45 例嗜酸性筋膜炎的臨床特征、超聲診斷及治療隨訪的單中心回顧性研究

楊金水，萬月華，張江林，朱 劍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科，北京100853

嗜酸性筋膜炎（EF）是一種罕見疾病，1975年Shulman首次對該病進行了描述［1］，因此又稱Shulman綜合征。EF的病因尚不明確，發(fā)現(xiàn)的相關因素包括劇烈運動、感染、外傷、藥物治療、自身免疫性疾病及腫瘤等［2-4］?；颊叩钠つw早期出現(xiàn)非凹陷性水腫，隨著病情進展，腫脹消退，出現(xiàn)皮下筋膜的增厚，皮膚硬化，伴有褶皺，呈“橘皮樣外觀”［5］。抬高受累肢體時，沿淺表靜脈走行出現(xiàn)可見的溝回（“溝征”）［6］?；颊叨嘤惺人嵝粤＜毎撸湫偷牟±肀憩F(xiàn)為增厚的筋膜內(nèi)炎性細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)皮下淺筋膜及深筋膜T2信號增強，其他影像檢查如超聲及PET/CT也有助于評估皮膚及筋膜情況［7,8］。高頻超聲因其安全、快速、無創(chuàng)等優(yōu)勢，在風濕病的診斷及隨訪中的應用越加廣泛。Pousa-Martinez等［9］發(fā)現(xiàn)1例EF患者超聲下筋膜厚度為2.5 mm，而10 名健康對照組的筋膜厚度為0.4～0.6 mm。近期亦有少量個案及病例系列報道［10,11］發(fā)現(xiàn)EF患者的皮下超聲顯示筋膜增厚，提示超聲發(fā)現(xiàn)皮下筋膜增厚對于診斷EF有潛在的價值。目前尚缺乏大樣本的研究來評估超聲對EF的診斷及隨訪價值。

目前EF尚沒有公認的診斷標準，主要依靠臨床和實驗室結(jié)果，結(jié)合活檢或影像學來進行診斷。治療仍是一個挑戰(zhàn)，糖皮質(zhì)激素（MP）對多數(shù)患者有效，對于激素療效不佳或復發(fā)的患者，可考慮加用免疫抑制劑治療，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等，也有腫瘤壞死因子抑制劑、白介素6（IL-6）抑制劑、Janus激酶（JAΚ）抑制劑治療有效的報道［12-14］。本研究的目的是回顧性分析本中心收治的EF患者，描述EF的臨床特征、治療及預后，初步評估超聲在EF中的應用價值及治療方法的探討。

1 資料和方法

1.1 研究對象

檢索2006年1月1日～2022年2月28日在我中心就診的EF患者的病歷，EF的診斷基于患者的臨床癥狀、化驗結(jié)果、影像學檢查及活檢。排除系統(tǒng)性硬化癥、移植物抗宿主病或放射性皮膚纖維化的患者。所有實驗均通過中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會審批（S2022-429-01）。

