運用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念，提升高校實驗室安全管理

程敬麗，章浩楠，葛宏諾

（浙江大學農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學院實驗中心，杭州 310058）

0 引言

高校實驗室具有學科類型多、功能各異、實驗項目復雜、人員集中且流動性大、危險因素種類多等特點［1］，給安全管理和平穩(wěn)運行帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有高校實驗室安全管理主要對安全相關(guān)的硬件、軟件建設(shè)與完善［2］。在硬件建設(shè)中，除了完善傳統(tǒng)的防火、防盜、防澇、防漏電等基礎(chǔ)設(shè)施外，近年來也出現(xiàn)了各種新形式，包括利用網(wǎng)絡(luò)平臺［3］進行安全防范學習和?；饭芾恚?］、開發(fā)安全資源共享與安全考試系統(tǒng)［5］，采取對研究生實驗過程“實時監(jiān)控”［6］等；軟件方面主要涉及各種安全制度的構(gòu)建和安全文化建設(shè)：通過建立防護與計量資質(zhì)認證［7］、貫徹逐級安全責任制度［8］、設(shè)置研究生“實驗室安全學”課程［9］等措施，從不同層面將安全監(jiān)管工作全覆蓋；更深入的軟件建設(shè)還通過不對稱和柔性等理論建立安全業(yè)績考核制度［10］，建立科研項目申報及開始實驗前的“安全立項審核制”［11］，利用“文獻歸納法”［12］或“Excel Server技術(shù)”［13］構(gòu)建安監(jiān)體系，制定“四個全覆蓋”發(fā)展策略［14］，尤其是通過“高校實驗室安全檢查項目表”［15］的推廣來檢查、監(jiān)督和分析安全行為等。在實驗室文化建設(shè)中，可以通過心理干預［16］、安全宣傳專欄［17］、安全教育培訓制度［18］、安全標準化操作處置流程與基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫［19］或GLP 規(guī)范［20］引入文化建設(shè)，也可以使用二維碼［21］、微信小程序［22］等引入安全管理與教育平臺，實行“實驗室準入”機制［23］等，營造濃郁的安全與環(huán)保意識氛圍，為實驗室安全設(shè)置一道無形的“防護甲”，防患于未然。另外很多研究者借鑒英、美、德、日［24-26］、新加坡、香港地區(qū)、澳大利亞［27-28］、加拿大和臺灣地區(qū)［29-30］等知名大學的經(jīng)驗，引入EHS 管理系統(tǒng)、設(shè)立維護維修專項資金、制定事故應急機制，設(shè)置專職安全員、動態(tài)監(jiān)督、應急演練等?？梢哉f，當今高校實驗室的安全管理模式和方法已經(jīng)完全超越了過往單純依賴管理文件來執(zhí)行、約束和監(jiān)督的簡單體系，呈現(xiàn)出多級監(jiān)督和補充、全面覆蓋的高效管理體系。

縱觀當前的實驗室安全管理，大部分實行學校、院系、實驗室自上而下（Top-down）的三級管理制度、全覆蓋檢查、分級考核等，存在管理任務重，管理內(nèi)容輕重緩急辨識度不足的問題，嚴重影響師生的獲得感、參與度及持續(xù)完善程度，帶來實驗室內(nèi)部的安全風險隱患不斷。針對當前存在的缺陷與困境，本文把“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by Design，簡稱QbD）理念應用于高校實驗室安全管理中，以不同專業(yè)實驗室為小單元，進行分類管理，提前設(shè)計并識別風險因子，量化與排序篩查高、中風險因子，再重點突破，持續(xù)降低風險，優(yōu)化管理策略，實現(xiàn)從現(xiàn)有的“檢查決定安全”轉(zhuǎn)化為“設(shè)計控制安全”，建立共性的風險識別與管理方法，充分識別風險、分類管理控制、防患于未然，制定“安全源于設(shè)計”的高效管理策略，為提升我國高校實驗室安全管理水平提供依據(jù)。

