效評價體系是亟待解決的關(guān)鍵問題。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療登革熱的療效評價大多使用西醫(yī)的評價體系,但中醫(yī)藥是通過整體調(diào)節(jié)改善全身癥狀發(fā)揮其優(yōu)勢。完全拋開中醫(yī)的“證”,僅用西醫(yī)的指標(biāo)進(jìn)行中醫(yī)的療效評價會直接導(dǎo)致失去中醫(yī)自身優(yōu)勢。借鑒PRO量表的研究模式有可能建立符合中醫(yī)自身特點的臨床評價方法,從多維角度充分反映中醫(yī)藥對登革熱患者的治療作用[44]。

目前針對登革熱的治則治法也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。登革熱作為一種由蚊媒病毒感染導(dǎo)致的急性傳染病,西醫(yī)目前尚無特效療法。而中醫(yī)藥在防治傳染病方面具有獨特優(yōu)勢,比如在面對不明原因的突發(fā)急性疾病時,不需要耗時的病原學(xué)檢測,僅靠辨證論治即可在患者發(fā)病的最初階段迅速開展治療,從而改善預(yù)后。但目前針對登革熱的治則治法各醫(yī)家多有自己的理論,臨證遣方用藥繁雜多樣。筆者認(rèn)為可考慮建立登革熱中醫(yī)?？拼髷?shù)據(jù)平臺,使中醫(yī)醫(yī)家們豐富的臨床診療經(jīng)驗及思想可以被記載和輸出,從而得到有效的繼承和發(fā)揚,同時平臺也應(yīng)包括登革熱中醫(yī)藥臨床、科研數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)分析挖掘系統(tǒng),進(jìn)行診療方案互通、診療規(guī)律探討、科研數(shù)據(jù)更新等,從而進(jìn)一步完善登革熱中醫(yī)診療方案。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。