高齡老年2型糖尿病患者多重用藥特點分析

陳曉敏，張麗娜，李友佳

2021年全球約有5.37億糖尿病患者，我國成年糖尿病患者人數(shù)約為1.41億［1］。我國老年人口高齡化趨勢明顯，80歲及以上的高齡老年人以每年5%的速度增加［2］，高齡老年2型糖尿病患者數(shù)量也在日益增長。據(jù)《中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）》，老年人群中，同時合并糖代謝紊亂、高血壓、腹型肥胖、高脂血癥者占比高達(dá)30%～40%［3］。因此，糖尿病的治療應(yīng)遵循綜合管理的原則，包括控制高血糖、高血壓、血脂異常、高凝狀態(tài)等［3］，以降低糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但這也在一定程度上增加了糖尿病患者多重用藥的可能性。多重用藥可導(dǎo)致高齡老年2型糖尿病患者用藥依從性下降，醫(yī)療負(fù)擔(dān)明顯加重，衰弱、跌倒、骨折、認(rèn)知障礙、譫妄及再入院等不良（健康）結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險明顯升高［4］，并使其發(fā)生藥物不良反應(yīng)的可能性增加，進(jìn)而可影響其疾病轉(zhuǎn)歸和生活質(zhì)量［5］。加強(qiáng)臨床合理用藥管理將有助于降低藥品不良事件發(fā)生率，改善高齡老年2型糖尿病患者的臨床結(jié)局，提高其用藥效果和生存質(zhì)量?？紤]到掌握高齡老年2型糖尿病患者用藥現(xiàn)狀是開展臨床合理用藥相關(guān)質(zhì)量改進(jìn)工作的先決條件，本研究以高齡老年2型糖尿病患者多重用藥這一現(xiàn)象為切入點，探討此人群（多重）用藥特點及規(guī)律，初步評估其用藥合理性，旨在為促進(jìn)臨床合理用藥、減輕高齡老年2型糖尿病患者用藥負(fù)擔(dān)、提高其用藥依從性、確保其安全用藥、改善其藥物治療現(xiàn)狀提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2022年4月，采用整群抽樣法，回顧性選取2020-04-01至2022-03-31在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的高齡老年2型糖尿病患者為研究對象。調(diào)查對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）時年≥80歲；（2）出院診斷包括2型糖尿病。調(diào)查對象排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒的患者；（2）臨床轉(zhuǎn)歸不良的患者。由2名研究者獨立通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)篩選符合入組要求的病例，并交叉核對篩選結(jié)果，最終共篩選出240例病例。本研究已通過西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2022193）。

1.2 資料收集 采用自行設(shè)計的數(shù)據(jù)采集表收集入選患者的相關(guān)資料，包括姓名、性別、年齡、出院診斷、住院期間使用的藥物名稱、出院用藥方案中的藥物名稱等。為體現(xiàn)高齡老年2型糖尿病患者長期用藥情況，采集患者出院用藥方案中的藥物名稱時，未將抗生素、外用藥等一般為短期應(yīng)用的藥物納入提取范疇?；颊叱鲈汉?，每天同時應(yīng)用5種及以上藥物，可認(rèn)為其存在多重用藥現(xiàn)象［6］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Excel 2017軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析。對患者出院后的降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療方案等進(jìn)行描述性分析。計量資料采用（±s）表示，計數(shù)資料采用相對數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 高齡老年2型糖尿病患者一般資料 240例高齡老年2型糖尿病患者年齡為80～90歲，平均年齡為（84.81±3.53）歲；男127例（52.9%），女113例（47.1%）；出院診斷數(shù)為4～24個，50例（20.8%）出院診斷數(shù)為4～10個，179例（74.6%）出院診斷數(shù)為11～20個，11例（4.6%）出院診斷數(shù)為21～24個，平均出院診斷數(shù)為（13.93±3.12）個。

2.2 高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥情況 240例高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)為4～38種，平均用藥種數(shù)為（16.48±5.41）種，僅2例（0.8%）用藥種數(shù)為4種。240例高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)分布情況見表1。

表1 高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)分布情況Table 1 Distribution of the kinds of drugs used in elderly patients with type 2 diabetes during hospitalization