1 QbD理念

2004 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式提出QbD 理念［31］，并鼓勵將其用于藥品研發(fā)、制造和監(jiān)管，其內(nèi)涵是將“生產(chǎn)決定質(zhì)量”這種傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制的管理理念轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸O(shè)計控制質(zhì)量”的新理念。2009 年，人用藥品注冊技術(shù)標準國際協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發(fā)布的Q8（R2）指南中認為，QbD 是科學、基于風險、全面、主動的藥物研發(fā)方法，是一種以預定的產(chǎn)品目標為起始，強調(diào)對產(chǎn)品和過程的理解以及過程控制的管理，基于科學和風險管理的系統(tǒng)方法［32］。該理念強調(diào)通過深入了解原料屬性和生產(chǎn)過程參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，精心設(shè)計并控制變異的來源實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量達到預設(shè)目標［33-35］。近年來QbD 理念在國內(nèi)外得到了廣泛的應用，極大程度推動了醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展［36-37］。在此基礎(chǔ)上，QbD理念及其基于風險評估和過程控制的內(nèi)涵可被廣泛延伸、應用于其他行業(yè)、領(lǐng)域，特別是高校實驗室安全管理。

2 基于QbD理念的高校實驗室安全管理風險識別與評估

2.1 “魚骨圖”法識別風險因子

魚骨圖（Fishbone diagram）是QbD 理念實施及全面篩選安全影響因素的有效工具，是一種當今流行的發(fā)現(xiàn)問題“根本原因”的方法，是一種透過現(xiàn)象看本質(zhì)的分析手段，通過將影響安全的重要風險因子系統(tǒng)列出，供后續(xù)全局性風險評估分析。其主線是一個“魚頭”和“魚骨”，“魚頭”上就是預期要達到的安全目標；次線是“魚骨”上的“魚刺”，也就是問題產(chǎn)生的各種原因，是與安全目標直接相關(guān)的影響因素。以高?；瘜W實驗室為例，這些影響因素一般可歸類為“人”“法”“環(huán)”“物”四大模塊（見圖1），通過安全影響因素評估方法，對魚骨圖中的這些因素進行風險識別并分別評估，找出關(guān)鍵影響因子，對其逐一建立合理的方法進行控制，確保化學實驗室的全周期安全運行。

圖1 魚骨圖法識別高校實驗室安全風險因子

2.2 實驗室安全風險因子的評估打分

安全風險評估打分采用的工具為失敗模式效果分析（Failure Modes Effects Analysis，簡稱FMEA），是一種原因分析的有效方法，它研究系統(tǒng)中每個組成部分可能存在的失效模式，并確定各個失效模式對系統(tǒng)各組成部分和要求功能的影響，是一種風險評估的重要工具。安全因素風險評估應建立在對高校各個實驗室的專業(yè)深入理解，F(xiàn)MEA 可將龐大復雜的實驗室安全管理過程分解成可管理執(zhí)行的每一小步驟，首先對實驗室各種安全因素進行評估，區(qū)別細分高風險因素與低風險因素，通過FMEA從3 個角度來量化風險因子：嚴重程度S（severity）的高低（1 ＝低，10 ＝高）、發(fā)生概率P（Probability of occurrence）的大?。? ＝小概率事件，10 ＝大概率事件）、覺察難易度D（Difficulty of Perception）的高低（1 ＝容易發(fā)現(xiàn)，10 ＝很難發(fā)現(xiàn)）分別計分（見表1），采用風險優(yōu)先數(shù)RPN（risk priority number）＝S×P×D，也叫風險因子或風險系數(shù)進行計算，然后排序、篩查，引入提前進行安全風險管理的思想，初步建立“安全源于設(shè)計”的風險評估方法。