1.2 臨床資料

收集所有患者的一般人口學資料、臨床特征、實驗室、影像學、組織病理學結(jié)果及治療情況?；€變量包括年齡、性別、病程、誘因、合并癥、相關體檢結(jié)果和受累部位：頭頸部、軀干、上肢（上臂、前臂、腕關節(jié)以遠）和下肢（大腿、小腿、踝關節(jié)以遠）。記錄橘皮樣皮膚表現(xiàn)（皮膚不規(guī)則凹陷、皺褶、橘皮樣外觀）和溝征。收集實驗室結(jié)果，包括：血常規(guī)、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及升高情況（升高定義為計數(shù)≥0.5×109/L 或比例≥5%）、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、肌酸激酶、補體、免疫球蛋白、自身抗體等。收集影像學檢查結(jié)果，包括：肌電圖、MRI結(jié)果（皮膚增厚/炎癥、筋膜增厚/炎癥、肌肉炎癥）、超聲檢查結(jié)果（筋膜增厚定義為＞1 mm）。記錄患者活檢病理結(jié)果及嗜酸性粒細胞浸潤情況。記錄患者治療藥物，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等。對所有患者進行隨訪，治療反應定義為：完全緩解（腫脹、緊硬等癥狀消失，無關節(jié)屈曲攣縮，停用MP且指標正常：CRP、ESR及嗜酸性粒細胞計數(shù)），部分緩解（腫脹、緊硬等癥狀改善，有/無關節(jié)屈曲攣縮，指標較基線好轉(zhuǎn)，未停用MP），無改善（癥狀及指標無改善或者惡化）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計描述及分析。定量資料的描述采用均數(shù)±標準差、中位數(shù)（范圍），統(tǒng)計分析采用t檢驗或秩和檢驗，定性資料的描述采用率或構(gòu)成比，統(tǒng)計分析采用χ2檢驗或Fisher's，用Κaplan-Meier方法評估完全緩解的累積發(fā)生率，用校正了年齡和性別的Cox回歸模型分析基線特征與治療反應之間的潛在關聯(lián)，評估超聲及MRI結(jié)果間的一致性（Κappa值），檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入組45例EF患者，男女比例3.5∶1，發(fā)病時平均年齡35.4（16～64）歲（表1）。從出現(xiàn)癥狀到確診的中位時間為6個月，平均16.0（0～279）個月，到本中心就診時平均病程22.6（2～279）個月?；颊叩陌l(fā)病誘因包括：劇烈運動（10例）、感染（1例上呼吸道感染）、藥物（3例，其中1例在接種新冠疫苗后出現(xiàn)癥狀）、外傷（1例）。5例（11.1%）合并自身免疫性疾病，包括脊柱關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、IgA腎病及結(jié)締組織病各1例，3例（6.7%）硬斑病，7例（15.6%）淀粉樣病變，1例腫瘤（直腸癌），1 例嗜酸性粒細胞性肺炎，5 例（11.1%）有雷諾現(xiàn)象。

2.2 癥狀及體征

患者有發(fā)熱、疲乏、肌痛、肌無力等癥狀（表1）。25例（55.6%）患者有關節(jié)痛/炎，涉及肩關節(jié)（10 例，22.2%），肘關節(jié)（6例，13.3%），腕關節(jié)（15例，33.3%），手指關節(jié)（7例，15.6%），髖關節(jié)（2例，4.4%），膝關節(jié)（9例，20%），踝關節(jié)（13例，28.9%）及足趾關節(jié)（4例，8.9%）。11例（24.4%）出現(xiàn)受累肢體麻木，其中2例有腕管綜合征。在6例（13.3%）患者中觀察到橘皮樣皮膚病變，19例（42.2%）溝征，19 例（42.2%）出現(xiàn)手關節(jié)屈曲攣縮（“祈禱征”）。17例（37.8%）查體發(fā)現(xiàn)皮膚緊硬，43例（95.6%）有皮下腫脹/緊硬，17例（37.8%）出現(xiàn)皮膚色素沉著。

表1 嗜酸性筋膜炎患者的特征Tab.1 Characteristics of the patients with eosinophilic fasciitis

EF以對稱性四肢受累為主，僅1例患者為單側(cè)受累（左側(cè)小腿）。上肢受累41例（91.1%），下肢受累40例（88.9%），僅上肢受累3 例（6.7%），僅下肢受累4 例（8.9%）。前臂是最常見受累的部位（86.7%），其次是小腿（80%）（表2）。有2例患者出現(xiàn)雙手手指腫脹。1例患者出現(xiàn)顏面部的腫脹緊硬，該患者經(jīng)系統(tǒng)評估后排除系統(tǒng)性硬化癥。

表2 嗜酸性筋膜炎患者的受累部位Tab.2 Affected sites in patients with eosinophilic fasciitis

2.3 化驗及檢查

31 例（68.9%）有嗜酸性粒細胞升高，17/44 例（38.6%）CRP 升高，11/44 例（25.0%）ESR 升高。7 例（15.6%）患者有貧血，16例（35.6%）血小板升高，23/44例（52.3%）IgG升高（表1、3）。9例患者發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽性（ANA≥1:320）（其中有1例原發(fā)性膽汁性膽管炎、1例結(jié)締組織病、1例硬斑病合并IgA腎?。?，RF陽性4例，抗Smith抗體、抗著絲點抗體、R0-52抗體、抗線粒體抗體及抗線粒體抗體-M2陽性各1例。

表3 嗜酸性筋膜炎患者的實驗室結(jié)果Tab.3 Laboratory results of the patients with eosinophilic fasciitis

