醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略下臨床試驗倫理審查的角色與定位*

陳仲林，何 淦，馮 鈺，韓慧慧，姚 瑤，鄭 寧**

(1 上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院倫理辦公室，上海 200030；2 上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，上海 200025)

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《創(chuàng)新意見》)[1]，我國生物醫(yī)藥研究創(chuàng)新不斷加快，臨床試驗也迅速發(fā)展。一方面，新時代對加強臨床試驗的創(chuàng)新提出了新目標。審批制度不斷深化改革，臨床試驗的方案設計與實施推進靈活多變，臨床試驗項目的數(shù)量不斷增多，推進速度不斷加快；但另一方面，受試者的安全與權益保障面臨新情況，對臨床試驗的質量與規(guī)范也提出了更高要求。

2021年12月17日，習近平總書記主持中央全面深化改革委員會第二十三次會議時，審議通過了《關于加強科技倫理治理的指導意見》[2]，要求把科技倫理要求貫穿到科學研究、技術開發(fā)等科技活動全過程，堅持促進創(chuàng)新與防范風險相統(tǒng)一，努力達成科技創(chuàng)新高質量發(fā)展與高水平安全的良性互動。2022年3月20日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于加強科技倫理治理的意見》[3]，為進一步完善科技倫理體系，提升科技倫理治理能力，有效防控科技倫理風險提出意見。這意味著我國科技倫理治理體系建設工作上升到了一個全新的高度，為助力科技發(fā)展、倡導高質量研究、提升創(chuàng)新能力產生了重要影響。

面對生物醫(yī)藥研發(fā)和臨床研究不斷加快的新形勢，倫理審查是臨床試驗中的重要組成環(huán)節(jié)，因此倫理委員會迫切需要深入研究新形勢下的新情況，及時調整，增強自身能力體系建設以適應新要求。倫理審查工作要貫穿到臨床試驗的全過程中，既服務好新時代對臨床試驗創(chuàng)新性要求、助力醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，又充分體現(xiàn)倫理基本原則，保障受試者安全與權益。在醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略的大背景下，最終形成臨床試驗高質量發(fā)展與高水平安全的良性互動。

1 問題與現(xiàn)狀

《創(chuàng)新意見》[1]對倫理審查工作的新要求引發(fā)對倫理審查工作定位的思考。目前我國對倫理委員會在項目審查中的角色定位本身，相對比較模糊。在實際工作中也常常出現(xiàn)倫理委員會承擔了不屬于其職能范圍工作而“越位”“錯位”的情況。

1.1 GCP臨床試驗的倫理審查

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(GCP)中規(guī)定所涉及的以申請注冊為目的的臨床試驗項目，就傳統(tǒng)項目審查模式而言，首先必須取得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)的藥物臨床試驗批準通知書；其次由醫(yī)院的藥物臨床試驗機構對項目予以受理立項；最后提交給倫理委員會進行倫理審查。由于倫理審查基本處于醫(yī)院GCP臨床試驗審核的最后環(huán)節(jié)，在很多情況下，一項GCP臨床試驗并未經(jīng)過系統(tǒng)性的合規(guī)性評估、科學性審查，僅由倫理審查通過就等同于項目批準，可以在醫(yī)院開展實施，倫理委員會承擔了項目“守門員”角色，倫理審查往往錯誤地成了醫(yī)院對項目審批的“充分必要條件”。

1.2 IIT項目的倫理審查

對于研究者發(fā)起的臨床試驗研究(investigator initiate trial,IIT)項目，其審評審批流程與GCP臨床試驗項目又存在較大的不同之處。由于IIT項目不涉及CDE審評環(huán)節(jié)，亦不存在臨床試驗批準通知書。所以很多研究機構在IIT項目審核過程中，跳過合規(guī)性評估及科學性審查，將流程簡化合并為僅有倫理審查。由此與GCP臨床試驗項目相比，其合規(guī)性與科學性審查缺失情況更為嚴重，項目存在一定的安全風險。

1.3 醫(yī)療機構開展臨床研究的現(xiàn)狀

綜上，目前在臨床試驗項目的審查中，倫理審查所代表的效力，經(jīng)常存在被“越位”和“錯位”使用的現(xiàn)象。不少基層單位和研究者將倫理審查視作臨床試驗項目審查的最后環(huán)節(jié)，甚至作為唯一審查環(huán)節(jié)，同時也將倫理審查批件視作直接啟動項目研究的最后綜合批件或唯一批件。這種對倫理審查的角色和定位的“越位”“錯位”現(xiàn)象，不僅影響了倫理委員會合理發(fā)揮自身審查權力和作用，也影響了對臨床試驗項目的全面、科學審查評估，存在科學性與安全性隱患。