表1 風險評估中嚴重度S、發(fā)生概率P、覺察度D評分標準

根據(jù)評估標準對不同專業(yè)實驗室的風險因素進行初步識別和評估打分。在歷年高校安全檢查中，化學問題占比超過1／3，且所查學校中均存在一定的化學問題［38］，現(xiàn)以高?；瘜W實驗室為例，嘗試通過風險因子評估打分來降低風險尤其重要，更具有一定的代表性和指導性。根據(jù)化學預備實驗情況，影響化學實驗室的合成、前期試劑準備、投料反應、中控、后處理等實驗因素主要有：環(huán)境因素、操作人的因素、安全制度因素及各種實驗涉及的所有物的因素4 大類，將上述因素再分別細化，依據(jù)歷年學校、學院層面安全檢查和實驗室日常自查中常見問題，分別進行風險因子評估打分（見表2）。

其他建筑、機電、能源、材料、醫(yī)學、藥學、農(nóng)學、生命科學、食品等專業(yè)實驗室，除基本的電、氣、水、常規(guī)設(shè)備和一般的化學試劑和生物實驗，相對化學專業(yè)實驗室，危險因素會少一些，可以按照常規(guī)的檢查指標，結(jié)合專業(yè)特色，分別進行風險因子RPN的評估計分。

3 基于QbD理念的高校實驗室安全控制策略

運用QbD 理念進行實驗室安全管理，上策就是“設(shè)計量化、梳理為主、目標明確、排除隱患”，所以針對不同專業(yè)實驗室提前進行風險評估、排序、過濾及風險控制。

3.1 實驗室安全風險因子排序與控制策略

把不同專業(yè)實驗室的風險因子RPN 分別進行排序與篩選，例如把表2 中化學實驗室的各種風險因素按照風險因子RPN 的高低進行排序、逐一過濾，進行預判篩選（見圖2），可以看出風險偏高的因素主要集中在化學實驗的規(guī)范操作、安全培訓、危險化學品的處置、氣體鋼瓶的使用、護目鏡等防護品的佩戴、實驗前預梳理和高溫高壓反應等方面，后續(xù)可對這些層面的因素重點進行梳理，逐一科學論證，采取響應措施不斷降低風險，包括且不限于頭腦風暴培訓、實驗知識增進、提高規(guī)范操作方式，增強方案細化等不同方法，優(yōu)先解決風險因子高的安全因素，并重點動態(tài)監(jiān)控高風險因素，不斷降低風險控制，不斷提高實驗室安全管理質(zhì)控水平。

圖2 化學實驗室風險計算圖：風險排列和過濾

3.2 控制策略、持續(xù)改進、接受風險及重新計算風險因子

對不同專業(yè)類型實驗室，例如化學、建筑、機電、能源、材料、醫(yī)學、藥學、農(nóng)學、生命科學、食品等專業(yè)實驗室，尤其是科研實驗室，隨著項目變化，試驗內(nèi)容也具有不確定性和變化性，需針對不同實驗內(nèi)容，在初步評估打分的基礎(chǔ)上，制定屬于實驗室自身的風險因子RPN排序表，關(guān)注并及時降低高RPN 的風險項目，包括開展培訓、梳理方案、規(guī)范操作、預檢所有材料和設(shè)備等不同細化方法，有針對性地在日常實驗室安全管理過程中降低高風險因素、接受殘余風險，或持續(xù)改進，溝通風險，制定方法控制策略，重新計算風險因子，實現(xiàn)動態(tài)調(diào)整，定期開展實驗室安全隱患評估表的更新，使其更具有針對性和可操作性。

以本學院農(nóng)藥合成化學實驗室為例，風險因子較高的為B3、B1、D6，D3、B7、B4 等，尤其是危險實驗的規(guī)范操作、危險化學品的存放與管理、氣體鋼瓶等，對這些危險因素再分別進行科學論證分析，進一步詳細制定策略來降低風險至可接受的程度，制定實驗室內(nèi)部的《風控表》用于自查和督查，起到很好的自查效果，大大降低了合成實驗室的危險程度（詳見表3）。