30例患者至少做了1個部位的肌肉MRI。共46例次MRI，包括腰背（3例）、上臂（6例）、前臂（18例）、手（3例）、大腿（3例）、小腿（12例）、足（1例），46例次MRI均有筋膜增厚/炎癥，4/46例有皮膚增厚/炎癥，13/46例有肌肉炎癥。

5例患者進行了PET/CT檢查，2例提示軟組織代謝增高。4/9例患者肌電圖異常，均提示神經(jīng)源性受損，包括2例周圍神經(jīng)受損、1例雙側(cè)正中神經(jīng)受損、1例右脛前肌、右外展拇短肌、左股四頭肌、左三角肌神經(jīng)源性損害。15例患者完善了骨髓涂片及活檢，5/15例有骨髓嗜酸性粒細胞比例升高（比例7.6%～16%）。23/28例患者皮膚軟組織活檢陽性，4/28例患者的組織病理有嗜酸性粒細胞增多。7/28例組織病理剛果紅染色陽性，其中3/7例患者的腹壁脂肪病理同樣有剛果紅染色陽性，5/7例患者（包含3例腹壁病理陽性）完善了骨髓涂片及活檢，均未發(fā)現(xiàn)血液病腫瘤證據(jù)。

2.4 治療

16例患者入院前有疾病復發(fā)，包括停用激素（8例）及激素減量（8例），減量的患者復發(fā)前激素用量平均為12.5（5～30 mg）mg/d。所有患者均接受了糖皮質(zhì)激素治療，平均劑量36.9 mg/d，平均0.5 mg/kg·d。有21例患者接受了大劑量激素治療（≥200 mg/d，連續(xù)3～5 d），與未接受大劑量激素的患者相比，前臂受累比例更高（分別為100%及75%，P=0.04）。雖未達到統(tǒng)計學差異，但大劑量激素組的患者入院前復發(fā)的比例更高、累積受累部位更多、IgG升高的比例更多，且沒有發(fā)熱（表4）。

表4 不同劑量激素治療的患者的特征比較Tab.4 Comparison of characteristics of the patients treated with different doses of glucocorticoids

未有患者接受激素單藥治療。39例患者接受激素和至少1種免疫抑制劑治療，包括環(huán)磷酰胺（2例），來氟米特（24例），甲氨蝶呤（8例），嗎替麥考酚酯（6例），硫唑嘌呤（3例）。9例患者加用青霉胺，23例加用硫酸羥氯喹，1例加用秋水仙堿，2例加用沙利度胺，1例加用白芍總苷。1例患者接受了巴瑞替尼單藥治療。

2.5 隨訪

共有31 例（68.9%）患者完成了隨訪，12/31 例（38.7%）患者完全緩解，隨訪中位時間3.2年（0.2～15.9年），Κaplan-Meier生存分析顯示：5.5年時完全緩解的累積發(fā)生率為44.1%（圖1）。共20/31例（64.5%）患者停用激素，停藥的中位時間為41個月（2～167個月），其中部分緩解6/17例（35.3%），未改善2/2例（100%）。有17例患者在隨訪時停用了所有藥物，其中完全緩解10例，部分緩解5例，未改善2例。剩余2例完全緩解的患者僅接受硫酸羥氯喹治療。2例患者在隨訪期間出現(xiàn)硬斑病，其中1例基線時抗核抗體陽性。4例合并有淀粉樣病變的隨訪患者均未達到完全緩解。沒有發(fā)現(xiàn)單一的免疫抑制劑與治療后完全緩解相關（表5）。未發(fā)現(xiàn)與完全緩解相關的危險因素（表6）。

表5 31例隨訪患者的治療與疾病完全緩解/部分緩解之間的關系Tab.5 Association between the treatments and complete/partial response among the 31 patients with follow-up data

表6 31例隨訪患者的危險因素與疾病完全緩解之間的關系Tab.6 Association between risk factor and complete response among the 31 patients with follow-up data

圖1 完全緩解的累積發(fā)生率Fig.1 Cumulative incidence of complete response.

