基于“補(bǔ)氣活血”理論探討胃癌前病變的“炎癌轉(zhuǎn)化”

劉穎初,汪紅兵,王雅欣,婁 顏,于金德

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010;3.北京中醫(yī)醫(yī)院延慶醫(yī)院,北京 102199)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是以胃黏膜萎縮、固有腺體減少為主要病理特征的炎性疾病,患者常出現(xiàn)胃痛胃脹、反酸燒心等不適,是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病[1]。Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)提出“正常胃黏膜→淺表性胃炎→CAG→腸化生→異型增生→胃癌”的胃癌發(fā)展過(guò)程,腸上皮化生及異型增生統(tǒng)稱為胃癌前病變(Precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)[2]。若胃鏡提示PLGC,致癌風(fēng)險(xiǎn)將大幅提高,故合理預(yù)防及治療PLGC對(duì)降低胃癌發(fā)病率意義重大[3]。根據(jù)Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)可知,長(zhǎng)期炎癥是導(dǎo)致胃癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于組織損傷的反應(yīng),慢性炎癥可能導(dǎo)致細(xì)胞遺傳物質(zhì)的變異及增殖,從而導(dǎo)致細(xì)胞惡性生長(zhǎng),引發(fā)腫瘤。炎癌轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)分化的各種步驟中,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、入侵、血管生成和轉(zhuǎn)移等[4-5]。研究顯示,炎癌轉(zhuǎn)化的機(jī)制可能與炎性因子造成DNA損傷有關(guān),在炎癥環(huán)境中白細(xì)胞可以產(chǎn)生過(guò)量的活性氧及氮類化合物,在組織持續(xù)損傷及細(xì)胞增殖的狀態(tài)下,這些化合物會(huì)誘導(dǎo)過(guò)氧亞硝酸鹽等誘變劑與DNA結(jié)合,造成增殖上皮細(xì)胞突變,抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。

1 PLGC的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

PLGC在中醫(yī)理論中沒(méi)有相對(duì)應(yīng)的疾病,根據(jù)癥狀及體征,其多歸屬于“胃痞”“胃痛”“心下痞”等范疇。痞滿首見(jiàn)于《素問(wèn)·至真要大論》,認(rèn)為胃部寒冷、飲食失常為痞滿的病因,胸膈氣機(jī)不利為病機(jī)。張仲景在《傷寒論》中提出:“但滿而不痛者,此為痞,柴胡不中與之,宜半夏瀉心湯?！薄杜R證指南醫(yī)案》認(rèn)為:“蓋胃者匯也,乃沖繁要道……初病在經(jīng),久病入絡(luò)。”陽(yáng)明胃經(jīng)多氣多血,以通降為和順,PLGC的胃黏膜存在持續(xù)損傷,故患者常脾氣虛弱,運(yùn)化無(wú)力,氣血瘀滯,進(jìn)一步損傷脾氣,如此惡性循環(huán),發(fā)為氣虛血瘀。田德祿認(rèn)為CAG發(fā)病初期由飲食不節(jié)、情緒失調(diào)所致,導(dǎo)致飲食、肝氣犯胃,脾胃升降失常,化濕化熱;后期CAG發(fā)病日久,致瘀血內(nèi)生,耗氣傷津,加重胃黏膜損傷,發(fā)展為PLGC[7]。趙曉琳等[8]發(fā)現(xiàn)PLGC患者以脾胃虛弱及胃絡(luò)瘀血證常見(jiàn),這也與PLGC氣虛血瘀證為主的觀點(diǎn)不謀而合。

2 氣虛血瘀與PLGC炎癌轉(zhuǎn)化

2.1 氣虛為本 氣虛為PLGC之根本,脾胃位居中焦,為后天之本,氣血生化之源。《靈樞》有云:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳于肺,五臟六腑,皆賴以受氣。”脾胃能吸收食物精微并向五臟六腑輸布,具有運(yùn)化水谷與代謝水液的重要作用,故脾胃之氣是機(jī)體生存之關(guān)鍵。李東垣在《脾胃論》中指出:“脾胃有傷,上影響于肺,下波及于腎,并涉及大腸、小腸和九竅。”若脾胃之氣損傷,則元?dú)獠蛔?百病生焉,導(dǎo)致氣滯、血瘀、濕熱等病理產(chǎn)物的形成,這些代謝產(chǎn)物反過(guò)來(lái)加重脾氣受損,最終導(dǎo)致“正虛邪盛”的惡性循環(huán)。