3.3 風險審核及高校實驗室安全風險因子信息化管控

通過風險發(fā)現(xiàn)、量化評估、排序，進行風險降低，最終風險審核后形成一套完整的風險控制策略報告或方法。在具體實踐中，可充分利用現(xiàn)有的校級信息化平臺-“安全管理信息系統(tǒng)”中進行優(yōu)化建設(shè)。例如學校前期依據(jù)“高校實驗室安全檢查項目表”［15］，已經(jīng)以不同樓宇、不同樓層、不同性能的專業(yè)實驗室的房間號為一個單元，里面配制了詳細的自查項目，共計12 條、50 款、155 項、303 目檢查要點，每個房間的安全責任人定期自查，再結(jié)合設(shè)備處抽查，起到了良好的安全督查作用。由于我校為綜合性大學，學科門類多樣化、各專業(yè)實驗室安全涉及內(nèi)容差異較大，用本校制定的統(tǒng)一模塊來細查，導致很多條目不適用于部分實驗室，很多教授、老師或本實驗的安全員反映自查過程繁瑣，針對項目不夠明確。所以在此龐大的信息模塊上精簡，嘗試：①以各專業(yè)實驗室為小單元，在自身專業(yè)基礎(chǔ)上，設(shè)計不同風險因子模塊，分別設(shè)置計算打分的序號，動態(tài)排序、并增加一項風險降低策略的模塊，刪除與實驗室專業(yè)無關(guān)的其他模塊，逐一精簡，分別建立各個實驗室專屬的信息化自查系統(tǒng)，可以簡稱《某某實驗室風控表》，實現(xiàn)有針對性的定期自查，即方便安全員自查，也方便導師自查和監(jiān)督；②學校與學院級的安全督查人員可以在線監(jiān)查各個專業(yè)實驗室的動態(tài)危險因素排序表，及各自的風險控制策略報告，互動修訂，提前設(shè)計梳理各個實驗室的風險；③學校和院系上級部門定期巡查時，都可以隨時打印各個學院各個樓層不同專業(yè)實驗室的“風控表”，有據(jù)可依的檢查，更加節(jié)省時間、針對性更強，可進一步推廣檢查、監(jiān)督和分析安全行為等。

后續(xù)可充分利用信息化平臺建設(shè)中的大量數(shù)據(jù)，融入QbD理念，針對不同實驗室類型不斷推廣實踐：比如化學、建筑、機電、能源、材料、醫(yī)學、藥學、農(nóng)學、生命科學、食品等，細化各專業(yè)功能，提前設(shè)計、梳理各實驗室風險因子，整合分析并排序優(yōu)化各個實驗室的風險因子控制表，動態(tài)調(diào)控，分類管理，建立共性的風險識別與管理的方法（見圖3），發(fā)揮各實驗室內(nèi)部師生員工的主管能動性，充分識別風險、分類管理控制、防患于未然，制定“安全源于設(shè)計”的高效管理制度，為提升我國高校實驗室安全管理水平提供依據(jù)。

圖3 基于QbD理念的高校實驗室安全管理策略

4 結(jié)語

高校實驗室安全管理是一個不斷完善的過程，首次把質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念引入到高校安全管理工作中，從安全目標范疇、安全因素風險評估、過程理解與控制方面進行系統(tǒng)分析與研究，采用“魚骨圖”法，分析識別出高校實驗室內(nèi)各種與安全直接相關(guān)的風險因子，通過“計分法”量化風險因子，重點梳理并甄別高風險因素、動態(tài)監(jiān)控和不斷降低高風險因素、控制低風險因素等，并根據(jù)量化的風險因子高低，用數(shù)據(jù)作為支撐，和師生積極互動，控制風險來源，使各種實驗室場景的安全達到預定目標，完善并持續(xù)改進，建立基于“安全源于設(shè)計”的類QbD理念的管理體系，充分發(fā)揮實驗室內(nèi)部師生主觀能動性，做好預評估和自查自糾，有據(jù)可依，又可結(jié)合校級、院系等上級部門的巡查、督檢和獎懲等工作，無遺漏、無死角、無盲區(qū)，不斷互動完善的建立安全防控長效機制，為我國高校實驗室安全管理提供較為系統(tǒng)的科學理論依據(jù)和應用技術(shù)，為提高師生滿意度、獲得感，保障師生“安教樂學”提供強有力的保障。