2.6 超聲在EF中的應用價值

37例患者進行了超聲檢查，共47例次，其中前臂超聲36例，小腿超聲11例。34/36例（94.4%）前臂超聲提示淺筋膜及深筋膜增厚，11/11 例小腿超聲均有淺筋膜及深筋膜增厚。我們同時評估了10例健康志愿者的筋膜超聲，筋膜平均厚度0.8（0.4～1.0）mm（表7）。6例患者復查了超聲，基線和復查時筋膜平均厚度分別為2.0（0.7～3.4）mm、1.3（0.5～1.9）mm，其中5/6例患者隨訪時筋膜厚度較基線下降。

表7 EF患者及健康對照者的超聲結(jié)果Tab.7 Ultrasound findings of the patients with eosinophilic fasciitis and healthy controls[Mean(range)]

共26例患者同時進行了超聲及MRI檢查，超聲提示筋膜增厚與MRI提示筋膜增厚/炎癥間的Κappa值為0.91。共14例患者同時進行了前臂超聲及前臂MRI檢查，超聲與MRI間的Κappa值為0.95。共6例患者同時進行了小腿超聲及小腿MRI 檢查，超聲與MRI 間的Κappa值為1。

23/45例（51.1%）患者根據(jù)臨床特征和活檢結(jié)果進行診斷（其中20/23例有MRI異常），10/45例（22.2%）患者根據(jù)臨床和MRI異常進行診斷，9/45例（20%）患者根據(jù)臨床和超聲異常進行診斷，僅3/45例（6.7%）根據(jù)臨床特征及化驗結(jié)果進行診斷。

3 討論

嗜酸性筋膜炎是一種少見病，多為小樣本病例報道，目前已知的最大樣本量的研究為119例多中心回顧性研究［15］，本研究回顧了近16年來在我中心就診的45例EF患者的臨床資料，旨在描述EF的臨床特征、治療及預后情況，以提高對該病的認識。我們注意到，對于曾復發(fā)的、受累部位廣的、IgG升高的且沒有發(fā)熱的患者，可考慮大劑量激素治療（≥200 mg/d，連續(xù)3～5d），以便更好地控制患者的筋膜炎癥的癥狀。

目前對EF尚缺乏統(tǒng)一認可的診斷標準，多根據(jù)臨床、活檢及影像學結(jié)果進行診斷。高頻超聲具有快速、安全、無創(chuàng)、可靠等優(yōu)勢，在過去二十年里，已經(jīng)成為診斷和隨診風濕病患者的一項成熟的影像技術［16］。本研究發(fā)現(xiàn)EF患者的超聲提示皮下淺筋膜及深筋膜厚度增加，超聲檢查與MRI結(jié)果間的一致性很好，有助于EF的診斷與療效評估。

本研究納入的EF患者以男性多見，發(fā)病年齡16～64歲，與既往的一些研究類似［17,18］，劇烈運動是最常見的誘因（高強度訓練、勞作等，1例患者在打高爾夫球后出現(xiàn)癥狀），其他誘因包括感染、藥物、外傷等，少部分患者合并有自身免疫性疾病、硬斑病、腫瘤等。本研究發(fā)現(xiàn)一例接種新冠疫苗后診斷EF的患者（既往體?。?，近期亦有相關報道［19］：該患者既往有局限性硬斑病，在接種疫苗后出現(xiàn)EF的癥狀，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。推測該硬斑病患者皮膚膠原代謝異常，疫苗成分可能在結(jié)構(gòu)上與自身免疫性疾病的抗原相似，因此接種后可能形成交叉反應性抗體，從而發(fā)?。?0］。我們建議對新冠大流行期間新發(fā)的EF患者，應同時追溯其疫苗接種史，評估出現(xiàn)其他自身免疫性疾病的可能，以便及時調(diào)整治療策略，改善患者預后。

我們發(fā)現(xiàn)EF患者以對稱性四肢受累為主，前臂、小腿多見，臨床多表現(xiàn)為皮下組織腫脹、緊硬，部分有皮膚緊硬，近半數(shù)出現(xiàn)“溝征”、關節(jié)痛/炎以及手關節(jié)屈曲攣縮（“祈禱征”），少部分患者查體發(fā)現(xiàn)“橘皮征”，皮膚色素沉著較色素脫失多見，部分患者以關節(jié)痛或關節(jié)炎起病，沒有滑膜增生所致的滑膜炎有助于鑒別。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)2例手指腫脹，1例顏面腫脹緊硬及5例雷諾現(xiàn)象，既往研究［21-23］提示EF無手指、顏面緊硬及雷諾現(xiàn)象，以此與系統(tǒng)性硬化癥相鑒別，但近期也有EF患者伴有手指腫脹及雷諾現(xiàn)象的報道［18,24］。因此，對于這部分患者在鑒別診斷時需更加謹慎，排除診斷顯得尤為重要。