2.3 高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥情況240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)最少為1種〔1例（0.4%）〕，最多為17種〔1例（0.4%）〕，平均長期用藥種數(shù)為（8.21±2.46）種。本研究中，214例（89.2%）高齡老年2型糖尿病患者出院后存在多重用藥情況。240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)分布情況見表2。

表2 高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)分布情況Table 2 Distribution of the kinds of long-term used drugs in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.4 高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物使用情況 216例（90.0%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了降糖藥物治療，24例（10.0%）通過單純生活方式干預(yù)控制血糖。216例出院后接受降糖藥物治療的患者中，97例（44.9%）采用單一用藥方案，最常用的單一降糖藥物為胰島素〔44.3%（43/97）〕；65例（30.1%）采用兩藥聯(lián)合方案，最常用的兩藥聯(lián)合方案為α-糖苷酶抑制劑+胰島素〔32.3%（21/65）〕；48例（22.2%）采用三藥聯(lián)合方案，α-糖苷酶抑制劑+雙胍類+胰島素為最常用的三藥聯(lián)合方案〔20.8%（10/48）〕；僅6例（2.8%）聯(lián)合使用了4種降糖藥物。藥物使用率統(tǒng)計結(jié)果顯示，216例出院后接受降糖藥物治療的患者中，使用胰島素、α-糖苷酶抑制劑的患者較多，分別有126例（58.3%）和105例（48.6%）；71例（32.9%）使用了雙胍類，39例（18.1%）使用了二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i），34例（15.7%）使用了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i），8例（3.7%）使用了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），各有6例（2.8%）使用了磺胺類和格列奈類。高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物治療方案分布情況見表3。

表3 高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物治療方案分布情況（n=216）Table 3 Distribution of hypoglycemic regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.5 高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物使用情況 183例（76.2%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了降壓藥物治療，其中44.3%（81/183）的患者采用單一用藥方案，鈣通道阻滯劑（CCB）為最常用的單一降壓藥物〔67.9%（55/81）〕；41.0%（75/183）的患者采用兩藥聯(lián)合方案，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+CCB為最常用的兩藥聯(lián)合方案〔57.3%（43/75）〕；13.1%（24/183）的患者采用三藥聯(lián)合方案，ARB+β-受體阻滯劑（BB）+CCB為最常用的三藥聯(lián)合方案〔41.7%（10/24）〕；僅1.6%（3/183）的患者聯(lián)合使用了4種降壓藥物。藥物使用率統(tǒng)計結(jié)果顯示，183例出院后接受了降壓藥物治療的患者中，使用CCB和ARB的患者較多，分別有145例（79.2%）和95例（51.9%）；39例（21.3%）使用了BB，31例（16.9%）使用了利尿劑（其中1例聯(lián)合使用了2種利尿劑），4例（2.2%）使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物治療方案分布情況見表4。

表4 高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物治療方案分布情況（n=183）Table 4 Distribution of antihypertensive regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.6 高齡老年2型糖尿病患者出院后調(diào)脂及抗血小板藥物使用情況 187例（77.9%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了調(diào)脂藥物治療，其中183例（97.8%）使用他汀類藥物，各有2例（1.1%）使用非諾貝特和阿昔莫司。183例出院后使用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂藥物治療的患者中，156例（85.2%）使用阿托伐他汀，26例（14.2%）使用瑞舒伐他汀，1例（0.6%）使用辛伐他汀。117例（48.7%）高齡老年2型糖尿病患者出院后使用抗血小板藥物，其中使用阿司匹林者91例（77.8%），使用氯吡格雷者17例（14.5%），9例（7.7%）同時使用上述兩藥進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療。

2.7 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)藥物治療情況 240例高齡老年2型糖尿病患者中，238例（99.2%）出院后至少接受了降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療中的任1種。接受4種治療者84例（35.3%），接受3種治療者83例（34.9%），接受2種治療者46例（19.3%），僅25例（10.5%）接受單一治療，見表5。

表5 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)藥物治療情況（n=238）Table 5 Types of post-discharge medication regimens for reducing cardiovascular risk in elderly patients with type 2 diabetes