正常胃黏膜呈淡粉色,可見(jiàn)黏膜內(nèi)毛細(xì)血管,而PLGC胃鏡下多提示胃黏膜變薄呈灰白色,黏膜下可以透見(jiàn)血管,提示胃部失養(yǎng),與中醫(yī)“脾氣虛弱”理論相符。脾氣虛弱不僅是PLGC發(fā)生發(fā)展的前提,也是炎癥向癌癥轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)[9]。由于氣虛所導(dǎo)致的邪毒瘀阻,刺激胃黏膜產(chǎn)生炎性因子等活性介質(zhì),誘導(dǎo)細(xì)胞變異,原癌基因表達(dá)上調(diào),抑癌基因被抑制,從而構(gòu)筑有助于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境,促進(jìn)PLGC炎癌轉(zhuǎn)化過(guò)程[10]。李朝燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)具有健脾理氣功效的中藥能延緩胃癌晚期患者的生存期,提示脾氣虛在胃癌發(fā)展中具有重要作用。國(guó)醫(yī)大師李乾構(gòu)指出PLGC發(fā)展以脾虛氣滯為本,治療多以健脾理氣為基本原則[12]。CAG病機(jī)復(fù)雜,虛實(shí)相兼,劉啟泉教授提出脾胃氣血變化為CAG發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),故治療應(yīng)“隨變而調(diào)氣”,謹(jǐn)守病機(jī)的基礎(chǔ)上調(diào)達(dá)氣機(jī),暢通營(yíng)血,則脾胃通降,諸癥自消,臟腑和順[13]。邱佳信教授認(rèn)為脾虛是PLGC發(fā)展為胃癌的重要前提,胃癌患者多為脾虛為本、邪毒為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之證,并創(chuàng)立了以健脾益氣為主,清熱解毒、祛痰化濕、軟堅(jiān)散結(jié)為輔的治療大法[14]。

2.2 血瘀為標(biāo) 血瘀為PLGC之關(guān)鍵,正常情況下,血液在人體內(nèi)隨氣的運(yùn)動(dòng)而周布全身,為五臟六腑提供氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),正如“血之在身,隨氣而行,常無(wú)停積”。若脾胃之氣不足,則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行,導(dǎo)致血液壅塞,瘀阻胃絡(luò)。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中云:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無(wú)氣,必停留而瘀?！薄吨T病源候論》有道:“血?dú)廑杖善σ?。”提示氣虛而血?血瘀而成痞。PLGC多由于飲食勞倦、情志不暢、稟賦不足,導(dǎo)致脾胃虛弱,升降失常,進(jìn)而氣滯、血瘀、濕熱化毒為病[15]。

炎性微環(huán)境中的炎性因子及代謝產(chǎn)物不斷聚集,破壞胃黏膜細(xì)胞的正常增殖與凋亡,這與瘀血凝聚胃絡(luò),導(dǎo)致新血不生,無(wú)法濡養(yǎng)脾胃的特征相似[16]。楊振華等[17]對(duì)PLGC患者進(jìn)行中醫(yī)證候分析,發(fā)現(xiàn)血瘀證為主要證候要素,且癌變風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,提示PLGC患者存在血瘀的情況較多。PLGC的發(fā)生發(fā)展是由氣及血,由功能改變過(guò)渡至器質(zhì)病變的累積過(guò)程。寇媛等[18]使用補(bǔ)脾祛瘀的方藥干預(yù)治療PLGC,發(fā)現(xiàn)中藥組患者的臨床療效、鏡下表現(xiàn)和癥狀積分較對(duì)照組有顯著改善,胃黏膜萎縮及腸上皮化生減輕甚至逆轉(zhuǎn),這與健脾活血類中藥可能調(diào)控癌癥基因表達(dá),控制炎癥因子分泌有關(guān)。趙航等[19]研究發(fā)現(xiàn)胃癌根治術(shù)后患者化療時(shí)輔以活血化瘀類中藥能改善腫瘤微環(huán)境,降低腫瘤相關(guān)標(biāo)志物含量,緩解胃癌患者的臨床癥狀。研究顯示,炎性相關(guān)黏附因子在血瘀證患者體內(nèi)表達(dá)較正常人升高,這表明炎癥反應(yīng)與瘀血的形成有關(guān),瘀血是促進(jìn)炎癥向癌癥惡變的關(guān)鍵因素[20]。由此可知,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多種炎性因子及病理產(chǎn)物與中醫(yī)學(xué)的“血瘀、熱毒、痰凝”密切相關(guān),其中血瘀是PLGC炎癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵,與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.3 氣虛血瘀與炎癌進(jìn)展 氣為血之帥,血為氣之母。氣能行血,血能載氣。氣血同源,兩者相互依賴,相輔相成?！镀⑽刚摗吩?“老弱元?dú)馓撊?飲食不消,臟腑不調(diào),心下痞悶?！逼馓撊鮿t無(wú)力攝血行血,血液不循常道成為離經(jīng)之血,便為瘀血。氣虛為炎癥創(chuàng)造了有利條件,由于機(jī)體正氣不足,無(wú)力驅(qū)邪外出,導(dǎo)致體內(nèi)相關(guān)炎性因子、炎癥細(xì)胞及黏附分子聚集,影響正常的物質(zhì)運(yùn)輸及能量代謝。血瘀為炎癥提供了溫床,在邪氣的作用下,病原菌及病理產(chǎn)物滋生,瘀阻胃絡(luò),久之瘀毒乃成,損陰耗陽(yáng),導(dǎo)致胃部出現(xiàn)異常增生及病理改變,最后發(fā)展為癌毒,癌毒又能進(jìn)一步損傷胃氣,形成“氣虛-血瘀-癌毒-氣虛”之惡性閉環(huán)[21]。