本研究中多數(shù)EF患者有外周血嗜酸性粒細胞及丙種球蛋白升高，部分伴炎癥指標升高（CRP、ESR）。自身抗體、低補體血癥及免疫球蛋白的升高，提示EF可能存在自身免疫的異常。嗜酸細胞對激素治療敏感，如果就診前曾使用過激素常常掩蓋嗜酸細胞高的現(xiàn)象，而增加診斷與鑒別的難度。我們發(fā)現(xiàn)2例患者有肌酸激酶的升高，部分患者的MRI發(fā)現(xiàn)肌肉炎癥，雖然肌電圖沒有發(fā)現(xiàn)肌源性損害，但仍提示EF合并肌炎的可能，Liu等［25］的報道進一步證實了這一情況。我們發(fā)現(xiàn)7例皮膚組織病理及3例腹壁脂肪病理剛果紅染色陽性，經(jīng)篩查無其他臟器受累，亦未發(fā)現(xiàn)血液病證據(jù)，考慮EF可繼發(fā)淀粉樣病變可能，且這部分患者預后相對差。提示嗜酸性筋膜炎的病因可能多樣化，預后也不同，個體化的治療是需要。

MRI可以識別皮膚、皮下筋膜、肌肉的水腫及炎癥，廣泛地應用于EF的診斷及療效評估。Narula等［10］發(fā)現(xiàn)，對于疑似EF的患者，超聲也是一種快速、安全、廉價、可靠的診斷方法。多項研究提示EF患者的超聲表現(xiàn)為筋膜厚度增加、高回聲“雙軌征”以及可壓縮性下降，在治療后這些表現(xiàn)均可消失［11,26-29］。本研究中所有的MRI均發(fā)現(xiàn)有筋膜的增厚/炎癥，超聲下筋膜增厚與MRI結(jié)果間的一致性很好。

EF的治療優(yōu)先推薦使用糖皮質(zhì)激素，激素對60%的EF患者有效［23］，對于無效或復發(fā)的患者，可加用免疫抑制劑或使用生物制劑治療［12-14］。Lebeaux等［30］發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療的患者有更高的緩解率及更低的免疫抑制劑使用率。我們推薦，對于曾復發(fā)的、受累部位廣的、IgG升高的且沒有發(fā)熱的患者，可考慮大劑量激素的治療以改善患者預后。診斷延遲6個月以上與不良預后相關的可能性高達14.7倍［30］，本研究納入的患者從出現(xiàn)癥狀到診斷平均時間為18.4個月，因此，早診斷、早治療依舊是改善患者預后的良方。本研究發(fā)現(xiàn)，29/31 例（93.5%）患者治療后改善，其中12/31 例（38.7%）的患者可停用激素，提示該病預后相對良好。與其他研究結(jié)果類似，本研究中24例患者使用了來氟米特，隨訪提示安全有效，因為例數(shù)太少，我們未發(fā)現(xiàn)與良好治療反應相關的單一免疫抑制劑，因此需要前瞻性試驗來進一步探索聯(lián)合免疫抑制劑的效果。應該引起注意的是，本研究中，16例（35%）患者來我院就診前因皮質(zhì)激素的不當減量或停用而復發(fā)，并且未加用免疫抑制劑，耽誤最佳治療時機，影響預后。其中診斷不清，懼怕長期使用激素的副作用是主要原因。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一項單中心回顧性研究，部分結(jié)果可能存在偏差。其次，本研究對治療反應的定義包含了停用激素，相較于其他研究更為嚴苛，可能導致未發(fā)現(xiàn)與完全緩解相關的危險因素。

總之，在評估超聲對EF患者應用價值的研究中，本研究是目前為止樣本量最大的研究。我們發(fā)現(xiàn)，超聲是診斷EF的一個有用的工具，與臨床和MRI的一致性非常高。