2.8 高齡老年2型糖尿病患者出院后其他藥物使用情況 240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期使用的藥物共計221種。除2.4～2.7中提及的藥物外，主要治療藥物還包括用于保護(hù)腎臟或延緩腎臟病進(jìn)展的藥物〔82例次（34.2%）〕，用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥物〔甲鈷胺的使用頻次達(dá)81例次（33.7%）〕，用于降低同型半胱氨酸水平的藥物〔68例（28.3%）使用了葉酸〕。其他藥物包括心血管系統(tǒng)藥物（如單硝酸異山梨酯、曲美他嗪）、精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如艾地本醌、阿普唑侖）、泌尿系統(tǒng)藥物（如坦索羅辛、非那雄胺）、肌肉骨骼系統(tǒng)藥物（如碳酸鈣D3、強(qiáng)骨膠囊）、甲狀腺疾病藥物（如左甲狀腺素鈉、甲巰咪唑）、降尿酸藥物（如碳酸氫鈉、苯溴馬?。⒑粑到y(tǒng)藥物（如乙酰半胱氨酸、噻托溴銨）、抗腫瘤藥物（如阿比特龍、吡非尼酮）、抗凝藥物（如利伐沙班、達(dá)比加群）、消化系統(tǒng)藥物（乳果糖、質(zhì)子泵抑制劑）、維生素類藥物（維生素B、維生素D）、糖皮質(zhì)激素（潑尼松、甲潑尼龍）及其他類藥物（如氯化鉀、邁之靈）等。

3 討論

3.1 高齡老年2型糖尿病患者降糖藥物使用情況分析 出院后接受降糖藥物治療的高齡老年2型糖尿病患者中，使用單一降糖藥物者占比最高，達(dá)44.9%，這與基于老年2型糖尿病患者的調(diào)查研究結(jié)果基本一致［7-8］；采用單一用藥及兩藥聯(lián)合方案進(jìn)行降糖治療者累計占75.0%，低于既往針對本院門診老年人群2型糖尿病患者降糖藥物應(yīng)用情況的研究結(jié)果（采用單一用藥及兩藥聯(lián)合方案進(jìn)行降糖治療者累計占84.7%）［9］。高齡糖尿病患者中，合并血管病變的患者比例高，且高齡糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能差、血糖波動幅度大，若長期治療效果不佳，會出現(xiàn)不同程度的臟器功能損害［3］。因此，在對高齡糖尿病患者進(jìn)行治療時應(yīng)充分考慮藥物、藥物相互作用等可能對其軀體造成的不良影響，防止其發(fā)生嚴(yán)重低血糖。對于易引發(fā)患者出現(xiàn)低血糖的藥物，如磺胺類、格列奈類藥物及胰島素須謹(jǐn)慎使用。本研究結(jié)果顯示，出院后接受降糖藥物治療的高齡老年2型糖尿病患者胰島素使用率高達(dá)58.3%，遠(yuǎn)高于門診老年2型糖尿病患者［10］，其原因可能是高齡老年2型糖尿病患者的糖尿病病程較長，其易出現(xiàn)胰島素抵抗，加之其胰島功能差，故機(jī)體對胰島素的需求量更大。由于胰島素的使用可能增加高齡老年2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險，且胰島素種類繁多、胰島素注射對操作者手部靈活度要求較高，其在高齡老年2型糖尿病患者中的應(yīng)用可能降低降糖治療的安全性和有效性。因此，高齡老年2型糖尿病患者使用胰島素前須接受全面的風(fēng)險評估。

本研究中，α-糖苷酶抑制劑（以阿卡波糖為代表）的使用率高于雙胍類藥物（以二甲雙胍為代表），究其原因，可能是高齡老年2型糖尿病患者單獨服用α-糖苷酶抑制劑時，不易發(fā)生低血糖，并且α-糖苷酶抑制劑所誘發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)較輕，其使用有助于降低其他降糖藥所誘導(dǎo)的低血糖發(fā)生風(fēng)險，更適用于高齡老年2型糖尿病患者。而雙胍類藥物使用率略低的原因可能與其易導(dǎo)致高齡老年2型糖尿病患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、腎功能減退，以及其誘發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)較重相關(guān)。新型降糖藥物在高齡老年2型糖尿病患者中也得到了一定的應(yīng)用，DPP-4i具有良好安全性和耐受性，與其他藥物發(fā)生相互作用的概率較小［11］，其中利格列汀對2型糖尿病的治療效果不受肝腎功能影響，故DPP-4i適合高齡老年2型糖尿病患者使用。SGLT2i的應(yīng)用和獲益不受年齡和糖尿病病程的影響，高齡老年2型糖尿病患者在使用SGLT2i時，應(yīng)注意預(yù)防泌尿生殖道感染及骨折的發(fā)生；GLP-1RA的使用也不受年齡限制，但可能引發(fā)惡心、厭食等胃腸道不良反應(yīng)，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕［12］，故GLP-1RA不適用于較為瘦弱、合并胃腸功能紊亂/障礙（尤其是胃輕癱綜合征）的高齡老年2型糖尿病患者。