吳賢等[22]研究發(fā)現(xiàn)健脾活血類中藥聯(lián)合胃復(fù)春相較于單純胃復(fù)春治療,能有效改善PLGC患者的臨床癥狀,降低CEA、CA19-9及CA125血清腫瘤標(biāo)志物含量,對(duì)于治療PLGC具有良好的臨床療效。于勇等[23]通過(guò)益氣活血法治療PLGC患者,發(fā)現(xiàn)益氣活血類中藥可以抑制腫瘤相關(guān)增殖抗原的表達(dá),降低癌蛋白的增殖活性,有助于修復(fù)胃黏膜,提示補(bǔ)氣活血治療PLGC可能與抑制癌癥基因蛋白表達(dá)有關(guān),逆轉(zhuǎn)胃黏膜炎癌過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),健脾活血類方藥能有效改善癌癥患者的機(jī)體免疫功能,提高免疫蛋白表達(dá),降低炎癥因子表達(dá),表明健脾活血類方藥對(duì)于炎癥及癌癥環(huán)境具有良好的調(diào)節(jié)功效[24]。孟令凱等[25]使用益氣活血中藥復(fù)方治療PLGC患者,發(fā)現(xiàn)可有效改善患者臨床癥狀,減輕胃部炎癥,一定程度控制甚至逆轉(zhuǎn)PLGC的發(fā)展,這與匡扶脾胃之氣,祛除胃部瘀血,使氣機(jī)暢達(dá),新血自生不無(wú)關(guān)系。綜上所述,氣虛血瘀之病機(jī)是PLGC炎癌轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)。

3 補(bǔ)氣活血干預(yù)PLGC炎癌轉(zhuǎn)化

根據(jù)PLGC氣虛血瘀的關(guān)鍵病機(jī),應(yīng)以補(bǔ)氣活血為基本大法治療?！额惤?jīng)》云:“先其所因者,求病之由也。”治病應(yīng)求于本,故治療PLGC應(yīng)以“健脾補(bǔ)氣,活血化瘀”為本,既扶正以恢復(fù)脾胃正常功能,又祛邪外出以控制炎癌轉(zhuǎn)化。