2 分析與討論

2.1 臨床試驗項目審查的必需要素

臨床試驗項目的審批，需要考慮多方面的因素，包括但不限于：人員資質、機構資質、方案科學性、方案先進性、倫理原則等。總結來說，臨床試驗需要同時滿足合規(guī)性、科學性、倫理性這三個要素，才可開展實施。如圖1。

圖1 臨床試驗研究三要素

在合規(guī)性、科學性和倫理性這三要素中，合規(guī)性是項目開展的“前提與基礎因素”，一個臨床試驗項目只有做到合法合規(guī)，方能具備實施的平臺。科學性是項目開展的“必要因素”，一個臨床試驗項目只有具備充分的創(chuàng)新價值，才有必要去承擔科學探索所附帶的特定風險。而倫理性則是項目開展的“可行因素”，一個臨床試驗項目只有符合社會普遍認可的倫理原則，才可以被包括受試者在內的社會公眾所接受。因此，只有同時具備合規(guī)性、科學性和倫理性這三要素，臨床試驗項目才有可能審查獲批，最終得以開展實施。

2.2 倫理審查“越位”及“錯位”的原因分析

目前在臨床試驗項目審查中，將倫理審查批件作為直接啟動項目研究的最后綜合批件或唯一批件的現(xiàn)象普遍存在，其中原因值得深入探討分析。根據(jù)中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry)官方注冊指南的申請注冊程序規(guī)定，凡是申請注冊的臨床試驗均需提供倫理審查批件，各單位倫理審查委員會的審查批件均為有效；同樣，國際臨床試驗注冊平臺(ClinicalTrials.gov)申請注冊程序中，也僅提及需要上傳倫理審查批件(human subjects review board approval)，并未要求提供相關科學性審查和合規(guī)性審查的證明文件；依據(jù)《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》[4]規(guī)定，申請開展中國人類遺傳資源采集活動，應提供倫理審查批件，用于證明臨床試驗通過倫理審查；除此之外，目前國內開展多中心臨床試驗，在申請分中心立項時，除常規(guī)臨床試驗文件以外，同時需要提供組長單位的倫理審查批件。

綜上所述，不管是臨床試驗注冊、人類遺傳資源審核抑或是分中心立項，在申請流程中基本僅將倫理審查批件作為必要因素，未有硬性規(guī)定要求提供關于項目科學性審查、合規(guī)性審查的綜合審評意見。這在一定程度上造成倫理審查批件經(jīng)常被“越位”及“錯位”使用，作為批準臨床試驗項目的綜合或唯一批件的現(xiàn)象。

2.3 倫理審查在臨床試驗項目審批中的角色與定位

一個臨床試驗項目必須在合規(guī)性、科學性和倫理性這三方面同時合格才可能立項啟動，而這三方面都需要由專業(yè)人士或機構來進行專業(yè)審查。倫理原則只是臨床試驗項目必須具備的眾多要素之一，是必要條件之一，而非唯一要素，不是充分必要條件。倫理性審查也是臨床試驗項目必須要接受的眾多專業(yè)審查中的必要一項，而非唯一的一項。倫理審查應當聚焦項目的倫理性，主要目的是保護受試者權益，受試者權益高于對臨床試驗項目的科學收益和社會利益的考慮。根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[5-6]規(guī)定，倫理審查應當要遵循：受試者知情同意的原則、研究控制風險的原則、補償及免費的原則、個人隱私保護的原則、發(fā)生損害賠償?shù)脑瓌t、弱勢群體保護的原則等，其核心是保證受試者的安全與權益，做到“尊重、有益、公正”。

2.4 倫理審查批件的權限

臨床試驗項目通過倫理審查、獲得倫理審查批件，僅僅代表該項目符合倫理學原則，并不表示可以啟動項目研究。倫理審查只是臨床試驗項目審評審批眾多環(huán)節(jié)中的一項，且不承擔最終匯總環(huán)節(jié)的職責。因此，未經(jīng)倫理委員會審查通過的臨床研究項目不得擅自開展，但是項目獲得的倫理審查批件并不意味著可以直接開展項目。對此，國家層面多項與臨床研究相關的法律法規(guī)都有明確規(guī)定，臨床試驗項目必須經(jīng)審查獲得批準后方可開展，而倫理審查只是開展臨床試驗項目的必要條件之一，倫理審查批件不等同于項目啟動批件。