3.2 高齡老年2型糖尿病患者降壓藥物使用情況分析 出院后，76.2%的高齡老年2型糖尿病患者接受了降壓藥物治療，其中44.3%的患者使用單一降壓藥物，與既往研究結(jié)果一致［13］。合并高血壓的高齡老年2型糖尿病患者的高血壓病程多較長、血壓水平較高［14］，盡早聯(lián)合使用不同降壓機(jī)制的藥物進(jìn)行降壓治療，有利于保護(hù)靶器官。降壓藥的使用率方面，CCB和ARB的使用率較高，且在兩藥聯(lián)合方案中，CCB+ARB這一方案的使用頻率亦最高，上述結(jié)果符合老年糖尿病患者降壓治療的用藥原則。ARB或ACEI為糖尿病合并高血壓患者降壓治療的首選藥物，而ACEI實際應(yīng)用率偏低的原因可能是其易誘發(fā)干咳等不良反應(yīng)。總體而言，長效CCB類藥物降壓效果強(qiáng)，對糖和脂肪代謝無明顯影響［14］，在高齡患者中使用率較高。

3.3 高齡老年2型糖尿病患者調(diào)脂及抗血小板藥物使用情況分析 出院后77.9%的高齡老年2型糖尿病患者接受了調(diào)脂藥物治療，其中使用阿托伐他汀者占比最高，這與針對老年糖尿病住院患者調(diào)脂藥物使用情況的調(diào)查研究結(jié)果一致［13］，也符合國內(nèi)外指南推薦意見提出的要求［15-16］。他汀類藥物的使用可降低高齡老年2型糖尿病患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，進(jìn)而明顯降低其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。而阿托伐他汀使用率較高的原因可能是與其用藥安全性相關(guān)的循證證據(jù)較多［13］、腎功能不全的患者無須調(diào)整劑量，其對于合并腎臟病的高齡老年2型糖尿病患者而言安全性更高?？寡“逅幬锸怯糜诜乐涡难芗膊〉幕A(chǔ)藥物［15］，國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防的首選藥物，本次調(diào)查中，48.7%的高齡老年2型糖尿病患者接受了抗血小板藥物治療，其中使用阿司匹林者占77.8%。高齡老年2型糖尿病患者阿司匹林使用率明顯高于2型糖尿病患者［17］，但與老年糖尿病住院患者基本一致［13］。

3.4 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病風(fēng)險相關(guān)藥物治療情況分析 國內(nèi)外指南均推薦采用包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等在內(nèi)的綜合性管理措施對糖尿病患者進(jìn)行管理，以降低其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險［15-16］。出院后至少接受了降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療中的任1種者中，35.3%的高齡老年2型糖尿病患者接受了四聯(lián)治療，這與針對老年糖尿病住院患者的調(diào)查研究結(jié)果基本一致（36.1%的老年糖尿病住院患者接受了四聯(lián)治療）［13］。28.3%的患者通過使用葉酸降低同型半胱氨酸水平，此舉措亦屬于控制心血管疾病危險因素的有效措施。多重心血管危險因素的存在使高齡老年2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險、因心血管疾病死亡的風(fēng)險明顯升高。因此，合理提高高齡老年2型糖尿病患者的綜合管理率顯得尤為重要。

3.5 高齡老年2型糖尿病患者多重用藥合理性分析 美國約2/3的高齡老年人患有多種慢性?。?8］，本次納入的240例高齡老年2型糖尿病患者平均出院診斷數(shù)為（13.93±3.12）個，住院期間平均用藥種數(shù)為（16.48±5.41）種，出院后平均長期用藥種數(shù)為（8.21±2.46）種，出院后多重用藥率達(dá)89.2%，進(jìn)一步證實了高齡糖尿病患者多病共存、多重用藥現(xiàn)象普遍存在［19］。