3.1 補(bǔ)氣以固本 李東垣在《脾胃論》中指出:“內(nèi)傷脾胃,百病由生?！逼⑽笧槿梭w之本,若損傷脾胃之氣,則五臟六腑不得濡養(yǎng),疾病叢生。典型的健脾益氣方包括補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、七味白術(shù)散、四物湯及小建中湯等,不僅能緩解胃黏膜炎癥,還能提高機(jī)體免疫力,發(fā)揮抗癌功效[26]。黃芪-丹參為益氣活血經(jīng)典藥對(duì),可以調(diào)控PLGC關(guān)鍵靶點(diǎn)如PTGS2、CDK2、NOS2,促使炎癥細(xì)胞凋亡,抑制癌細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用,從而逆轉(zhuǎn)PLGC炎癥向癌癥轉(zhuǎn)化進(jìn)程[27]。劉歡[28]發(fā)現(xiàn)加味歸芍六君子湯聯(lián)合阿帕替尼治療,相較于單藥阿帕替尼治療能夠更好地改善胃癌患者的生活質(zhì)量,降低患者血清腫瘤標(biāo)志物,且不良反應(yīng)少,提示健脾益氣法能夠抑制腫瘤進(jìn)展。孫玉彰等[29]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可以調(diào)節(jié)胃癌患者的腸道菌群及免疫通路,降低血清腎上腺素水平,抑制腫瘤發(fā)展,緩解焦慮狀態(tài)。故控制PLGC炎癌轉(zhuǎn)化應(yīng)以健脾補(bǔ)氣為本,胃氣恢復(fù),血行暢通,氣血豐足,便能運(yùn)化水谷,從而為損傷的胃黏膜提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),控制炎癥惡變。

3.2 活血以祛邪 《內(nèi)經(jīng)》所言:“氣不得通,惡血當(dāng)瀉不瀉,衃以留止?！比~天士在《臨證指南醫(yī)案》中云:“胃痛久而屢發(fā),必有凝痰聚瘀。”可知血瘀是氣機(jī)不暢的結(jié)果,也是PLGC惡變的重要病機(jī),因此活血化瘀是緩解胃黏膜炎癌轉(zhuǎn)化及治療PLGC的關(guān)鍵?！把獙?shí)宜決之”,若瘀阻脈絡(luò),應(yīng)活血破血,化瘀散之。董筠認(rèn)為PLGC病程日久,病邪入血分,胃絡(luò)多瘀阻,故在治療時(shí)多加用活血化瘀之藥,取得較好療效[30]。研究發(fā)現(xiàn),丹參、三七活血化瘀藥能改善甚至逆轉(zhuǎn)PLGC胃黏膜病理狀態(tài),這與活血化瘀藥能擴(kuò)張胃黏膜血管、改善胃部血流有關(guān)[31]。錢(qián)素婷等[32]研究了益氣活血法對(duì)PLGC大鼠的作用,發(fā)現(xiàn)其可有效調(diào)控炎性細(xì)胞因子,抑制腫瘤生長(zhǎng),這可能與調(diào)控Hedgehog通路有關(guān)。PLGC患者體內(nèi)常見(jiàn)血液黏稠,血流速度緩慢,氣血不暢,研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥可以促進(jìn)血液運(yùn)行,降低血液黏度改變,改善紅細(xì)胞沉降率及高凝狀態(tài),從而改善胃黏膜毛細(xì)血管血行,抑制PLGC進(jìn)展[33]。綜上,活血化瘀法能祛除脾胃邪毒,抑制胃黏膜炎性因子表達(dá),創(chuàng)建良好的修復(fù)環(huán)境,是控制PLGC炎癌轉(zhuǎn)化的基本大法。

4 小 結(jié)

PLGC是一種病程日久、不易治愈的癌前疾病,其“炎癌轉(zhuǎn)化”是發(fā)展為胃癌的重要步驟。PLGC發(fā)病原因多樣,其中幽門(mén)螺桿菌感染為主要危險(xiǎn)因素,及時(shí)診斷和治療有助于降低癌變風(fēng)險(xiǎn)[34]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PLGC的發(fā)生發(fā)展以脾氣虛弱為本,血瘀阻絡(luò)為標(biāo),治療以健脾活血為大法,因人制宜,辨證論治,方能最大程度發(fā)揮療效。干預(yù)PLGC炎癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是控制甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜腸上皮化生及異型增生,其中補(bǔ)氣健脾可以扶正氣,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力,活血化瘀可以祛邪毒,促進(jìn)血液循環(huán),消除炎性因子?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PLGC尚無(wú)較好藥物,多為對(duì)癥治療或手術(shù)治療,常傷及患者胃氣[35]。中醫(yī)學(xué)善于在顧護(hù)胃氣的基礎(chǔ)上動(dòng)態(tài)防治,祛除病因,緩解胃黏膜炎癥,控制炎癌轉(zhuǎn)化過(guò)程,為治療PLGC及預(yù)防胃癌提供新的臨床思路。