2014年，原國家衛(wèi)計委等部門聯(lián)合頒布的《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究項目管理辦法》[7]中說明：第九條，臨床研究項目需執(zhí)行醫(yī)療機構的審核立項制度，經(jīng)過醫(yī)療機構批準立項的臨床研究，方可以在該機構內實施。第十二條，臨床研究項目在獲得倫理審查通過后，經(jīng)醫(yī)療機構臨床研究管理部門統(tǒng)一提交給臨床試驗管理委員會審核。

《中華人民共和國民法典》[8]第一千零八條規(guī)定，為研制新藥、醫(yī)療器械，或者發(fā)展新型的預防和治療方法，需進行臨床試驗的，應當依法經(jīng)過相關主管部門批準并獲得倫理委員會的審查同意。除此以外，還有《中華人民共和國藥品管理法》[9]《醫(yī)療機構開展研究者發(fā)起的臨床試驗管理辦法》[10]等諸多法律法規(guī)，均有提及臨床試驗項目應由“醫(yī)療衛(wèi)生機構”“臨床試驗管理部門”“相關主管部門”等特定的部門進行統(tǒng)一歸口管理，進行專業(yè)評審、管理運行。

3 思考與建議

3.1 加強科技倫理意識的宣傳與普及

當前，我國醫(yī)藥創(chuàng)新進入跟跑、并跑、領跑“三跑并存”的高質量發(fā)展階段，由此產生的安全風險和面臨的科技倫理挑戰(zhàn)日益增多。國家對此高度重視，發(fā)布《關于加強科技倫理治理的意見》[3]，堅持貫徹科技向善，積極促進創(chuàng)新與重視防范風險相統(tǒng)一。在廣泛開展多種形式的科技倫理意識的宣傳同時，建議將科技倫理相關知識培訓納入開展科研工作的必須資質培訓范疇。只有當全體科研機構和相關的廣大申辦方、研究者都牢固樹立增進人類健康福祉、尊重患者生命權利、堅持公平正義原則、合理控制研究風險和保持信息公開透明的倫理原則，切實貫徹“倫理先行”，強化風險防控，敏捷應對科技創(chuàng)新帶來的倫理挑戰(zhàn)和安全風險，從而切實實現(xiàn)科技創(chuàng)新高質量發(fā)展與高水平安全良性互動。

3.2 健全臨床試驗的審批機制

完善倫理審查機制，主要是通過統(tǒng)一標準、促進規(guī)范，完善及優(yōu)化臨床研究的審查體系和審查標準，提升研究中心的倫理審查標準和審查能力，尤其需要重視在相關法律法規(guī)規(guī)定的基礎上，積極探索及實踐科學而高效的審查機制，提升整體審查效率，確保涉及人的生命科學和醫(yī)學研究在貫徹倫理原則的基礎上開展實施。

3.2.1 設立臨床試驗的綜合管理部門

臨床試驗申請立項管理的主體職能科室，應當是由醫(yī)院的藥物臨床試驗機構整體負責，并非由倫理委員會落實?！夺t(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究項目管理辦法》[7]第五條規(guī)定，擬開展臨床研究的醫(yī)療機構，應成立臨床研究管理委員會與倫理委員會，設立/指定相應的部門(以下簡稱為“臨床研究管理部門”)，負責對臨床研究項目管理；第六條規(guī)定，臨床研究管理部門應當在臨床研究管理委員會的指導下，負責臨床研究的立項審查、實施控制、檔案管理等具體工作。綜合最為科學有效的模式，應當是由藥物臨床試驗機構辦公室作為主管的職能科室，對項目予以受理，完成材料的形式審查，隨后牽頭組織相關部門，分別對項目進行科學性評估、合規(guī)性評估以及倫理性的評估。