本研究發(fā)現(xiàn)，高齡老年2型糖尿病患者存在用藥不合理、不適當(dāng)?shù)膯栴}。降糖藥物治療方面：（1）3.2%的患者采用的單一用藥或兩藥聯(lián)合方案包含磺胺類/格列奈類藥物，但指南所推薦的高齡老年2型糖尿病患者宜采用的單一用藥或兩藥聯(lián)合方案中未提及此兩類藥物，僅對將此兩類藥物納入三藥聯(lián)合方案做出弱推薦，磺胺類/格列奈類藥物不宜作為高齡老年2型糖尿病患者降糖治療的首選藥物［3］；（2）1.4%的患者存在聯(lián)合使用磺胺類/格列奈類藥物與胰島素的情況，這一做法不符合老年糖尿病患者聯(lián)合用藥原則，且會使高齡老年2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險大幅升高；（3）25.0%的患者采用了三藥或四藥聯(lián)合方案，大多三藥或四藥聯(lián)合方案包含胰島素，且胰島素給藥方式多為皮下注射，這不僅會增加其發(fā)生低血糖及相關(guān)藥物不良反應(yīng)的可能性，還可能導(dǎo)致其用藥依從性降低，高齡老年2型糖尿病患者血糖控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。降壓藥物治療方面：（1）21.3%的患者使用了β-受體阻滯劑，該類藥物可能掩蓋糖尿病患者的低血糖癥狀，高齡老年2型糖尿病患者〔特別是低血糖發(fā)生風(fēng)險高、應(yīng)（聯(lián)）用易誘發(fā)低血糖的藥物者〕應(yīng)謹(jǐn)慎使用β-受體阻滯劑；（2）利尿劑的使用率為16.9%，但一般不建議糖尿病患者大劑量或長期使用利尿劑［14］；（3）指南不推薦衰弱老年人和≥80歲高齡老年人初始即采用聯(lián)合降壓治療方案［20］，本研究中55.7%的患者同時使用了2種及以上降壓藥物，14.7%的患者采用三藥或四藥聯(lián)合方案，推薦高齡患者初始降壓采用小劑量單藥，適當(dāng)放寬血壓控制目標(biāo)，在綜合評估的基礎(chǔ)上盡量減少聯(lián)用藥物的種數(shù)和劑量。

本研究發(fā)現(xiàn)，精神神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)藥物在高齡老年2型糖尿病患者中亦得到了一定的應(yīng)用，進(jìn)一步表明高齡老年2型糖尿病患者多重用藥現(xiàn)象普遍，這可能導(dǎo)致其潛在不適當(dāng)用藥（PIM）及發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險升高。本研究探索了高齡老年2型糖尿病患者多重用藥的特點及不同類別藥物的聯(lián)用情況，對于其多重用藥的不適當(dāng)性僅做了初步分析，后期可利用PIM評價工具全面分析高齡老年2型糖尿病患者的用藥合理性［21］，關(guān)注多重用藥導(dǎo)致的藥物之間及藥物與疾病間相互作用情況，以及藥師在高齡老年2型糖尿病患者多重用藥管理中發(fā)揮的作用等。高齡老年2型糖尿病患者出院后用藥方案包含降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板、降同型半胱氨酸、降尿酸等藥物，這從側(cè)面反映出醫(yī)務(wù)人員對高齡老年2型糖尿病患者進(jìn)行了相對全面的評估、高齡老年2型糖尿病患者綜合管理率較高，但部分藥物的選擇與聯(lián)用存在一定的不合理性，提示應(yīng)重視高齡老年2型糖尿病患者的綜合評估，以確保其用藥有效性為根本，重視其用藥安全性和依從性。受限于研究條件，研究者僅回顧性選取了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的高齡老年2型糖尿病患者為研究對象，這導(dǎo)致研究可能存在選擇偏倚、研究結(jié)果的外推可能受限。另外，因研究對象存在未遵醫(yī)囑服藥或自行服用其他藥物的可能性，其理論與真實用藥情況間可能存在一定的差異。

作者貢獻(xiàn)：陳曉敏、李友佳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計；陳曉敏、張麗娜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集與整理；陳曉敏負(fù)責(zé)論文撰寫與修訂；李友佳負(fù)責(zé)文章的可行性分析、論文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。