3.2.2 重視臨床試驗的科學性審查

倫理審查的定位應當是聚焦臨床試驗項目是否符合倫理性原則，而不能代替其他專業(yè)機構對合規(guī)性和科學性的審查。但需要強調的是，臨床研究項目的“倫理性”并不能完全獨立于“合規(guī)性”和“科學性”。在審查“倫理性”的時候，常常需要參考“合規(guī)性”和“科學性”。對此，國內外已有多部法律法規(guī)有相關規(guī)定。例如國際醫(yī)學科學組織理事會(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)于2016年11月發(fā)布了其重新修訂的《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》[11-12]，其中提及研究的科學性對于其倫理可接受性至關重要。某些情況下，科學審查應先于倫理審查，倫理委員會則應將科學和倫理審查結合起來，以確保研究的社會價值；國家衛(wèi)健委于2021年3月發(fā)布的《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法(征求意見稿)》[6]第十七條規(guī)定，申請倫理審查時，應當需要提交下列材料：(六)科學性的論證意見；《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作指南》[13]要求，擬申請開展的涉及人的生物醫(yī)學研究科研項目，在提交倫理審查申請前，應當獲得所在醫(yī)療衛(wèi)生機構學術委員會的科學性審查通過。

科學性評估，可以根據(jù)研究設計復雜程度，采用機構內部審批、學術委員會審批或者臨床研究管理委員會審批；而合規(guī)性評估，如果本臨床試驗項目中涉及相關醫(yī)療新技術準入、醫(yī)院診療資質等相關問題，可以提交醫(yī)院醫(yī)務部進行審核，由醫(yī)療專家委員會進行審批；而倫理委員會則依據(jù)相關標準操作規(guī)程、工作制度，對臨床試驗的倫理性開展獨立的評估，確保項目符合倫理學原則。

3.2.3 分合有序的高效審批模式

臨床試驗項目的審批應當涵蓋合規(guī)性、科學性和倫理性等多個方面。應當建立既有各個專業(yè)機構分頭審核，又有綜合部門匯總把關的分合有序的審核機制。合規(guī)性、科學性和倫理性等臨床研究方案的關鍵要素可同時由各個相關專業(yè)委員會進行專業(yè)審核，提供專業(yè)化審核結論，最終必須有一個部門將來自各專業(yè)審核機構的審評意見進行匯總，并從整體的角度進行評估，從而得出該臨床試驗項目是否可行的綜合性審評結論，并出具最終的綜合性的評估意見。這樣的機制，既能保證臨床試驗項目的合規(guī)性、科學性和倫理性等各項要素均得到及時、科學、權威的審核，又能綜合評價整個項目的可行性；既支持臨床試驗的科研創(chuàng)新，又加強受試者的風險防控。

建議由藥物臨床試驗機構牽頭受理研究項目，將原先審查流程由“串聯(lián)”設置轉變成為“并聯(lián)”運行，機構負責的科學性及合規(guī)性審批，倫理委員會負責的倫理性評估，多條線可以同步進行。各個部門應明確自己的責權利，理解各自需要完成的工作，多部門溝通協(xié)作。最終由藥物臨床試驗機構匯總科學性、合規(guī)性、倫理性的評估反饋意見，選擇是否提交給分管院領導審核，最終依據(jù)法規(guī)進行項目申報或者開展。這將能夠更加有效地縮短項目審評的時間，提高整體項目審查效率，達成科技創(chuàng)新的高質量發(fā)展與受試者高水平安全之間最終的良性互動。

3.3 優(yōu)化倫理審查批件的文字表述

為了準確體現(xiàn)倫理審查的角色與定位，臨床試驗的倫理審查批件的文字表述應當盡量精準明確，以減少可能引起的誤解。建議在倫理批件具體的文字表述中應明確備注，倫理審查的批件僅僅表明此臨床試驗的研究方案是否符合倫理原則，同時申明，經(jīng)倫理審查符合倫理原則的研究項目，必須依照國家法律法規(guī)獲得明確啟動批件(如藥物臨床臨床試驗批準通知書)后，方可正式啟動研究項目。

4 結語

在醫(yī)藥創(chuàng)新的新形勢下，倫理審查相關法律法規(guī)逐步推進完善，需要涉及臨床試驗研究的整個環(huán)節(jié)。倫理審查應明確自己的角色與定位，聚焦于倫理原則，不越位、不錯位。醫(yī)務部、機構、倫理委員會各司其職，協(xié)調合作，充分保護受試者的權益。優(yōu)化倫理審查質量，加快倫理審查體系建設，積極適應科技創(chuàng)新快速發(fā)展，真正助力我國藥物臨床試驗研究合規(guī)科學、有序安全地運行開展。